Curso clínico da válvula de uretra posterior detectada intra-útero: seguimento a longo prazo

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1 1 Curso clínico da válvula de uretra posterior detectada intra-útero: seguimento a longo prazo Eduardo A Oliveira a, José SS Diniz a, Eli AS Rabêlo a, José MP Silva a, Antônio CV Cabral b, Alamanda K Pereira a, Henrique V Leite a, Renata C Santarosa a e Tiago A Fagundes a Resumo Objetivo Com o objetivo de avaliar o curso clínico da VUP identificada na vida fetal, foram estudadas 15 crianças prospectivamente com o objetivo de avaliar o curso clínico da válvula de uretra posterior (VUP). Métodos Pacientes com hidronefrose detectada no pré-natal foram avaliados no período pós-natal, submetidos a um protocolo sistemático e seguidos prospectivamente. Após início da quimioprofilaxia, a avaliação de imagens consistiu de ultrasonografia (US), uretrocistografia miccional (UCM) e cintilografia estática por TC99m -DMSA. Nos casos confirmados de VUP, as crianças foram submetidas a a Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil. b Centro de Medicina Fetal do HC-UFMG Endereço para correspondência: Eduardo A. Oliveira Rua Patagônia, 515, apt Belo Horizonte, MG Fax: (0xx31) eduolive@medicina.ufmg.br Fetal. Hidronefrose. Válvula de uretra posterior. Prognóstico. Fetal. Hydronephrosis. Posterior urethral valves. Prognosis. vesicostomia e seguidas com avaliações clínicas e laboratoriais periódicas. Resultados Quinze meninos foram identificados como portadores de VUP entre 1989 e A média de idade do diagnóstico pré-natal foi de 30 meses. O tempo médio de seguimento foi de 40 meses. Das 15 crianças acompanhadas, 7 (47%) evoluíram com insuficiência renal crônica (IRC) e 6 (40%) faleceram. O óbito esteve associado à perda da função renal (RR=7, p=0,001). Conclusão Apesar do diagnóstico precoce, a VUP continua a representar um desafio para a área da nefrologia pediátrica, e os riscos de perda da função renal e de óbito se mantêm elevados. Abstract Objective To evaluate the clinical course of 15 children with prenatally detected posterior urethral valves (PUV) and prospectively followed up. Methods Patients with prenatally detected hydronephrosis were evaluated after birth, submitted to a systematic protocol and prospectively followed up. Ultrasonography (US), voiding

2 2 J Bras Nefrol 2001;23(1):1-7 Protocolo geral Os dados obtidos são derivados de uma amostra de neonatos encaminhados à Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) para investigação de hiurethrocystography and DMSA scan were performed in the newborns after the beginning of chemoprophylaxis. When PUV was diagnosed, the children were submitted to a vesicostomy and managed with clinical and laboratory periodical evaluation. Results Fifteen children with PUV were identified between 1989 and Mean age at diagnosis during prenatal period was 30 weeks of gestation. The mean follow-up was 40 months. Renal function deteriorated in 7 children (47%) and 6 (40%) died during follow-up. Their death was associated with renal failure (RR=7, p=0.001). Conclusions In spite of early diagnosis, PUV remain a challenge to the pediatric nephrology team and the risk for premature renal failure and death is still high. Introdução A válvula de uretra posterior (VUP) representa a mais grave uropatia que pode ser identificada intraútero através da ultra-sonografia da gestante. 1 A incidência estimada dessa uropatia é de 1 para nascidos vivos do sexo masculino. 2 Aproximadamente 30% dos pacientes acometidos apresentam um mau prognóstico, em termos de função renal, a longo prazo. 3 Contudo, nas últimas décadas há relatos de uma melhora progressiva no prognóstico em termos de sobrevida dos pacientes e da função renal. 4 Com o diagnóstico pré-natal, houve uma expectativa de que a intervenção intra-útero ou a abordagem mais precoce no recém-nascido pudessem proporcionar uma maior preservação da função renal nesses pacientes. Entretanto, os dados são controversos e não há consenso na literatura sobre o papel que a detecção dos casos na vida fetal tem desempenhado no curso clínico da VUP. 1,5 O presente estudo apresenta uma casuística de observação longitudinal de crianças portadoras de VUP com diagnóstico a partir da investigação da hidronefrose na vida fetal, enfatizando a abordagem propedêutica e terapêutica no pós-natal e a evolução a longo prazo. Métodos dronefrose fetal entre janeiro de 1985 e julho de Na ultra-sonografia obstétrica, dados específicos tais como presença de hidronefrose, dilatação ureteral, megabexiga e volume do líquido amniótico foram sistematicamente avaliados. Foi considerada dilatação significativa do sistema excretor urinário a presença de um diâmetro ântero-posterior da pelve renal fetal maior ou igual a 5 mm. 6 No pós-natal, os neonatos foram investigados de acordo com um protocolo sistemático, descrito previamente. 7 A avaliação clínica inicial consistiu de exame clínico completo, incluindo observação do jato urinário e palpação abdominal sistemática. No primeiro dia de admissão, após coleta de urina para avaliação de sedimentoscopia, bioquímica e cultura, foi iniciada a quimioprofilaxia com cefalexina (25 mg/kg/dia). Também na admissão foi realizada dosagem sérica de uréia e creatinina. A taxa de filtração glomerular foi estimada utilizando-se o método de Schwartz et al. 8 Após dois meses de vida, a profilaxia de infecção urinária foi mantida utilizando-se nitrofurantoína (1-2 mg/kg/dia) ou sulfametoxazol + trimetoprim (1-2 mg/kg/dia de trimetoprim). A avaliação de imagens do trato urinário consistiu de realização de uretrocistografia miccional e ultra-som no final da primeira semana de vida ou tão logo a criança fosse admitida. Os estudos seqüenciais foram determinados pelos achados nessa avaliação inicial. Protocolo específico As crianças identificadas como portadoras de VUP foram submetidas a uma abordagem sistemática. Diante da suspeita de obstrução uretral, imediatamente era providenciado a inserção de uma sonda uretral para alívio da obstrução. Após estabilização do quadro clínico, a criança foi submetida a vesicostomia cutânea pela técni-

3 3 ca de Blockson modificada. 9 Posteriormente, após o primeiro mês de vida, uma cintilografia estática por TC99m - DMSA foi obtida. Apenas 12 crianças foram submetidas à cintilografia renal, já que três faleceram precocemente, não sendo assim possível obter o estudo. A lesão renal na cintilografia estática foi estratificada segundo os critérios de Anderson et al. 10 As crianças foram seguidas a cada três meses no ambulatório do HC-UFMG. Após o primeiro ano de vida, era realizada a fulguração endoscópica da válvula, sendo então reconstituído o trato urinário. Todos os pacientes foram mantidos em seguimento periódico, com avaliações clínica e laboratorial padronizadas. A função renal (uréia e creatinina) foi avaliada anualmente ou mais freqüentemente conforme a necessidade clínica dos pacientes. Mensuração do peso, da estatura e da pressão arterial, além da avaliação de continência urinária, foram obtidas em cada consulta. Análise estatística Para a realização do estudo foi construído um banco de dados no programa Epi Info, versão Os dados nutricionais foram calculados utilizando-se o programa EPINUT, que também faz parte do Epi Info. Para a comparação de proporção foi utilizado o teste exato de Fisher. A sobrevida foi analisada pelo estimador não paramétrico de Kaplan-Meier, tendo sido empregado o programa estatístico KMSURV. 12 Resultados Achados no pré-natal Um total de 15 casos foi detectado no período estudado. A média de idade gestacional do diagnóstico das alterações ecográficas do trato urinário fetal foi de 30 semanas de gestação (22-38 semanas). Hidronefrose foi detectada em todos os casos, sendo em 14 (93%) bilateral. A presença de megaureter foi observada em 11 casos (73%) e oligoidrâmnio em 8 (53%). Os achados ecográficos mais freqüentes podem ser observados na Figura 1. Em apenas oito casos (53%) foram detectadas conjuntamente as quatro alterações associadas ao diagnóstico fetal de VUP: hidronefrose, megaureter, megabexiga e oligoidrâmnio. Achados no pós-natal Dos 15 neonatos, 12 (80%) nasceram de parto cesáreo. O peso médio de nascimento foi de 2,51 kg (1,5- Figura 1 Distribuição percentual dos achados ecográficos no feto portador de VUP 3,8) e a estatura de 46,3 cm (40-51). Sete casos (48%) foram prematuros e seis (40%) necessitaram de suporte ventilatório no período pós-natal imediato. A média do índice de Apgar no primeiro minuto foi de 6 (1-9) e no quinto minuto de 7,8 (1-10). No exame clínico inicial, pela palpação abdominal os rins foram considerados aumentados em oito (53%) recém-nascidos e a bexiga era persistentemente palpável em apenas quatro (27%) dos casos. O jato urinário encontrava-se alterado em 11 (73%) crianças. A pressão arterial sistólica foi confiavelmente obtida em 13 casos, sendo a média de 80 mmhg; já a média de pressão diastólica foi 48 mmhg (obtida em 12 casos). Na admissão, a média de dosagem sérica de uréia foi de 40 mg/dl (13-87) e a de creatinina foi de 1,25 (0,3-3,0). A média da taxa de filtração glomerular estimada foi de 26,72 ml/min (1-76,5). Na uretrocistografia miccional, além dos achados típicos de VUP, detectou-se a presença de refluxo vésicoureteral secundário em 13 crianças (87%), sendo em seis casos bilateral (40%). Assim, 19 unidades apresentavam refluxo associado à VUP. Em relação à distribuição do grau de refluxo, 17 das unidades afetadas (90%) apresentavam graus elevados (IV e V). Em todas as 13 crianças submetidas à cintilografia renal (DMSA) foi detectado algum grau de lesão renal. Houve correlação entre a presença de refluxo grave (IV-V) com a presença de lesão renal na unidade ipsilateral (RR=2,7, IC95%=1,2-6, p<0,000). Na Figura 2 pode ser observado um típico exemplo do achado de refluxo unilateral grosseiro associado a um grave comprometimento do rim. Abordagem terapêutica A abordagem no período pré-natal foi conservadora na maioria dos casos. Entretanto, três fetos foram submetidos à derivação vésico-amniótica devido a ocorrência de oligoidrâmnio grave e precoce. No pós-natal, após instituição de medidas suporti-

4 4 J Bras Nefrol 2001;23(1):1-7 Figura 2 (A) UCM realizada na primeira semana de vida, mostrando a uretra posterior dilatada e o refluxo grosseiro para a unidade esquerda; (B) DMSA mostra a unidade renal esquerda com padrão hipocaptante, unidade contralateral preservada vas, correção dos distúrbios hidro-eletrolíticos e tratamento dos quadros de infecção do trato urinário (se presente), as crianças foram submetidas à vesicostomia cutânea. A derivação foi realizada em média com 25 dias de vida. Três crianças, com grave hipoplasia pulmonar e insuficiência respiratória, não puderam ser submetidas a essa derivação e faleceram nas primeiras horas de vida. Destas, duas haviam sido submetidas a derivação intra-útero. A terceira criança submetida à derivação vésico-amniótica não apresentou hipoplasia pulmonar, mas evoluiu para insuficiência renal crônica terminal com quatro anos de vida. Curso clínico A média de tempo de seguimento foi de 40 meses. Do total de 15 pacientes, cinco foram seguidos por B mais de cinco anos. Sete crianças (47%) desenvolveram insuficiência renal crônica e seis (40%) faleceram no período de seguimento. O óbito foi significativamente associado à perda de função renal: todos os pacientes que faleceram apresentavam-se com insuficiência renal (RR=7, IC95%=1,5-43, p=0,001). A insuficiência renal esteve concentrada nos primeiros seis meses de vida; após esse período não houve mais deterioração da função renal. Em relação aos nove pacientes que sobreviveram e portanto estão em acompanhamento ambulatorial, apenas um evoluiu com perda da função renal e está em programa de tratamento conservador da insuficiência renal. Na Tabela 1 podem ser observados os dados clínicos e laboratoriais do final do seguimento para os nove pacientes que sobreviveram. A média de idade atual é de 5,3 anos (3 meses-11 anos). A média da uréia sérica é de 40 mg/dl (0,4-2,6) e a da taxa de filtração glomerular estimada é de 99 ml/min (17,5-159,5). Em relação aos dados nutricionais, nota-se na Tabela 1 que os pacientes encontram-se no escore z de -1,67 para estatura e -1,47 para o peso, ou seja, entre o percentil 3 e o percentil 10 para ambas as medidas. Dos nove pacientes em seguimento, seis já foram submetidos à reconstituição do trato urinário e ao tratamento definitivo da válvula de uretra posterior; essas seis crianças foram submetidas à nefrectomia unilateral devido a rins displásicos associados a refluxo grosseiro. Das três crianças restantes, uma está com sete meses de idade, outra com três meses e a terceira é portadora de insuficiência renal. Tabela 1 Dados clínicos e laboratoriais dos nove pacientes portadores de VUP que permanecem em seguimento Pacientes Idade (anos) PAS* PAD** Uréia TFGc*** Escore Z estatura Escore Z peso 1 11, ,8-0,07-0,51 2 7, ,7-1,07-1,73 3 6, ,5-0,45-1,51 4 5, ,5-1,74-0,81 5 3, ,9-0,28 0,93 6 4, ,5-5,08-3,40 7 9, ,4-2,32-2,58 8 0, ,5-4,19-4,00 9 0, ,3 0,15 0,36 Média 5, ,2-1,67-1,47 *pressão arterial sistólica **pressão arterial diastólica ***taxa de filtração glomerular estimada

5 5 Discussão Apesar da VUP ser reconhecida desde o século XVIII, os primeiros estudos clínicos remontam ao início desse século, quando Young et al descreveram o diagnóstico endoscópico dessa uropatia em 12 pacientes. 13,14 Contudo, apenas nos últimos anos o curso clínico dos casos de VUP tem se tornado mais conhecido, especialmente após o reconhecimento da lesão ainda intra-útero através da ultra-sonografia da gestante. Antes do diagnóstico pré-natal, a maioria dos casos eram identificados no primeiro ano de vida, após um surto agudo de infecção urinária ou alterações do jato urinário. 15,16 Muitas vezes, essas crianças apresentavamse com quadro de urosepsis, acidose metabólica e uremia. 15,17 A taxa de mortalidade era então elevada, atingindo 50%; 16 em contraste, estudos mais recentes relatam percentuais que variam de 3% a 10%. 3,18,19 Em nossa casuística houve um percentual elevado de óbito e de perda de função renal, respectivamente 47% e 40%. Entretanto, há um importante fator a ser considerado no prognóstico da VUP. Tem sido sistematicamente observado que os casos detectados mais precocemente apresentam um pior prognóstico. Na Tabela 2, pode ser observado uma compilação de estudos que relatam o prognóstico da VUP, comparando-se os casos com diagnóstico fetal e pós-natal. Enquanto dos 89 casos de válvula de uretra posterior diagnosticados no ultra-som pré-natal, 48% (43/89) evoluíram com perda de função renal e/ou óbito; dos 690 casos diagnosticados no pós-natal, apenas 23% (159/ 690) apresentaram tal evolução. Pode ser observado que a nossa casuística tem uma evolução comparável aos demais casos de diagnóstico fetal apresentados na literatura. A história natural dos casos de VUP parece envolver um largo espectro. Alguns casos já se apresentam com rins displásicos no primeiro trimestre de gestação. Outros casos são identificados na infância por sintomas associados, como infecção urinária e distúrbios do jato urinário. Esses, que até pouco tempo eram a maioria dos casos identificados como portadores de válvula de uretra, parecem constituir o lado bom do espectro. 5 Evidentemente, esses achados não significam que o diagnóstico precoce influi no pior prognóstico em relação à função renal, mas sim, que os casos situados no lado mais desfavorável do espectro tendem a ser diagnosticados mais precocemente. Alguns outros aspectos do presente estudo merecem ser comentados. O diagnóstico pré-natal foi obtido em média na 30 a semana de gestação, diagnóstico este tardio quando comparado com o relatado na literatura. No estudo de Hutton et al, 20 por exemplo, 56% dos casos haviam sido detectados até a 24 a semana de gestação; contudo, no relato de Dinneen et al, 5 apenas 8% dos casos foram identificados até essa idade gestacional. Esse dado pode ser relevante uma vez que, quando se cogita realizar uma intervenção fetal, a idade gestacional do procedimento pode ser fundamental. 21 Um outro aspecto importante relacionado ao diagnóstico pré-natal é a variabilidade dos achados na eco- Tabela 2 Comparação do curso clínico em portadores de VUP diagnosticados no pré e no pós-natal Autor Ano Local N Hidronefrose fetal Morbimortalidade (%)* Hayden et al EUA 14 sim 12 (86) Lortat-Jacob et al França 18 sim 9 (50) Reinberg et al 4 ** 1992 EUA 8 sim 5 (64) Jee et al 1 ** 1993 Inglaterra 17 sim 7 (41) Hutton et al Inglaterra 32 sim 10 (30) Total (fetal) (48) Williams et al Inglaterra 172 não 28 (16) Atwell Inglaterra 108 não 30 (28) Warshaw et al EUA 22 não 7 (32) Parkhouse et al Inglaterra 114 não 34 (30) Connor & Burbige EUA 50 não 12 (24) Reinberg et al 4 ** 1992 EUA 15 não 6 (33) Jee et al 1 ** 1993 Inglaterra 31 não 7 (23) Pompino et al Multicêntrico 178 não 35 (20) Total (pós-natal) (23) *percentual referente à mortalidade ou à insuficiência renal **estes estudos apresentaram dados de diagnóstico pré e pós-natal

6 6 J Bras Nefrol 2001;23(1):1-7 grafia fetal. Em apenas 53% dos casos os achados ecográficos foram totalmente compatíveis com os achados comumente encontrados nos casos de obstrução uretral fetal. O diagnóstico ultra-sonográfico de VUP no feto pode ser suspeitado diante dos seguintes achados: dificuldade de esvaziamento vesical, espessamento da parede da bexiga, hidronefrose bilateral, oligoidrâmnio, megaureter bilateral e urinoma perirenal No entanto, a variabilidade nos achados ecográficos do trato urinário fetal pode causar dificuldades diagnósticas. Esse pleomorfismo está relacionado principalmente com dois fatores: primeiro, o grau de obstrução que determina a dilatação vesical, o padrão de esvaziamento da bexiga e a quantidade do líquido amniótico; segundo, o grau de acometimento do parênquima renal já ocorrido no momento da avaliação ecográfica. 26 Assim, como conseqüência dessa variedade de apresentação da VUP, achamos que a uretrocistografia miccional é um exame imprescindível na investigação da hidronefrose fetal, independentemente do grau de dilatação observado na ecografia. Finalmente, alguns aspectos da abordagem terapêutica da VUP identificados no feto ou no neonato devem ser considerados. No presente estudo, as crianças foram submetidas inicialmente a uma vesicostomia e, após o primeiro ano de vida, procedeu-se à correção definitiva da obstrução e à reconstituição do trato urinário. As opções terapêuticas nos recém-nascidos com VUP são a ablação endoscópica, a realização de derivação do trato urinário alta e a vesicostomia cutânea. 27 Não há evidências convincentes da superioridade de algum desses procedimentos e os relatos na literatura são heterogêneos. Alguns autores, como Krueger et al, 28 propuseram a derivação alta como melhor abordagem terapêutica alegando uma maior preservação do trato urinário e do crescimento pôndero-estatural. Contudo, esses resultados não foram posteriormente comprovados. 29 Por motivos técnicos, os autores do presente estudo têm preferido a abordagem inicial com a vesicostomia cutânea, procedimento relativamente simples e com menos complicações do que a derivação alta. 30 Na casuística do presente estudo, a maioria dos pacientes que sobreviveram apresentam-se com função renal adequada, embora com um crescimento aquém do esperado para a idade cronológica. Não obstante, os autores acreditam que o prognóstico não seja influenciado pelo procedimento inicial, mas sim, por questões embriogenéticas ainda pouco compreendidas. Concluindo, inegavelmente houve um progresso na abordagem da VUP nas últimas décadas. O diagnóstico pré-natal tem permitido um melhor conhecimento do curso clínico dessa uropatia. Entretanto, essas crianças ainda apresentam um mau prognóstico, em termos de sobrevida e de função renal, sendo que, especialmente nos seis primeiros meses, o risco de mortalidade é alto. Nos próximos anos, com o diagnóstico intra-útero e seus desdobramentos, pode ser esperada uma melhor compreensão dos fatores envolvidos na patogênese dessa grave uropatia. Referências 1. Jee LD, Rickwood AM, Turnock RR. Posterior urethral valves. Does prenatal diagnosis influence prognosis? Br J Urol 1993;72: Casale AJ. Early ureteral surgery for posterior urethral valves. Urol Clin North Am 1990;17: Parkhouse HF, Barratt TM, Dillon MJ, Duffy PG, Fay J, Ransley PG, et al. Long-term outcome of boys with posterior urethral valves. Br J Urol 1988;62: Reinberg Y, de Castano I, Gonzalez R. Prognosis for patients with prenatally diagnosed posterior urethral valves. J Urol 1992;148: Dinneen MD, Dhillon HK, Ward HC, Duffy PG, Ransley PG. Antenatal diagnosis of posterior urethral valves. Br J Urol 1993;72: Dudley JA, Haworth JM, McGraw ME, Frank JD, Tizard EJ. Clinical relevance and implications of antenatal hydronephrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76:F Oliveira EA, Diniz JSS, Cabral ACV, Leite HV, Colosimo EA, Oliveira RB, et al. Prognostic factors in fetal hydronephrosis: a multivariate analysis. Pediatr Nephrol 1999;13: Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987;34: Blockson BJ. Bladder pouch for prolonged tubeless cystostomy. J Urol 1957;78: Anderson PA, Rickwood AM. Features of primary vesicoureteric reflux detected by prenatal sonography. Br J Urol 1991;67: Dean AG, Dean JA, Coulombier D, Brendel KA, Smith DC, Burton AH, Dicker RC, Sullivan K, Fagan RF, Arner TG. Epi Info, Version 6: a word processing, database, and statistics program for epidemiology on microcomputers. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; Campos-Filho N, Franco ELF. Microcomputer-assisted univariate survival data analysis using Kaplan-Meier life table estimators. Comp Meth Prog Biomed 1988;27: Dewan PA. Congenital posterior urethral obstruction: the historical perspective. Pediatr Surg Int 1997;12:86-94.

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