Ritmos Biológicos. Profa. Dra. Eliane Comoli FMRP-USP

Transcrição

1 Ritmos Biológicos Profa. Dra. Eliane Comoli FMRP-USP

2 Ritmos Biológicos Ritmos biológicos são atividades biológicas e funções que se repetem periodicamente (em ciclo), em geral sincronizadas com os ciclos da natureza.

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4 Circanuais, circadianos, circamarés, circalunares, etc... Ritmos Biológicos (1959): 1. Circadianos (duração de um dia); ex: ciclo sono-vigília. 2. Ultradianos (repetem várias vezes no dia); ex: secreções hormonais. 3. Infradianos (demoram mais que o tempo de um dia para se repetirem); ex: hibernação Relógio Solar construído por volta de 1060, retirado da região de York, na Inglaterra

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6 Ritmos Circadianos Variação em Índice Fisiológico

7 Ritmos Circadianos Variação em Índice Fisiológico

8 Ritmos Ultradianos Variação em Índice Fisiológico

9 Ritmos Ultradianos Variação em Índice Fisiológico

10 Ritmos Infradianos Ciclo Menstrual

11 Ritmos Infradianos Estações do Ano

12 Ritmos Biológicos Hoje sabe-se de sistemas orgânicos especializados (endógenos) em gerar ciclos funcionais que caracterizam os ritmos biológicos. Ex; relógios biológicos; genes biológicos e proteínas capazes de gerar oscilações circadianas no comportamento. Por exemplo os genes de expressão circadiana que encontram-se nos fotorreceptores.

13 Sincronização entre o relógio biológico e os órgãos periféricos

14 Relógio Biológico Circadiano

15 Relógio Biológico: Grupo de células que apresentam oscilação funcional automática (variação cíclica do potencial de membrana). Os relógios biológicos transmitem a sua ritmicidade a outras células às quais está acoplado produzindo efeito da ritmicidade (efeitos cíclicos) sobre o organismo todo. O relógio biológico está acoplado às células que detectam as variações ambientais.

16 Núcleo Supraquiasmático (SCH) relógio hipotalâmico circadiano ou oscilador circadiano O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia-a-dia: núcleo supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo noite-dia. A luz é o estímulo temporizador principal dos rítmos circadianos, e influencia o marca-passo (SCH) através das fibras retino-hipotalâmicas.

17 Experimentos de registros do SCH, in vitro atividade cíclica Neurônios do SCH são osciladores naturais, cujo potencial de repouso varia ciclicamente. A cada ciclo o potencial de repouso oscila e atinge o limiar, surgindo potenciais de ação, que se conduzem através dos axônios. Então o potencial de repouso é restaurado e seu valor volta de despolarizar lentamente.

18 Experimentos de lesões no SCH animal perde a ritmicidade e os momentos de atividade tornam-se completamente aleatórios. O SCH confere periodicidade às funções normais.

19 Experimentos de transplante de SCH Hamster silvestres perdiam a ritmicidade (24h) ao terem o SCH lesionados. Transplantava-se o SCH fetal de hamsters mutantes tau (oscilação endógena de 20h). Animal reestabelecia a ritmicidade, agora com ritmo oscilador de 20h (doador).

20 O SCH veicula comandos para que algumas funções autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais e ciclo sono-vigília possam ser reguladas de acordo com o período de 24h.

21 Através do relógio biológico se produz a sincronização do ser vivo ao Ciclos da Natureza.

22 Ciclos da Natureza Ritmos Geofísicos Em função da organização do sistema solar, a Terra é submetida a interações envolvendo forças de atração entre os diferentes planetas e corpos celestes. Ciclo Claro-Escuro

23 Relógio Biológico: sincronização do ser vivo ao ciclos da Natureza. Para os ritmos circadianos há um intervalo limite de horas, propiciado pelo relógio biológico. Esse intervalo pode ser sincronizado pelos ciclos ambientais. Essas oscilações externas, sincronizadoras dos ciclos endógenos foram chamadas de Zeitgebers, sincronizadores, arrastadores. Zeitgebers modulam o ritmo endógeno.

24 Mecanismos de temporização nos Vertebrados Sincronização dos ritmos biológicos e os ciclos ambientais se dá via relógio biológico Os relógios biológicos são ajustáveis ao ambiente pela ação de células sensoriais e vias aferentes (neurônios), tornando-se sincronizados com os ciclos naturais. A sincronia entre os organismos e a natureza apresenta grande valor adaptativo para todos. São universais; todos os seres vivos apresentam. permite previsões e consequentemente modificações comportamentais.

25 Sistemas Temporizadores: aferentes, marca-passos e eferentes Induzem certas funções e comportamentos a operar em ritmos bem sincronizados com os ciclos naturais. A luz efetivamente sincroniza o marca-passo. A luz é o estímulo sincronizador ou temporizador principal dos ritmos circadianos.

26 Sincronização entre a Natureza e o relógio biológico

27 Sincronização de ritmos circadianos com ciclo claro/escuro

28 Zeitgebers - sincronizadores ou temporizadores tem efeitos importantes sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos para cada espécie.. A obtenção de curvas de reposta de fase em várias espécies mostravam inequivocamente que fatores ambientais como iluminação e temperatura, tinham efeitos sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos e dentro de limites bem definidos para cada espécie.

29 A luz influencia o SCH através das fibras retino-hipotalâmicas. núcleo supraquiasmático fibras retículo-hipotalâmicas núcleo geniculado lateral Fotorreceptores peculiares na retina contém um fotopigmento chamado melanopsina (gene de expressão circadiana)

30 Efeito da luz no SCH

31 Fotopigmento Melanopsina é um fotopigmento encontrado em células ganglionares fotossensíveis da retina, as que estão envolvidas na regulação do ritmo circadiano. Melanopsina tem o pico de sensibilidade espectral na faixa 480 nm (azul) da luz visível. Distinta dos cones e bastonetes.

32 Ação da Célula Ganglionar - Melanopsina PACAP peptídeo ativador de adenilato ciclase hipofisária

33 Mecanismo molecular circadiano em mamíferos Se dá pela transcrição dos genes circadianos, Genes Period (Per1 e Per2) e Cryptochrome (Cry1-2) que são ativados pelo complexo regulatório E-box.

34 Mecanismo molecular circadiano em mamíferos O complexo heterodímero (proteínas CLOCK and BMAL1) ativa a sequência regulatória E-box que controla a transcrição de genes circadianos. Como resultado os níveis de mrna e proteínas relacionados aos genes circadianos oscilam com período ~ 24 h. O CLOCK BMAL1 regula (via E-box) a transcrição de muitas proteínas CCGs que influenciam funções fisiológicas externas ao mecanismo oscilatório.

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36 Glândula Pineal

37 Glândula Pineal Em mamíferos é tipicamente endócrina, constituída de pinealócitos e não possui fotorreceptores. A Glândula Pineal é um sensor de duração do fotoperíodo. Relógio epitalâmico infradiano circanual.

38 Glândula Pineal e Melatonina Aaron Lerner e colegas da Universidade de Yale descobriram (1960) que a melatonina está presente em altas concentrações na pineal. A melatonina é um hormônio derivado do aminácido triptofano, que tem outras funções no sistema nervoso central.

39 Melatonina A Melatonina é sintetizada a partir do triptofano (aminoácido essencial). A Melatonina é imediatamente liberada (por difusão) dentro dos capilares sanguíneos que irrigam a glândula pineal após a sua formação. A secreção de melatonina depende de sua síntese, que é catalisada por quatro enzimas : triptofano hidroxilase (TPH), descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos, N-acetiltransferase (NAT) e hidroxi-indol-o-metiltransferase (HIOMT).

40 Síntese de Melatonina Triptofano 5-hidroxitriptofano serotonina (dia) A serotonina é precurssora da melatonina. Pela ação da NAT (serotonina-n-metiltransferase) e HIOMT (hidroxindol-ometil-transferase) de resposta imediata a mudanças da luz ambiental.

41 Ritmo circadiano da Melatonina Plasmática

42 Ritmicidade da Glândula Pineal

43 Efeito da intensidade de luz sob secreção de Melatonina

44 Ativação da Glândula Pineal

45 Onde a melatonina age? A densidade dos receptores de melatonina também apresentam ritmo circadiano ( a noite e dia). Presentes especialmente no hipotálamo e tronco cerebral.

46 Melatonina e Ritmo Circanual

47 Ainda atua na regulação endócrina da reprodução e sistema imunológico. É um antioxidante, na recuperação de células epiteliais expostas a radiação UV. Administração suplementar de melatonina ajuda na recuperação de neurônios afectados pela doença de Alzheimer e por episódios de isquemia.

48 Níveis de Melatonina no sangue

49 Níveis de hormônios com a idade

50 Os Ritmos do Encéfalo Profa. Dra. Eliane Comoli Departamento de Fisiologia da FMRP

51 Encefalograma Humano Em 1929, Hans Berger (Jena), anunciou que: 1) atividade elétrica encefálica modificava-se de com o estado funcional do cérebro, tais como no sono, na anestesia, na hipóxia e em certas doenças nervosas, como na epilepsia. 2) era possível registrar as fracas correntes elétricas geradas no cérebro humano, sem abrir o crânio, e mostrá-las na forma de um registro em papel. Hans Berger, psiquiatra alemão Berger denominou a esta nova forma de registro fisiológico de eletroencefalograma (ou EEG). Primeiro EEG registrado por Hans Berger, aproximadamente em Foram descobertas revolucionárias. Berger acabou sendo o fundador de um ramo inteiramente novo e muito importante da ciência médica, a neurofisiologia clínica.

52 Registro Encefalográfico

53 Registro eletroencefálico O EEG mede a diferença de correntes que fluem durante a Neurociências-Desvendando o sistema nervoso, M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso excitação sináptica dos dendritos de muitos neurônios piramidais no córtex cerebral. São necessários milhares de neurônios subjacentes ativados em conjunto para gerar um sinal de EEG. A amplitude do sinal do EEG depende de quão sincrônica é a atividade dos neurônios subjacentes. Liberação de GLU, abertura de canais catiônicos; influxo de corrente +; negatividade no líquido extracelular; difusão da corrente das proximidades do soma; fluido torna-se levemente -

54 Atividade sincrônica e Atividade Irregular

55 Geração de Ritmos Sincronizados As oscilações sincronizadas podem ser geradas de duas maneiras: A) Neurônios podem receber informação de um marcapasso. B) Neurônios podem compartilhar ou distribuir a função de marcador de tempo entre si, excitando ou inibindo um ao outro (mecanismo coletivo). No encéfalo de mamíferos, a atividade rítmica sincrônica é coordenada por combinação de marcapasso e método coletivo.

56 Ritmos rápidos, Córtex Ativado Neurônios dessincronizados Estados de vigília, em repouso Estados de sono Ritmos muito lentos, Grande amplitude, Indica sono profundo Alta sincronia dos neurônios Ritmos do EEG

57 Sono... é um estado facilmente reversível de reduzida responsividade e interação com o meio ambiente. O sono é universal e altamente conservado em animais desde as moscas de frutas até humanos. A privação do sono é devastadora para um funcionamento adequado do organismo, sendo essencial para a vida.

58 Desempenho Comportamental Nível de Atenção 100% Nível máximo de atenção Sono Vigília Coma Nível de atividade cortical Euforia

59 Porque dormimos Para que propósito serve o sono Conservação de energia: reposição de estoques energéticos do encéfalo, os quais diminuem durante as horas de vigília. Sobrevivência: falta de sono leva à prejuízos de memória, redução de capacidades cognitivas; alteração de humor, e até alucinações se persistir; isolamento e proteção de predadores.

60 Nascimento Média de horas dormidas por dia para sentirmos descansados e revigorados ao acordar.

61 Evolução do sono ao longo dos anos do indivíduo

62 O ciclo Sono-Vigília

63 Estados do Sono Sono REM e NREM

64 O Sono tem fases distintas: EEG estado de Alerta O sono REM (rapid eyes movements): *EEG se parece mais com o do estado acordado do que dormindo; * corpo imobilizado (atonia) exceto músculos dos olhos, respiração e coração; * evocações de ilusões detalhadas e vívidas chamadas sonhos; * sono paradoxal (consumo de O 2 é mais elevado que quando acordado); * sistema de controle dominados pelo simpático. O sono não-rem ou sono de ondas lentas: * tensão muscular reduzida em todo o corpo; * movimento do corpo para ajustes de posição corporal; * oscilação em sincronia dos neurônios corticais; * aferências sensoriais não alcançam o córtex;; * sistema de controle dominados pelo parassimpático. EEG sono profundo (não-rem) EEG sono REM

65 Dessincronizado (ritmo β) baixa voltagem e alta freqüência Sono sincronizado (ritmo α) maior voltg e menor freqüência (ritmo teta) (ritmo /delta, profundo) alta voltagem e baixa freqüência Sono Paradoxal ou REM (rapid eye movement) rítmo dessincronizado Eletroencefalograma da transição da vigília para o sono de ondas lentas e paradoxal

66 Ciclo do Sono

67 O ciclo do Sono Registros de EEG na primeira hora do sono 01 ciclo de sono leva min ritmo ultradiano

68 Mudanças fisiológicas durante estágios do sono

69 Episódios de Sono no Jovem e Adulto Jovem: vários episódios de sono REM alternados com estágios de sono de ondas lentas, e momentos de vigília vermelho= sono paradoxal laranja = vigília Adulto: Desperta mais vezes, não chega a estágios de sono mais profundos do sono de ondas lentas; menos episódios de sono REM.

70 O que regula o sono e a vigília?

71 Modelo de dois processos de regulação do sono. Processo Homeostático de regulação do sono se acumulando ao longo do dia e sendo dissipado durante o sono (cinza). Sol e lua formam a curva que representa o Processo Circadiano de regulação do sono. Em Vermelho outra curva representando a propensão ao sono consequente da ação dos dois processos.

72 Mecanismos neurais do sono Hoje sabe-se que o sono é um processo ativo que requer a participação de uma variedade de regiões encefálicas: *Modo de operação dos núcleos relés talâmicos: tonicamente ativos (+) ou em estado oscilatório; * Sistemas de neurotransmissores modulatórios; * Modulação inibitória dos motoneurônios medulares

73 Córtex Ativação das Vias Sensoriais favorecem o Estado de Vigília Os neurônios corticais estão em franca atividade arrítmica; EEG desssincronizado Glu + Vias aferentes A estimulação glutamatérgica nos neurônios talâmicos geram PA em modo continuo, conforme a atividade da via aferente.

74 Núcleos relés talâmicos

75 fase oscilatória fase tonicamente ativa Registro de células talâmicas: Canais iônicos dependentes de voltagem permitem geração de padrão de descarga rítmicas altamente sustentáveis na ausência de aferência ativadora. Potenciais de ação são gerados quando as células Atividade marcapasso talamocorticais dos neurônios estão suficientemente talâmicos. hiperpolarizadas para ativar canais de Ca +2 de baixo limiar

76 Estado de Vigília Sono EEG Registro intracelular de neurônios talâmicos Modo tonicamente ativo Modo oscilatório (sincronia com o córtex)

77 Tálamo: núcleos relés corticais e núcleo reticular do tálamo Modo de operação dos núcleos relés talâmicos: tonicamente ativos (+) ou em estado oscilatório O núcleo reticular controla o modo de operação dos núcleos relés talâmicos, inibido na vigília. Subgrupo colinérgico aumenta a frequência de disparo dos neurônios do núcleo reticular do tálamo.

78 Córtex Os neurônios corticais passam a exibir ritmos sincronizadas. EEG sincronizado NGL Gaba - A estimulação gabaergica do núcleo reticular do tálamo causam salvas de PA. Núcleo reticular

79 Sistemas Moduladores do Ciclo Sono-Vigília: Coletivamente fazem sinápse diretamente em todo o tálamo, córtex cerebral e outras regiões do encéfalo. Efeitos gerais são a despolarização de neurônios, um aumento da sua excitabilidade.

80 Sistema de Modulação Difuso Características dos neurônios Origem no tronco encefálico; Cada neurônio influencia uma grande quantidade de células pós-sinápticas em diferentes regiões do SNC; Aumentam a excitabilidade; Inibem ativamente os neurônios espinhais, previnindo a atividade motora descendente. Ritmicidade (frequência constante).

81 Sistema Ativador Reticular Ascendente - SARA Impulsos visuais Cerebelo FORMAÇÃO RETICULAR Tronco Encefálico Vias ascendentes Impulsos auditivos Medula Vias descendentes

82 Sistema de Modulação Difuso Antagonistas colinérgicos diminuem os sinais de ativação cortical e agonista aumenta esses sinais (Vanderwolf, 1992). Estimulação de neurônios localizados na ponte e prosencéfalo basal, induzem a ativação e dessincronização cortical (Jones, 1990; Steriade, 1996).

83 Sistema de Modulação Difuso Redução na frequência de disparo antes e durante o sono e aumento abrupto quando o animal acorda. (Aston-Jones e Bloom, 1981) Ativação dos neurônios do Locus Coeruleus aumenta a vigilância. (Aston-Jones et al., 1994)

84 Sistema de Modulação Difuso A frequência de disparo de potencias diminui durante o sono de ondas lentas e quase zero durante o sono REM. (Trulson e Jacobs, 1979)

85 Sistema de Modulação Difuso

86 A atividade talâmica é regulada pelo sistema de modulação difuso SONO EEG de ondas lentas VIGÍLIA EEG de ondas rápidas CÓRTEX CEREBRAL Salvas de PA Modo de Transmissão continuo TÁLAMO N. reticular ACh GABA Relé talâmico Glu Vias aferentes sensoriais SARA ACH

87 Hipotálamo Anterior Grupo Gabaérgico Hipotálamo Posterior Grupo Histaminérgico Lesões na Área pré-óptica ventrolateral (POVL) produz insônia. Nauta, Estudos eletrofisiológicos demonstrou ativação de neurônios localizados no POVL durante o sono. Szymusiak et al.,1998.

88 Sistema de Modulação Difuso Sistema da Histamina

89 Hipotálamo - Hipocretina

90 Neurônios histaminérgicos do hipotálamo posterior e GABAérgicos do hipotâlamo anterior VIGÍLIA EEG de ondas rápidas CÓRTEX CEREBRAL Modo de Transmissão continuo + Tálamo HIS Glu Vias aferentes sensoriais Hipotálamo anterior GABA Hipotálamo posterior A atividade GABAergica do HA inibe o HP e induz o sono Drogas anti-histamínicas causam sonolência

91 Hipotálamo Anterior Grupo Gabaérgico Área Pré-Óptica Ventrolateral área promotora do sono

92 Área Pré-Óptica Ventrolateral Área Promotora do Sono

93 Hipotálamo Anterior Grupo Gabaérgico Área Pré-óptica ventrolateral

94 Fator promotor do sono - Adenosina Recente candidato é a adenosina, que atua como um neuromodulador nas sinápses por todo encéfalo. A atividade neural no encéfalo acordado adenosina. adenosina progressivo, supressão dos sistemas que modulam a vigília, probabilidade o encéfalo entrar em atividade sincrônica de ondas lentas, características do sono. No sono, adenosina e a atividade nos sistemas modulatórios gradativamente até acordarmos. Hipótese de abordagem molecular: a adenosina seria um sinal para restauração do encéfalo, devido a à depleção do glicogênio encontrado nos astrócitos e usado como fonte de energia pelos neurônios durante a vigília.

95 Adenosina como Neuromodulador do Sono Adenosina extracelular no prosencéfalo basal (n.colinérgicos) desempenhariam um papel na avaliação da necessidade homeostática do sono. Ação via receptor A2 no VLPO. Adenosina fornece um índice do estado energético celular.

96 Área Pré-Óptica Ventrolateral área promotora do sono

97 Como despertamos? Estimulação das vias sensoriais aferentes com maior intensidade, ativando o SARA e os sistemas moduladores; Atividade aumentada do locus ceruleus durante a transição sono REM e a vigília, dessincronizando ainda mais o EEG.

98 Efeito da luz na Área Pré-Óptica Ventrolateral área promotora do sono

99 Distúrbios do Sono

100 Insônia sintoma que dificultam o início ou manutenção do sono. Desbalanço nos sistemas colinérgico, serotoninérgico e noradrenérgico; Fatores emocionais, preocupações do dia-a-dia, etc...;

101 Insônia sintoma que dificultam o início ou manutenção do sono. Apnéia do Sono: interrupção da respiração durante o sono repetidamente impedindo que ocorra estágio de sono profundo e sono REM (causas neurológicas ou mecânicas)

102 Hipersônias: causam sonolência exagerada e crises de sono na vigília. Narcolepsia: freqüentes ataques de sono REM durante o dia, entrando em sono REM diretamente do estado de vigíla, sem passar pelo sono de ondas lentas. O indivíduo pode tornar-se catapléticos (perda do controle muscular) consciente (acompanhada por intensa expressão emocional) ou inconsciente, podendo sofrer quedas.

103 Parassônias: distúrbios passageiros e brandos do acordar. Sonambulismo (Estágio 4, Sono NREM, )

104 Parassônias: distúrbios passageiros e brandos do acordar. Sleep-related eating disorder (Estágio 4, Sono NREM )

105 Parassônias: distúrbios passageiros e brandos do acordar. Sono paradoxal sem atonia ou Transtorno de comportamento do sono REM

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