Criptococose e Candidose no doente VIH

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1 Criptococose e Candidose no doente VIH Graça Guerreiro Novembro 2012 ULSM-Hospital Pedro Hispano Graça Guerreiro 1

2 Infeção crónica VIH causa: Uma deficiência progressiva do sistema imunitário O número linfócitos TCD4 vai diminuindo Desenvolvimento infeções oportunistas Elevada mortalidade e morbilidade Impacto elevado no consumo de recursos de saúde Está, hoje em dia, estabelecida a efetividade da utilização de um conjunto de fármacos antimicrobianos na profilaxia primária e secundária de determinadas infeções oportunistas. Recomendações Portuguesas para o Tratamento da Infeção VIH/Sida Graça Guerreiro 2

3 PREVENÇÃO E PROFILAXIA Intervenção de grande efetividade que proporciona redução significativa da morbimortalidade: Prevenção da exposição: desenvolvimento de atitudes e estilo de vida capazes de diminuir o contacto com os agentes patogénicos responsáveis por estas infeções. Profilaxia primária: visa evitar o desenvolvimento de doenças em pessoas com exposição prévia. Profilaxia secundária: tem como objetivo evitar a recidiva de uma infeção oportunista que já tenha ocorrido. Graça Guerreiro 3

4 Infeções Oportunistas diagnósticas de Sida Fungos Candidose Esófago, traqueia, brônquios,pulmões Criptococose Pulmonar, meníngea e sistémica Vírus Doença Citomegálica: CMV Doença Herpética: Herpes vírus Mucocutânea crónica, esófago, brônquios, pulmão Leucoencefalopatia multifocal progressiva: JC Síndrome demencial ou encefalopatia Síndrome de emaciação Protozoário Pneumonia por Pneumocystis jiroveci Toxoplasmose cerebral ou visceral Criptosporidiose / Isosporidiose crónica Leishmaniose Tuberculose pulmonar Bactérias Micobacteriose disseminada Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium avium complex Pneumonia bacteriana recorrente António Mota Miranda Rev Port Clín Geral 2003;19: Graça Guerreiro 4

5 CRIPTOCOCOSE Agente Clínica Cryptococcus neoformans Meningoencefalite Graça Guerreiro 5

6 CRIPTOCOCOSE Contaminação Inalação de esporos do fungo provenientes do ambiente. As fontes transmissão mais comuns: - Solos contaminados com dejetos de pássaros - Árvores de eucalipto - Madeira apodrecida Graça Guerreiro 6

7 CRIPTOCOCOSE Cryptococus» colonizar o sistema respiratório INFEÇÃO ELIMINADA Forma Latente Quadro de Imunodepressão reativação da forma latente e disseminação causando infeção sistémica grande propensão para o SNC Graça Guerreiro 7

8 Neurotropismo CRIPTOCOCOSE 1. Pensa-se que o SNC seja rico em substratos específicos, favoráveis ao crescimento e proliferação do fungo. 2. As propriedades singulares do cérebro e barreira hematoencefálica tornam esta localização privilegiada ao escape imunológico, comparativamente com os restantes órgãos. 3. Os recetores específicos nos neurónios podem atrair o fungo mais avidamente que as células nos restantes órgãos. Leonor Isabel S. Pinto. A Criptococose meníngea em doentes VIH FMUP; Arquivos de Medicina, Abril 2010 Graça Guerreiro 8

9 CRIPTOCOCOSE Tratamento inicial recomendado Anfotericina B: 0,7mg/Kg/dia E.V. + flucitosina 100mg/kg/dia (dividido em 4 doses)» 2-3 semanas Doentes com Função renal comprometida Anfotericina lipossómica: 4-6mg/kg/dia Tratamento manutenção Fluconazol 400mg/dia» 8-10 semanas Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 9

10 Profilaxia secundária CRIPTOCOCOSE Fluconazol 200mg/dia com TARV, até CD4>200 por um período sustentado de pelo menos 6 meses. Reiniciar profilaxia quando CD4< 200 Recomendações para prevenção Evitar situações de risco, tais como entrar em contacto com aves. Evitar exposição a fezes de pássaros. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 10

11 156 MMWR April 10, 2009 Opportunistic infection Cryptococcal meningitis Preferred therapy, duration of therapy, chronic maintenance Preferred induction therapy Amphotericin B deoxycholate 0.7 mg/kg IV daily plus flucytosine 100 mg/kg PO daily in 4 divided doses for at least 2 weeks (AI); or Lipid formulation amphotericin B 4 6 mg/ kg IV daily (consider for persons who have renal dysfunction on therapy or have high likelihood of renal failure) plus flucytosine 100 mg/kg PO daily in 4 divided doses for at least 2 weeks (AII) Preferred consolidation therapy (after at least 2 weeks of successful induction defined as significant clinical improvement & negative CSF culture) Fluconazole 400 mg PO daily for 8 weeks (AI) Preferred maintenance therapy Fluconazole 200 mg PO daily (AI) lifelong or until CD4+ count 200 cells/μl for >6 months as a result of ART (BII) Alternative therapy Alternative induction therapy Amphotericin B (deoxycholate or lipid for mulation, dose as preferred therapy) plus fluconazole 400 mg PO or IV daily (BII) Amphotericin B (deoxycholate or lipid formulation, dose as preferred therapy) alone (BII) Fluconazole mg/day (PO or IV) plus flucytosine 100 mg/kg PO daily in 4 divided doses for 4 6 weeks (CII) for persons unable to tolerate or unresponsive to amphotericin B Alternative consolidation therapy Itraconazole 200 mg PO bid for 8 weeks (BI), or until CD4+ count >200 cells/μl for >6 months as a result of ART (BII). Alternative maintenance therapy Itraconazole 200 mg PO daily lifelong unless immune reconstitution as a result of potent ART for patients intolerant of or who failed fluconazole (BI) Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 11

12 Candidose orofaríngea Terapêutica recomendada (7-14 dias) Fluconazol 100mg/dia oral Nistatina sol. Oral Miconazol gel oral Terapêutica alternativa (7-14 dias) Itraconazol 200mg/dia oral Posaconazol 400mg bid x1, 400mg/dia Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 12

13 Candidose esofágica Terapêutica recomendada (14-21 dias) Fluconazol mg/dia oral ou EV Itraconazol 200mg/dia oral Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 13

14 Candidose esofágica Terapêutica alternativa (14-21 dias) Voriconazol 200mg oral ou EV bid Posaconazol 400mg oral bid Caspofungina 50mg E.V./dia Anidulafungina 100mgE.V.x1, 50mg/dia EV Anfotericina B 0,6mg/kg/dia EV Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 14

15 Candidose Vaginal Terapêutica recomendada Fluconazol 150mg 1 dose Azois tópicos: clotrimazol, tioconazol, miconazol, terconazol, 3-7 dias. Terapêutica alternativa Itraconazol 200mg/dia oral 3-7 dias Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 15

16 Candidose resistente ao Fluconazol Terapêutica recomendada para candidose orofaríngea ou esofágica Itraconazol 200mg/dia oral Posaconazol 400mg bid oral Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Graça Guerreiro 16

17 Alvos celulares dos antifúngicos Marcelo A. Cabral. Anotações em Farmacologia e Farmácia Clínica; Graça Guerreiro 17

18 Anfotericina B Antibiótico antifúngico polieno Contém 37 átomos de carbono formando um anel macrocíclico Estrutura molecular anfotérica Pouco solúvel na maioria dos solventes A solubilidade em água pode ser aumentada por adição de laurilsulfato de sódio ou desoxicolato de sódio Também se dissolve em vesículas de lecitina e colesterol e em esteróis constituintes das membranas naturais Fabíola Branco Filippin, Liliete Canes Souza. Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006 Graça Guerreiro 18

19 Anfotericina B Fungizone: 50mg anfotericina ~41mg desoxicolato de sódio (DOC) 20,2mg de tampão fosfato Atinge maiores concentrações no fígado, baço, rins e pulmões Eliminação renal e hepatobiliar Aumentar a solubilidade em água e estabilizar a suspensão na forma de micelas Fabíola Branco Filippin, Liliete Canes Souza. Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006 Graça Guerreiro 19

20 Anfotericina B Mecanismo de ação Anfotericina B interage com o ergosterol Formação de poros Alteração da permeabilidade celular MORTE CELULAR Roberto Martinez. Atualização no uso de agentes antifúngicos, J. Bras. Pneumol. 2006; 32(5): Graça Guerreiro 20

21 Anfotericina B Toxicidade Reações adversas frequentes: febre, tremores, náuseas, vómitos e dor de cabeça Alterações cardiovasculares: hipotensão, hipertensão e arritmia cardíaca (pouco frequentes) Toxicidade associadas a administrações repetidas: TOXICIDADE RENAL E MEDULAR Fabíola Branco Filippin, Liliete Canes Souza. Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006 Graça Guerreiro 21

22 Anfotericina B Toxicidade O uso clínico de anfotericina B é limitado pelos efeitos adversos Necessidade de aplicação E.V É utilizado em casos de infeções fúngicas invasivas, particularmente em imunossuprimidos ou na ausência de outro fármaco eficaz Roberto Martinez. Atualização no uso de agentes antifúngicos, J. Bras. Pneumol. 2006; 32(5): Graça Guerreiro 22

23 Anfotericina B O uso de doses elevadas, mais efetivas que as convencionais, tornase limitado pelos efeitos tóxicos, bem como o seu uso profilático. Desenvolveram-se formulações menos tóxicas e novos métodos para veículo da anfotericina B: Lipossomas Complexos lipídicos Dispersões coloidais Fabíola Branco Filippin, Liliete Canes Souza. Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006 Graça Guerreiro 23

24 Anfotericina B Lipossomas - são vesículas esféricas constituídas por uma ou várias bicamadas concêntricas de lípidos que isolam um ou vários compartimentos aquosos internos do meio externo. Sendo possível encapsular uma grande variedade de moléculas dentro desses espaços Lívia Cristina Machado, Shildrey Anne Gnoatto, Maria Lúcia W. Klüppel Lipossomas aplicados em farmacologia Estud. Biol abr/jun;29(67): Graça Guerreiro 24

25 Anfotericina B Quando transportada por lípidos, a anfotericina B atinge maiores concentrações no fígado e no baço do que a formulação convencional, mas no rim os seus níveis são menores. Isto explica a menor nefrotoxicidade das preparações lipídicas. O principal benefício destas preparações é a maior segurança quanto à toxicidade celular no uso prolongado da anfotericina B Graça Guerreiro 25 Roberto Martinez. Atualização no uso de agentes antifúngicos, J. Bras. Pneumol. 2006; 32(5):

26 Muito obrigado pela vossa atenção Graça Guerreiro 26