DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO (DECH) E SUAS MANIFESTAÇÕES BUCAIS GRAFT VERSUS HOST DISEASE AND ORAL CHANGES

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1 563 DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO (DECH) E GRAFT VERSUS HOST DISEASE AND ORAL CHANGES Renata CÓRDOVA PETERSEN * Claudia Marcela CANCINO ** Isabel SASADA *** Caroline DILLENBURG **** Ingeburg HELLWIG ***** Alexandre BAUMGARTEN ****** Ana Paula SCHERER ******* * Mestranda em Ortodontia na PUCRS. Aluna do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. ** Doutora em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial. Professora do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. *** Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente. Coordenadora do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. **** Mestre em Patologia Oral. Professora do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. ***** Doutora em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial. Professora do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. ****** Aluno do Curso de Mestrado em Epidemiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Aluno do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS. ******* Aluna do Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais ABO-RS.

2 564 RESUMO O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) caracteriza-se pela infusão intravenosa de células progenitoras hematopoéticas com o objetivo de restabelecer a função medular. Atualmente constitui a melhor opção terapêutica para pacientes com doenças hematológicas, genéticas ou ainda, desordens autoimunes. No entanto, este procedimento requer tratamento concomitante de imunossupressão, favorecendo o desenvolvimento de determinadas complicações muitas vezes manifestadas na cavidade bucal e, observadas mais frequentemente em casos de TMO halogênico, em diferentes períodos pós-transplante. A incidência e severidade da DECH dependem entre outras coisas do grau de histocompatibilidade entre o doador e o hospedeiro. Esta complicação do TCTH pode persistir por meses ou até anos, requerendo que o paciente tenha acompanhamento multidisciplinar por longo prazo pós-transplante. Existem dois tipos de DECH distintos e são eles: DECH aguda e DECH crônica. A cavidade bucal é um sítio de alta predileção para o acometimento da DECH, podendo ser a primeira expressão ou mesmo o único local detectável e, por este motivo se faz de extrema importância o acompanhamento do paciente em longo prazo por uma equipe multidisciplinar composta por médicos e Cirurgião Dentista. A DECH é a principal causa de mortalidade e morbidade dos pacientes submetidos ao TCTH halogênico, sendo seu diagnóstico, controle e acompanhamento fundamental para a sobrevida do paciente. ABSTRACT Bone marrow transplantation (BMT) is currently the best therapeutic option for patients with hematologic diseases, genetic or autoimmune disorders. It is characterized by intravenous infusion of hematopoietic stem cells in order to restore marrow function. However, this procedure requires concomitant immunosuppression treatment, which favors the development of certain complications, often manifested in the oral cavity. The oral changes were observed more frequently in cases of allogeneic TMO, in different periods post-transplant. The incidence and severity of graft-versus-host disease depend among other things on the degree of histocompatibility between donor and host. This complication of BMT may persist for months or years and requires the patient to have multidisciplinary follow-up posttransplant long-term. There are two distinct types of GVHD and they are: acute GVHD and chronic GVHD. The oral cavity is a site of high predilection for involvement of GVHD and may be the first expression or even the only detectable site, therefore it is extremely important to monitor the long-term patient by a multidisciplinary team consisting of physicians and dentist. There is an association between the presence of graft-versus-host disease (GVHD) and oral changes. Therefore, it is concluded that there is a relatively high incidence of changes in oral cavity of patients receiving bone marrow transplantation, a fact which confirms the need to consider this site for examination. GVHD is the leading cause of mortality and morbidity of patients undergoing allogeneic BMT, and its diagnosis, control and monitoring key to patient survival. Unitermos: Transplante células-tronco hematopoiéticas; Imunossupressão; Manifestações bucais. Uniterms: Bone marrow transplantation; Immunosuppression; Oral manifestations.

3 565 INTRODUÇÃO A medula óssea constitui o tecido encontrado no interior dos ossos, possuindo aspecto gelatinoso e, estando relacionada com a produção de células sanguíneas, as hemácias, leucócitos e as plaquetas. É formada principalmente por células sanguíneas imaturas, os hemocitoblastos e células adiposas. A medula óssea vermelha está presente nos fetos em quase todos seus ossos, porém a quantidade de hemocitoblastos diminui conforme aumenta a idade do indivíduo, sendo substituídos por células adiposas. Assim, a medula passa a servir como depósito de gordura, sendo chamada de medula óssea amarela. A medula vermelha permanece ativa apenas nas extremidades dos ossos longos, como úmero e fêmur e, ossos chatos, como a bacia (AZEVEDO, 2010). Existem diversas doenças podendo alterar o funcionamento normal da medula óssea, com prejuízo para a hematopoiese. Atualmente, o tratamento mais indicado para grande parte destas doenças é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Este procedimento terapêutico consiste na infusão venosa de células do tecido hematopoiético, com a finalidade do restabelecimento da renovação celular após a aplasia medular, seja ela de causa benigna primária, secundária a neoplasia maligna ou ainda, relacionada ao tratamento realizado para estas neoplasias (HUNTER; HAYNES; RUSSELL, 1995). Os TCTH podem ser divididos em dois tipos de acordo com a origem das células transplantadas, podendo ser obtidas do próprio paciente, o transplante autogênico / autólogo, de um doador aparentado ou não, o transplante halogênico, ou entre irmãos gêmeos, o transplante sengênico. A coleta das células pode ser feita a partir da medula óssea, do sangue periférico ou ainda, do cordão umbilical (FERRARA; DEEG, 1991 e MASTROPIETRO; OLIVEIRA; SIMÕES et al., 2010). Dentre as principais indicações para a realização do TCTH são encontradas as falhas no funcionamento da medula óssea, como anemia aplástica severa e, a anemia de Fascino, doenças pré-malignas ou malignas, como a leucemia linfoblástica aguda, a leucemia mielóide aguda e a crônica, síndromes mielodisplásicas e linfomas dos tipos Hodgkin e não-hodgkin. Além disso, o TCTH também tem sido indicado com sucesso no tratamento de desordens autoimunes e/ou hematológicas não neoplásicas como as imunodeficiências primárias, hemoglobinúria paroxística noturna, talassemia, anemia falciforme, além das doenças genéticas (SANTOS; MESSAGGI; MANTESSO et al., 2009 e BOUZAS; SILVA; TAVARES et al., 2010). A literatura atual evidencia a existência de inúmeros fatores decorrentes deste procedimento podendo resultar em transtornos físicos e/ou psicológicos para os pacientes, além de ser uma das principais causas de mortalidade e morbidade do TCTH halogênico, a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). É uma síndrome que concilia características de autoimunidade e imunodeficiência. Esta doença ocorre em virtude da ativação de células T em resposta às moléculas do complexo de genes de histocompatibilidae principal (MHC) halogênico após um TMO histocompat (VIZONI; LIEBER; SOUZA et al., 2008). antígenos do hospedeiro como estranhos e, desencadeiam sua resposta imunológica, afetando vários órgãos, principalmente a pele, fígado, intestino e a cavidade bucal, podendo ter consequências letais. Os sinais sistêmicos são variados dependendo do órgão (PEREIRA; GASPARETTO; CORREA, et. al., 2010).

4 566 A cavidade bucal é o sitio de predileção para o acometimento da DECH, por esta razão e, pelas consequências graves desta doença sendo fundamental que o paciente receba assistência de uma equipe multidisciplinar e, que seu acompanhamento seja realizado em longo prazo. Este trabalho tem como objetivo revisar a literatura e alertar quanto à importância da presença constante do Cirurgião Dentista no ambiente hospitalar, uma vez que a DECH é a principal causa de mortalidade e morbidade dos pacientes submetidos ao TCTH halogênico, sendo o seu diagnóstico, controle e acompanhamento fundamentais para a sobrevida do paciente. METODOLOGIA A metodologia do presente trabalho consistiu, em uma revista bibliográfica referente ao tema proposto. Foi construído através do levantamento de dados encontrados na literatura já existente até o ano de 2014 sendo realizadas pesquisas bibliográficas por meio de artigos científicos dispostos no banco de dados do Google acadêmico, Bireme e Pubmed, utilizando como palavras chave nos idiomas português e inglês: DECH, TMO, e BMT. Para demonstrar a importância da Odontologia para pacientes com necessidades especiais e, a extrema necessidade de um Cirurgião Dentista compondo a equipe hospitalar. Todos os procedimentos realizados neste trabalho estão dentro dos princípios éticos contidos na Declaração de Helsinki, sendo o projeto aprovado pelo Comitê de Ética da Associação Brasileira de Odontologia do Rio Grande do Sul. REVISTA DA LITERATURA A incidência e severidade da DECH dependem do grau de histocompatibilidade entre o doador e o hospedeiro, idade do doador e receptor, fonte das células implantadas, além do tipo de preparo pré-transplante (HOLMERG; KIKUCHI; GOOLEY, 2006). Esta condição ocorre em pelo menos 30% a 50% dos receptores de transplantes halogênicos aparentados e, 60% a 70% dos receptores de transplantes halogênicos não aparentados (SANTOS; MESSAGGI; MANTESSO et al., 2009 e CORACIN; SANTOS; GALLOTTINI et al., 2013). Esta complicação do TCTH pode persistir por meses e até anos, requerendo que o paciente tenha acompanhamento multidisciplinar por um longo prazo pós-transplante (MICHALLET; NICOLINI; FURST, 2005). Duas formas clínicas principais de DECH estão estabelecidas, cada qual com duas subcategorias: 1. DECH aguda clássica caracterizando-se por lesões máculo-papulosas, náusea, vômitos, anorexia, diarreia, íleo paralítico ou hepatite colestática. Ocorre antes dos 100 dias após o TCTH (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997). 2. DECH aguda tardia, persistente ou recorrente caracterizada por alterações da DECH aguda clássica, sem sinais diagnósticos ou distintos de DECH crônica ocorre em torno dos 100 dias após o TCTH, sendo frequente depois de retirada da imunossupressão (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997). 3. DECH crônica clássica, sem características da DECH aguda e, sem limite de tempo (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997). É estabelecido na presença de pelo menos um sinal clínico ou manifestação distinta, confirmada por biópsia pertinente ou outros testes relevantes. Além disso, outros possíveis diagnósticos para os sintomas clínicos devem ser excluídos. A DECH crônica é tida como um fenômeno autoimune em que o

5 567 funcionamento da tolerância para tecidos do hospedeiro é perdida ou apresenta falhas, afetando mais frequentemente a pele e a mucosa oral (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997 e SANTOS; CORACIN; BARROS et al., 2014). Síndrome de sobreposição nas quais as características da DECH aguda e crônica aparecem concomitantemente, sem limite de tempo (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997). Na ausência de confirmação microscópica, ou de sinais ou sintomas clínicos da DECH crônica, a persistência, recorrência, ou novo aparecimento de alterações na pele, TGI ou fígado serão classificados como DECH aguda, independentemente do tempo após o transplante (WOO; LEE; SCHUBERT, 1997 e SANTOS; CORACIN; BARROS et al., 2014). A DECH crônica embora esteja associada à menor taxa de recidiva, permanece como principal causa de morbimortalidade tardia em receptores de TCTH. O frequente acometimento de vários órgãos e o quadro clínico pleomórfico desta condição determinam um manejo multidisciplinar, incluindo, além das especialidades médicas, acompanhamento nutricional, fisioterápico, psicológico e odontológico (ARORA, 2008). DISCUSSÃO A cavidade oral é um sítio de alta predileção para o acometimento da DECH, podendo ser a primeira expressão ou mesmo ainda, o único local detectável (ARORA, 2008). As manifestações orais da DECH geralmente assemelham-se àquelas vistas em uma variedade de outras doenças autoimunes do tecido conexivo, incluindo o Líquen plano reticular e atrófico, a esclerose múltipla, o lúpus e, a síndrome de Sjögren (ARORA, 2008). Caracterizam-se como lesões liquenóides (Figs. 1 e 2), ulcerações (Figs. 3 e 5), eritema (Fig. 4) e, atrofia da mucosa, disfunção das glândulas salivares, mucoceles superficiais, diminuição da abertura da boca em razão de alterações de esclerodermia e, consequentemente, fibrose perioral. Fig. 1- Lesões de DECH nas bordas da língua. Fonte: Serviço de Estomatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

6 568 Fig. 2 Lesões DECH ventre da língua, tipo liquenóide, amarelada, com sintomatologia dolorosa. Fonte: Serviço de Estomatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Fig. 3 Lesão de DECH no pilar anterior, esbranquiçada e com sintomatologia dolorosa. Fonte: Serviço de Estomatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

7 569 Fig. 4 Lesão DECH no palato, tipo eritematosa, avermelhada, com sintomatologia dolorosa. Fonte: Serviço de Estomatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Fig. 5 Lesões DECH superfície língua e, mucosa labial tipo ulcerativa, dolorosa. Fonte: Serviço de Estomatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A sintomatologia destas lesões caracteriza-se por dor severa, queimação, xerostomia, disfagia, conduzindo o paciente à carências nutricionais, impactando negativamente em sua qualidade de vida (MASTROPRIETO; OLIVEIRA; SIMÕES, 2010). O aspecto liquenóide é o mais descrito nos pacientes

8 570 com manifestações orais da DECH (CARDOZO; LIEBER; MARQUES et al., 2012). O diagnóstico diferencial pode ser feito com infecção viral, toxicidade por drogas e, carcinoma espinocelular e, nestes casos, o exame microscópico é obrigatório. Uma vez detectado na boca, a DECH deve ser investigada em outros órgãos (LIMA, FERNANDES; FERREIRA, 1980 e BOUZAS, SILVA; TAVARES et al., 2010). Quando a doença se limita à pele e/ou mucosa oral, somente o tratamento local pode amenizar as manifestações. Exemplos incluem solução oral de dexametasona e esteróides tópicos. Quando a doença afeta amplamente outros órgãos, preconiza-se terapia imunossupressora sistêmica, incluindo uma combinação de agentes como corticosteroides e ciclosporina (ARORA, 2008). Em casos onde a DECH não responde ao tratamento citado anteriormente têm sido usadas células-tronco mesenquimais (CTM). Elas são raras, estando presentes na medula óssea com frequência de 0,001% a 0,01% de todas as células nucleadas medulares. Caracterizam-se pela positividade por pelo menos 4 marcadores de superfície, entre eles, Stro-1+, CD73 (SH3/SH4), CD105 (SH2) e CD90 (Thy-1) e, ne - (ARDORISIO; DE LUCA; ROSSI et al., 2006). Estas células apresentam a propriedade de aderência ao plástico, podendo ser cultivadas na presença de soro bovino fetal, com rápida multiplicação de até aproximadamente 40 vezes. Obtém-se, portanto, cerca de um bilhão de células mesenquimais a partir da cultura de uma única célula. Aliada a esta propriedade, as CTM células expressam níve, evita que as células-tronco mesenquimais sejam eliminadas pelos linfócitos NK (natural killer). Por outro lado, a ausência de MHC classe II e de moléculas co-estimuladoras (CD40, CD40L, CD80 e CD86) permitindo impedindo a ativação de linfócitos T CD4+ e T-CD8+. Este potencial imunossupressor conduziu diversos pesquisadores a desenvolverem ensaios clínicos utilizando CTM para o tratamento da DECH e, em muitos casos o sucesso tem sido relatado, porém necessita-se de mais pesquisas nesta área (ARDORISIO; DE LUCA; ROSSI et al., 2006 e CARDOZO; LIEBER; MARQUES et al., 2012). O diagnóstico definitivo da DECH é obtido através de anamnese e exame físico, sendo confirmado pela biópsia da pele, mucosa oral ou trato digestivo. A biópsia da mucosa oral evidencia hiperceratose ou atrofia do epitélio, degeneração hidrópica da camada basal, fenda subepitelial, ceratinócitos necróticos com núcleos picnóticos isolados na camada espinhosa, edema intracelular epitelial, além de corpos apoptóticos. No tecido conjuntivo, pode-se observar infiltrado linfocítico sub epitelial difuso e fibrose da lâmina própria. Microscopicamente, a DECH deve ser distinguida do líquen plano, lúpus eritematoso e síndrome de Sjögren (ELAD; ZEEVI; RESNICK, 2010 e RESENDE; DE FATIMA; ARÃO et al., 2012). CONSIDERAÇÕES FINAIS Os cuidados gerais relativos ao paciente submetido ao TMO incluem avaliações odontológicas rotineiras, devendo estar inseridas em um contexto multiprofissional. A cavidade oral representa um sítio propício para infecções, com grande potencial de desenvolvimento de bacteremia. É consenso entre os órgãos internacionais de tratamento do câncer o fato de que focos infecciosos na cavidade oral são fontes potenciais de infecções sistêmicas, destacando-se a doença

9 571 periodontal avançada e a lesão periapical de natureza endodôntica. Desta forma, é de fundamental importância a realização de exame minucioso deste local e, adequado manejo de possíveis lesões, se possível, previamente à realização do transplante. Após TMO, o paciente torna-se susceptível a várias complicações e, de 25 a 70% envolvem a cavidade bucal. Além disso, muitos estudos têm mostrado a cavidade oral dos receptores de TMO como ambiente favorável para o desenvolvimento de infecções oportunistas e, manifestações estomatológicas de maior gravidade, tais como lesões malignas. Observa-se, portanto, que a cavidade bucal representa um órgão de grande importância no controle de complicações após realização de TMO, devendo receber especial atenção durante os períodos de preparação e acompanhamento dos pacientes transplantados. REFERÊNCIAS * ADORISIO, R.; DE LUCA, L.; ROSSI, J. et al., Pharmacological treatment of chronic heart failure. Heart Fail Rev., v. 11, n. 2, p , ARORA, M. Therapy of chronic graft-versus-host disease. Best Prac. Res. Clin. Haematol., v. 21, n. 2, p , AZEVEDO, W. Doença enxerto versus hospedeiro aguda A- GVHD. Rev. bras. Hematol. Hemoter. São Paulo, v. 32, supl. 1, mai., BOUZAS, L. F.; SILVA, M. M.; TAVARES, R. C. B. S et al., Diretrizes para o diagnóstico, classificação, profilaxia e tratamento da doença enxerto contra hospedeiro crônica. Rev. bras. Hematol. Hemoter. São Paulo, v. 32, supl. 1, mai., CARDOZO, D. M.; LIEBER, S. R.; MARQUES, S. B. D. et al., Association between human leukocyte antigens and graft-versus-host disease occurrence after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Sao Paulo Med. J., v. 130, n. 4, p , CORACIN, F. L.; SANTOS, P. S. S.; GALLOTTINI, M. H. C. et al., Oral health as a predictive factor for oral mucositis. Clinics. v. 68, n. 6, p , ELAD, S.; ZEEVI, I.; RESNICK, I. B. et al., Validation of the National Institutes of Health (NHI) scale for oral chronic graft-versus-host disease (cgvhd). Biol. Blood Marrow Transp., v. 16, n. 1 p. 62-9, FERRARA, J. L; DEEG, H. J. Graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med., n. 324, v. 10, p , Mar HOLMBERG, L.; KIKUCHI, K.; GOOLEY, T. et al., Gastrointestinal graft-versus-host disease in recipients of autologous hematopoietic stem cells: Incidence, risk factors and outcome. Biol. Blood Marrow Transplant., v. 12, p , HUNTER, A. E; HAYNES, A. P; RUSSELL, N. H Bone marrow transplantation: Current situation, complications and prevention. J. Antimicrob. Chemother. v. 36, Supl B, p , LIMA, E. N. A; FERNANDES, M. Z; FERREIRA, M. A. F. et al., Bone marrow transplantation: Graft versus host disease and oral changes. Rev. Odontociência, Porto Alegre, v. 27, n. 1, p. 10-5, MASTROPIETRO, A. P; OLIVEIRA, E. C; SIMÕES, B. P. et al., Impacto da DECH crônica na qualidade de vida pós-tcth alogênico. Rev. bras. Hematol. Hemoter., São Paulo, v. 32, n. 5, p , MICHALLET, A. S.; NICOLINI, F.; FURST, S. Outcome and long-term follow-up of alloreactive donor lymphocyte infusions given for relapse after myeloablative

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