Tromboembolismo Venoso

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2 Tromboembolismo Venoso Tratamento Maria João Milheiro Serviço de Imuno-Hemoterapia Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, EPE

3 Tratamento do Tromboembolismo Venoso (TEV) Terapêutica Anticoagulante: Heparina Não Fraccionada (HNF) Heparinas Baixo Peso Molecular (HBPM) Fondaparinux Anticoagulantes Orais (ACO) AVK Diretos Terapêutica Trombolítica Filtros da Veia Cava Inferior Metodologia de produção Farmacocinética/ Farmacodinâmica Mecanismo de acção Posologia Monitorização Contraindicações Efeitos Laterais/ Complicações Reversão efeito anticoagulante

4 Tratamento do TEV TEP, TVP e TVP associada a CVC CHEST 2012

5 Tratamento do TEV no Doente Oncológico Edição 2016 HBPM como primeira linha de tratamento do TEV em Doentes Oncológicos

6 Tratamento do TEV no Doente Oncológico ASCO 2013 NCCN 2015 ESMO 2011 ACCP 2016 ISTH 2012 GESCAT 2015 INICIAL HBPM durante 5-10 dias HBPM, HNF ou Fondaparinux HBPM, HNF ou Fondaparinux HBPM HBPM HBPM durante 5-10 dias ou HNF PROLONGADO HBPM durante 6 meses; Indefinidamente em cancro ativo HBPM indefinidamente em cancro ativo ou com fatores de risco persistentes HBPM 3-6 meses e prolongada em cancro ativo HBPM durante 3 meses, prolongada se cancro ativo. HBPM 3-6 meses HBPM 3-6 meses, prolongada se cancro ativo TEV ASSOCIADO AO CATÉTER HBPM ou HNF durante um mínimo de 3 meses HBPM durante um mínimo de 3 meses

7 HNF/ HBPM I.Elalamy. Elsevier Masson SAS (2010)

8 HBPM Derivam da HNF por Despolimerização Diferentes métodos de produção implicam diferenças: Propriedades farmacocinéticas Perfis anticoagulantes Doses (regimes) recomendadas Pelo que não são intermutáveis Estudos clínicos randomizados mostraram que as HBPM são seguras e eficazes no tratamento do TEV

9 Efeito Anticoagulante das Heparinas Chest 2012

10 Efeitos das Heparinas Efeito anticoagulante: Atividade anti-xa e anti-iia Libertação do TFPI Outros efeitos: Diminuição da proliferação vascular das células do músculo liso Ligação às células endoteliais e aos macrófagos Ligação aos osteoblastos e ativação dos osteoclastos Indução de trombocitopenia (TIH) A interação com as plaquetas e as células endoteliais à pode contribuir para a hemorragia por mecanismos independentes do seu efeito anticoagulante

11 Administração parentérica: HNF EV ou SC (doses > por menor biodisponibilidade) Farmacocinética Heparinas Doses SC baixas ou moderadas à recobro plasmático reduzido Se efeito anticoagulante imediato: maior dose sc ou bólus ev + 1ª dose sc Necessárias doses terapêuticas ( >35.000U/24h) à recobro seja quase completo Eliminação das heparinas à 2 mecanismos: Rápido - união a células endoteliais e macrófagos à dose dependente Lento excreção renal - cinética de primeira ordem à dose independente CHEST 2012 Ligação: proteínas plasmáticas, células endoteliais, macrófagos e FvW CHEST 2012

12 Comparação entre HNF/HBPM HNF HBPM Peso Molecular Unidades de Sacarídeos Atividade anticoagulante Só 1/3 das moléculas têm sítio ativo Todas as moléculas têm sítio ativo Absorção subcutânea 30% >90% Anti Xa/Anti IIa 1:1 2:1 4:1 Inativ. Xa superf. plaquetária Fraca Forte Ligação proteínas Alta Baixa Ligação endotélio Sim Não Eliminação Biodisponibilidade em doses baixas Dose dependente moléculas de alto peso molecular clearence + rápido Má Dose independente clearence + lento Inibição função plaquetária Permeabilidade vascular Aumenta Não Hemorragia microvascular Boa

13 Comparação HBPM/HNF HBPM < capacidade de inativar a trombina à efeito anticoagulante menos marcado Reduzida ligação as proteínas à relação dose resposta mais previsível Baixa ligação aos macrófagos e as células endoteliais à > semivida plasmática Reduzida ligação as plaquetas e ao FP4 à < incidência de TIH < ligação aos osteoblastos, < ativação dos osteoclastos à < perda de massa óssea CHEST 2012 Melhor razão risco/benefício pela < atividade contra a trombina em relação ao fator Xa Propriedades farmacocinéticas superiores Vantagens 1. Biodisponibilidade à cerca de 90% e produzem uma resposta anticoagulante mais previsível 2. Semivida da eliminação à 3 a 6 horas após inj sc, (pico do anti-xa 3 a 5h) e dose dependente

14 Dose inicial: 80 Un/ Kg bolus e depois 18 Um/ Tratamento de TEV - HNF Importante atingir níveis terapêuticos em 24h à < número de recorrências Monitorização TTPA ( relação 1,5 a 2,5) e heparinémia (0,3 a 0,7 U/ml; método do anti-fator Xacromogénico) Estado de equilíbrio plasmático: 4 a 6 h após o início da infusão heparina + bólus; Reavaliar após 6h até níveis terapêuticos Depois a cada 24h Resistência à heparina: Necessidade de doses + altas de heparina à conseguirem um TTPA terapêutico Mecanismos: Deficiência AT / eliminação heparina dos níveis das proteínas que se ligam a heparina / Altos níveis de fviii e fibrinogénio CHEST 2012

15 Tratamento de TEV - HBPM Considerações Gerais Ajustar a dose de HBPM de acordo com o peso e as doses comercializadas Dalteparina é a única com dosagem fixa para pacientes oncológicos obesos Considerar doseamento do fator anti-xa após a terceira dose de HBPM ASH HBPM Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Tinzaparina Tratamento inicial do TEV 200 UI/Kg cada 24h ou 100 UI/Kg cada 12h 1,5 mg/kg cada 24h ou 1 mg/kg cada 12h 171 UI/Kg cada 24h ou 85,5 UI/Kg cada 12h 175 UI/Kg cada 24h

16 Doseamento do Anti-Xa em Un/ml Monitorização HBPM Monitorização à não é geralmente necessária Algumas guidelines sugerem que seja realizada: Doentes obesos - Peso > 120 kg Na insuficiência renal ClCreat. < 30ml/min Pode ser aconselhável durante a gravidez CHEST 2012

17 Reversão Farmacológica HNF/HBPM Sulfato de Protamina 1 mg por 100 U anti-xa àdose máxima 50 mg Semi-vida: 5-7min Reações adversas: hipotensão, bradicardia (minimizadas por administração lenta) HNF Semi-vida à HNF 60 a 90 min Cálculo com base na dose de HNF administrada nas últimas 2h-2,5h TTPA para avaliar a eficácia da neutralização HBPM Apenas neutraliza uma porção variável da atividade anti-xa das HBPM HBPM dada antes das 8h: 1 mg por 100 U de HBPM Se a hemorragia continuar administrar uma 2ª dose de 0,5 mg/100 unid anti-xa HBPM dada após 8h: Administrar doses menores de SP

18 Complicações Associadas à Heparina Hemorrágicas Risco aumentado: Dose de heparina Terapêuticas associadas (fibrinolíticos ou inibidores da GP IIb/IIIa) Cirurgias recentes, traumas, procedimentos invasivos, defeitos hemostáticos concomitantes Doentes hospitalizados (nº de comorbilidades, >60 anos e disfunção hepática) Trombocitopenia imune: TIH Osteoporose Outros efeitos menos comuns Reações cutâneas Alopécia Reações de hipersensibilidade Aumento transamínases séricas

19 Fondaparinux Pentassacarídeo sintético com atividade anti Xa indireta Rápida absorção à após administração sc Atividade anticoagulante estável após 3 a 4 dias Excreção renal contra-indicado se ClCreat <30ml/min Semivida: h se função renal normal até 72h se clearence da creatinina < 30 ml/min Não tem antídoto específico Eficácia parcial do FVIIa recombinante. Dose: 5 mg sc à <50kg 7,5mg sc à kg 10mg sc à >100kg Elevada biodisponibilidade Resposta anticoagulante previsível Longa semivida Administração sc 1x/dia Doses fixas Sem necessidade de monitorização

20 Mecanismo de Ação dos AVK Interação com o ciclo da interconversão da Vit. K oxidada (epoxido) e da Vit. K reduzida Inibição da Vit. K-oxido-redutase Não ocorre a carboxilação dos fatores II, VII, IX, X Passo limitante à carboxilação dos resíduos de glutamato-n-terminal à Fatores com baixo potencial coagulante Inibição mais rápida das Prot. C e S CHEST 2012 à potenciar eventos trombóticos

21 AVK: farmacocinética e farmacodinâmica Derivados da 4-hidroxicumarina: Varfarina, Dicumarol, Acenocumarol, Fenprocumon Derivados do indano-1,3-diona: Fluindiona, Fenindiona, Didenadiona, Aninsidiona Varfarina: Rápidamente absorvida no trato GI Elevada biodisponibilidade Máxima concentração - 90 minutos após administração oral Semivida de 36 a 42h Circula ligada às proteínas plasmáticas (sobretudo albumina) Acumula-se no fígado - metabolicamente transformada por diferentes vias

22 AVK: Fatores Condicionantes Fatores genéticos Citocromo CYP2C9 Deficiente capacidade de metabolizar a varfarina Vitamina K óxido redutase Diferenças nas doses de Varfarina para manter um RNI terapêutico Fármacos AVK são muito susceptíveis à interacção por fármacos (> de 200) Reduzirem o efeito AC: a absorção: colestiramina o clearence: barbitúricos, rifampicina, alcoolismo crónico Potenciam o efeito AC: Inibem a sua eliminação: fenilbutazona, metronidazol, amiodarona Outros mecanismos: aspirina e AINE aumentam o risco de hemorragia Inibem a função plaquetária Produzem erosões gástricas Fatores ambientais Suplementos nutricionais e produtos herbanários à uso sem informação sobre potenciais interações e pouca estandardização do conteúdo Sem regulamentação farmacológica

23 Efeito Anticoagulante dos AVK dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K: II,VII,IX,X, proteínas C e S Fatores VII,IX,X à semividas mais curtas (6 a 24h). Fator II (protrombina) à semivida longa (+- 60 a 72h) à necessária a sua redução para efeito AC completo Proteínas C e S à semivida plasmática mais reduzida à acção protrombótica inicial < protrombina à < trombina ligada à fibrina à < trombogenecidade A protrombina tem uma semivida longa à sobreposição de um AC parentérico com a varfarina durante cerca de 5 dias (RNI em intervalo terapêutico)

24 Dose da Terapêutica Anticoagulante - AVK Varfarina Flexibilidade na dose inicial: 5 a 10 mg Condições particulares: < 5 mg parece ser apropriado àidoso, má nutrição, doença hepática, ICC e alto risco hemorrágico Respostas individuais variam: Doente internado/ambulatório Idade, sexo Tratamentos concomitantes Comorbilidades Genótipo CYP2C9 e o haplótipo VKORC1 Evento trombótico Agudo à RNI pretendido: Inicio: HBPM ou Fondaparinux + Varfarina 5 mg/dia vs 10 mg/dia (doses ajustadas à idade) Associação de >= 5 dias 2 RNIs em IT em intervalo de +- 24h

25 Tratamento do TEV - AVK Início de Tratamento Obtenção de Hemostase (RNI) de base e investigar se valores anormais Promover a educação do doente, para melhor segurança e monitorização Em eventos trombóticos agudos, manter associação de HBPM e Varfarina Avaliar o uso de fármacos com potencial interferência na ação da Varfarina Documentar o Intervalo Terapêutico pretendido e prescrever Varfarina Recomendação de realizar primeiro controlo à 3-4 dias

26 Ajuste de dose - Início do Tratamento - AVK Dia RNI Dose Diária 1 a 3 Não Necessário 5 mg (2,5 mg em casos particulares) 1,0-1,3 7,5 mg 1,4-1,5 5 mg 3 ou 4 1,6-1,8 Alternar 5 mg / 2,5mg > 1,9 2,5 mg 2,0 Suspender 1 dia / 2,5 mg 1,5 Aumentar dose em 15% 1,6-1,9 Aumentar dose em 10% 2,0-3,0 Não Alterar Dose 7 a 10 3,1-3,5 Diminuir dose em 10% 3,6-4,0 Diminuir dose em 15% > 4,1 Diminuir dose em 15% / Suspender 1 dia 6,0 Considerar Vitamina K - via oral ASH

27 Ajuste de dose - Tratamento Prolongado - AVK Intervalo Terapêutico: RNI 2-3 RNI < 2,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,9 > 9,0 Ajuste de Dose Aumentar % Diminuir 0-10 % Diminuir % Diminuir % Diminuir % Vitamina K ,5 mg Via oral 2,5-5 mg Via oral Suspensão Varfarina Omitir 0-1 toma Omitir 0-2 tomas Omitir 2 tomas Controlo RNI 1 Semana 2 Semanas 1 Semana 2 Dias 1 Dia ASH

28 RNI = (PT doente/pt Normal) x ISI Monitorização - AVK A tromboplastina varia na resposta à redução dos fatores vit. K dependentes Recomendação: usar ISI < 1.7 Importante: combinação reagente/instrumento para a qual o ISI tenha sido estabelecido e validado! Diversas causas de RNI incorretos (ex. não validado para início de AC e doença hepática) Frequência da monitorização: Doentes internados / ambulatórios Adesão do doente Flutuações transitórias na severidade de doenças associadas Início ou término de medicamentos Alteracões na dieta Qualidade do ajustamento da dose Dose/resposta estável Avaliação da qualidade da monitorização Tempo em Intervalo Terapêutico (TIT)

29 Estabilidade da dose / RNI não terapêuticos Impacto de RNI não Terapêutico Flutuações RNI não terapêutico Baixo de risco de um evento adverso quando 1 RNI fora do IT Fatores associados com a instabilidade da dose: ICC, DM Súbito aumento no exercício físico Alterações na ingestão na dieta de Vit. K Não adesão do doente às doses prescritas Drogas concomitantes IT pretendido > a 3.0 Inexatidão dos testes de RNI Alterações da síntese ou metabolismo dos fatores da coagulação Resultados não esperados implicam pensar em problemas relacionados com a colheita

30 Gestão da Terapêutica Anticoagulante Clínicas de Anticoagulação Redução das taxas de ocorrência de eventos hemorrágicos Diminuição dos eventos trombóticos Aumento do período temporal, dentro do Intervalo Terapêutico estabelecido Monitorização Informática Monitorização por Aplicação Informatizada vs Ajuste Manual equação matemática que entra em linha de conta com os limites do Intervalo Terapêutico Ajuste da dose Sugestão do tempo estimado até ao próximo controlo terapêutico Valor do RNI anteriormente determinado Intervalos entre o histórico das consultas realizadas Quantidade de valores de RNI dentro do Intervalo Terapêutico

31 Point of Care RNI Gestão da Terapêutica Anticoagulante Avaliação do RNI por Picada Digital vs Punção Venosa Problemas detetados nos estudos realizados: Diferenças assinaláveis na precisão dos aparelhos Diferenças estatisticamente significativas entre os resultados apurados Falha no processo de calibração e sua periodicidade Resultados não validados para doentes com Ac. Antifosfolipídicos Importante: homogeneidade no processo de calibração Estudo comparativo: Coagulómetros Portáteis (Coaguchek) vs Técnica Laboratorial Discrepância de resultados (>15% vs 12 %) Monitorização pelo próprio doente (envolve treino e conhecimento) Redução de eventos trombóticos e mortalidade diretamente associada Sem evidência de melhoria no que refere a eventos hemorrágicos

32 Limitações para Terapêutica Anticoagualante Importância da avaliação do risco hemorrágico inicial Fatores associados ao do risco de hemorragia (possíveis contraindicações): Alto risco de hemorragia major Hemorragia ativa não controlável; Hemorragia ativa cerebro-vascular; Aneurisma cerebral ou dissecante; Endocardite bacteriana; Pericardite; Úlcera gastrointestinal ativa Se HBPM: Hipersensibilidade às HBPM TIH Outros fatores de Risco para Hemorragia: Idade Avançada HTA não controlada Diabetes Mellitus Falência Renal, Hepática Hemorragia GI Cerebral Medicação com Antiagregantes BJH ASCO

33 AVK - Situações Particulares Eventos hemorrágicos Estratégias de reversão: Procedimentos invasivos urgentes Procedimentos invasivos eletivos Doente assintomático com RNI supraterapêutico Efeitos adversos não hemorrágicos

34 Procedimentos Invasivos Urgentes Intervenção - 6 a 12h Suspender Varfarina Correção do RNI com Vit. K EV Se necessidade de correção mais rápida à PFC Dose no adulto: ml/kg Doente com hemorragia ativa/consumo de fatores de coagulação (CID) à Doses superiores de PFC (até 20 ml/kg) Intervenção - 24h Suspender Varfarina Vit. K: 1-2,5 mg EV em perfusão durante 1h Repetição da Hemostase pré-operatória para determinar necessidade de PFC Intervenção - 48h Suspender Varfarina Vit. K: 2,5 mg via oral ou em perfusão durante 1h Repetição da Hemostase às 24/48 h para avaliar utilização de Vit. K ou PFC

35 Procedimentos Invasivos Eletivos 1 - Sem necessidade de Suspensão de AVK: Dentários à administrar agentes hemostáticos e/ou compressão local Cirurgia Oftalmológica (cirurgia a cataratas) Dermatológicos Procedimentos endoscópicos/colonoscópicos diagnósticos 2 - Com necessidade de suspensão de AVK: Sem indicação de Bridging com HBPM Suspender Varfarina pelo menos 5 dias antes do procedimento Se possível, determinar RNI no dia anterior/dia do procedimento Administração de Vit. K se RNI 1,5 Com indicação de Bridging com HBPM Última administração 24 horas antes do procedimento (se dose terapêutica) Se hemostase normal à Varfarina pode ser iniciada 24 horas após procedimento

36 Procedimentos Invasivos Eletivos Risco Tromboembólico do Doente Estratificação de risco TE DTV Risco Hemorrágico do Procedimento Elevado Baixo Elevado Moderado Baixo Bridging Não Bridging* Considerar Bridging* Não Bridging Elevado >10% Moderado 5-10% - DTV recente (3 meses) - Trombofilia severa (défice de Prot. C, S ou AT, anticorpos antifosfolipídicos ou múltiplas anormalidades) - DTV há 3 a 12 meses - Trombofilia não severa (heterozigotia: mutação Factor V Leiden, mutação Factor II) - DTV recorrente - Cancro activo (tratamento nos últimos6 mesesou paliativo) Risco Cirúrgico Hemorrágico Baixo Tipos de cirurgia que permitemuma adequada hemostase: Cirurgia plástica periférica Cirurgia ortopédica minor Implantaçãode pacemakerou CDI Herniorrafia Correção cirúrgicadevarizes Baixo <5% - Episódio de DTV há mais de 12 mesese sem outrosfactores de risco

37 Doente Assintomático com RNI Supraterapêutico Suspender ou a dose de Varfarina Avaliar interações (fármacos ou dieta) Avaliar o RNI do doente Diariamente à regime de internamento 2 dias após à doente de ambulatório RNI < 4,5 Quando RNI < 4 à reiniciar varfarina com redução da dose em 5-15% RNI 4,5 a 10 Quando RNI < 4 à reiniciar varfarina com redução da dose em % RNI >10 Considerar administração de Vitamina K oral 1-2,5 mg se alto risco hemorrágico Quando RNI < 4 à reiniciar varfarina com redução da dose de pelo menos 20 % Reavaliação do RNI à 1 semana Ajuste de dose de Varfarina de acordo com o valor de RNI obtido

38 AVK: Efeitos Adversos Não Hemorrágicos Complicações Trombóticas Agudas Necrose da pele à Trombose extensa das vénulas e capilares na gordura subcutânea Gangrena do membro à Obstrução maciça do fluxo da circulação venosa da perna Síndrome Dos Dedos Dos Pés Purpúreos Súbito aparecimento de lesões bilaterais dolorosas e purpúricas nos dedos e faces laterais dos pés Por êmbolo de colesterol Teratogéneos Interferem com a carboxilação de proteínas sintetizadas no osso Contribuem para anormalidades ósseas no feto

39 Take Home Messages No doente oncológico com TEV deve ser instituída como terapêutica inicial a HBPM Manutenção da terapêutica durante pelo menos 3 a 6 meses No início da terapêutica oral com AVK, deve ser mantida a sobreposição com HBPM Obtenção de dois controlos consecutivos com RNI dentro do intervalo terapêutico Reavaliação clínica periódica com ponderação dos riscos trombóticos vs hemorrágicos Decisão de manutenção ou de suspensão terapêutica Medicação não isenta de riscos Necessidade pontual de reversão da Hipocoagulação Importante compromisso do doente na interpretação de principais sinais e sintomas Benefício do tratamento instituído Adesão prolongada à terapêutica Melhoria da qualidade de vida e redução da morbilidade

40 Obrigada