Atualização do tratamento médico da acne vulgar na adolescência

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1 32 ARTIGO DE REVISÃO Paula Alexandra Simão Nunes 1 Maria Alexandra da Silva Neves Costa 2 Atualização do tratamento médico da acne vulgar na adolescência Acne vulgaris in adolescence: an update on medical treatment RESUMO Objetivo: Rever as opções terapêuticas atualmente disponíveis para o tratamento da acne na adolescência tendo em conta a sua base fisiopatológica. Fontes de dados: Artigos contidos na base de dados MEDLINE e ScienceDirect utilizando os descritores tratamento e acne, no período de , foram selecionados tendo em conta o resumo e a relevância temática. Síntese dos dados: Na patogênese da acne estão envolvidos quatro fatores principais: aumento da produção de sebo, hiperqueratose folicular, proliferação bacteriana e inflamação. A eficácia da terapêutica depende da atuação nestes fatores. Individualmente nenhuma terapêutica é eficaz contra os quatro fatores. A terapêutica tópica está indicada nos casos de acne leve a moderada. Os antimicrobianos tópicos estão recomendados no tratamento da acne inflamatória leve. A resistência bacteriana é um problema crescente. As tetraciclinas e os seus derivados são os antibióticos de primeira linha no tratamento da acne moderada a grave. Nos doentes que não respondem à terapêutica convencional, a isotretinoína sistêmica está indicada. Novos fármacos emergentes, tanto tópicos como sistêmicos, têm sido estudados, o que permitiu aumentar as opções de tratamento destes doentes. Conclusão: As recomendações atuais sugerem que os tratamentos devem ser combinados, para atingir o maior número de fatores patogênicos possível. Não se espera melhoria antes de 6-8 semanas de terapêutica. É fundamental a manutenção a longo prazo com fármacos seguros e bem tolerados para aumentar a adesão à terapêutica. PALAVRAS-CHAVE Acne vulgar, tratamento, adolescente. ABSTRACT Objective: To review the treatment options currently available for acne in adolescence, bearing in mind its pathophysiological basis. Data Sources: A search for journal papers between 1990 and 2010 was performed in the Medline and ScienceDirect database, with the words treatment and acne as descriptors, selected on the basis of their abstracts and the relevance of tinier subject matter. Data Summary: Four main factors are involved in acne pathogenesis: increased sebum production, follicular hyperkeratosis, inflammation and bacterial proliferation. Treatment efficacy depends on the interactions of these factors. No single treatment is effective against all four factors. Topical therapy is indicated for mild to moderate acne, with topical antimicrobial agents recommended for treating mild inflammatory acne. Bacterial resistance to antibiotics is an increasing problem. For moderate to severe acne, tetracycline and its derivatives are the first-line antibiotic treatment. Systemic isotretinoin is indicated for patients unresponsive to conventional therapy. New emerging topical and systemic drugs have been studied, extending the treatment options for these patients. Conclusion: Current recommendations suggest that treatments should be combined, in order to target as many pathogenic factors as possible. Up to six or eight weeks of therapy may be required before improvement is evident. Long-term maintenance therapy should use safe and well tolerated drugs in order to enhance compliance with the treatment. KEY WORDS Acne vulgaris, treatment, adolescent. 1 Médica interna da especialidade de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa, Serviço de Pediatria - Hospital S. Francisco Xavier, Lisboa, Portugal 2 Assistente de Pediatria Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa e Assistente Hospitalar Graduada de Pediatria do Hospital S. Francisco Xavier, Lisboa, Portugal Paula Nunes (pasdenunes@gmail.com) - Serviço de Pediatria - Hospital S. Francisco Xavier Estrada do Forte do Alto do Duque Lisboa Recebido em 17/01/ Aprovado em 2/04/2011

2 Nunes e Costa 33 INTRODUÇÃO A acne é essencialmente uma doença inflamatória da unidade pilo-sebácea (UPS) que atinge quase todos os adolescentes e adultos em algum momento das suas vidas. A UPS localizase na derme, compreende o folículo piloso anexado a uma ou mais glândulas sebáceas. A acne surge com o aumento da produção de androgênios na puberdade, que estimula a produção de sebo ao nível da UPS 1-4. Os queratinócitos, células de revestimento da UPS, em condições normais, descamam regularmente e transportam o sebo para a superfície cutânea, estabelecendo um equilíbrio entre as células produzidas e as descamadas. Na acne, há um aumento da proliferação dos queratinócitos, formando camadas densas que não descamam adequadamente e não transportam o sebo para a superfície. Esta hiperqueratose de retenção, designada microcomedão, clinicamente invisível, é o precursor das lesões de acne 4,5. Quando mais material queratinoso se acumula, a parede folicular fica fina e dilata. Concomitantemente as glândulas sebáceas atrofiam e são substituídas por células com epitélio indiferenciado, forma-se a lesão visível designada comedão 2,4,5. A dilatação do orifício folicular origina o que se designa por comedão aberto ou ponto negro; quando o orifício é estreito com bloqueio folicular, designa-se comedão fechado, também chamado de ponto branco. Com a contínua acumulação de sebo, o comedão fechado torna-se mais dilatado, o saco folicular pode romper para o tecido adjacente, levando à formação de lesões inflamatórias 2,5. Estas podem ser pápulas, pústulas, nódulos ou quistos. A pele é habitualmente colonizada por Propionibacterium acnes (PA) 2,5,6. Esta bactéria produz enzimas e fatores quimiotáticos para os neutrófilos, podendo originar um infiltrado inflamatório na parede folicular e derme circundante. A presença do PA e de outras bactérias pode contribuir para a formação da acne inflamatória Quadro 1. TERAPÊUTICA DA ACNE E FUNÇÕES ASSOCIADAS 5 Terapêutica Queratolítico /comedolítico Antimicrobiano Anti-inflamatório Supressão de sebo Tópica Tretinoína Forte Fraco Ausente Ausente Isotretinoína Forte Fraco Fraco Ausente Adapaleno Forte Fraco Moderado Ausente Tazaroteno Forte Fraco Ausente Ausente Ácido azelaico Moderado Moderado Fraco Ausente Peróxido benzoílo Fraco a) Forte Ausente Ausente Antibacterianos tópicos Fraco a) Forte Fraco Ausente Sistêmica Antibacterianos orais Fraco a) Forte Moderado Ausente Isotretinoína Forte Moderado Moderado Forte Contraceptivos orais Moderado Ausente Ausente Forte

3 34 Nunes e Costa através da quimiotaxia, resposta imune celular e humoral, e ainda por ativação do complemento. Esta doença pode variar de formas leves a graves, deixar cicatrizes persistentes e provocar efeitos adversos importantes no desenvolvimento psicológico do adolescente 4,5,7. A terapêutica de sucesso da acne deve ter em conta os quatro fatores principais na sua patogênese: aumento da produção de sebo, hiperqueratose folicular, proliferação bacteriana e inflamação 2-5. O Quadro 1 resume os fármacos utilizados na terapêutica da acne tendo em conta a sua ação nos fatores patogênicos. Os objetivos terapêuticos são: reduzir a produção de sebo e colonização por PA, e consequentemente a inflamação; reverter a hiperproliferação e normalizar a queratinização; eliminar e prevenir o desenvolvimento de microcomedões, comedões e lesões inflamatórias. Devem evitar-se os sabões, detergentes e adstringentes abrasivos; a excessiva limpeza pode agravar a acne e desencadeia o desenvolvimento de lesões inflamatórias. Deve promover-se a higiene diária suave, não abrasiva 4. Os fatores dietéticos não influenciam a produção de sebo e as restrições dietéticas não têm significado no tratamento da acne 2. As terapêuticas tópicas atuam em três dos quatro principais fatores identificados na patogênese. Podem ser usadas isoladamente na acne leve a moderada ou em combinação. Não devem ser aplicadas apenas nas lesões individuais, mas em toda a zona afetada pela acne para prevenir o desenvolvimento de novas lesões. RETINOIDES TÓPICOS Os retinoides tópicos e seus compostos atuam principalmente ao nível do microcomedão 1. Não afetam a produção de sebo, embora os doentes refiram subjetivamente a sensação de pele menos oleosa. Todos são mais eficazes quando associados com antibióticos tópicos ou sistêmicos. Os retinoides tópicos eram no passado reservados para os doentes com acne predominantemente comedônica; são atualmente considerados tratamento de primeira linha para acne comedônica e inflamatória 1. Ao inibir a formação do microcomedão, os retinoides previnem a formação de novas lesões, por isso são considerados essenciais na terapêutica de manutenção. A tretinoína, que é eficaz na terapêutica da acne leve a moderada, tem como principal ação a redução da hiperqueratose folicular, prevenindo a formação do microcomedão. O grau de irritação é influenciado pelo veículo usado (solução/gel mais irritantes que cremes), pela concentração do produto, quantidade e frequência de aplicação. O aumento da irritação após a exposição à luz ultravioleta (fotossensibilidade) deve ser explicado aos doentes, recomendando a aplicação apenas à noite 1. Preferem-se as formulações em gel nos climas quentes e úmidos e os cremes nos climas frios e secos. Salienta-se que a tretinoína, além de ser fotossensível, degrada-se completamente quando administrada concomitantemente com peróxido de benzoílo (PBO). Por isso, ao fazer a associação, aconselha-se que o PBO seja usado de manhã e a tretinoína à noite 1. O adapaleno é o primeiro dos retinoides de 3ª geração a ser aprovado no tratamento da acne vulgar desde a introdução da tretinoína. Tem efeitos anti-inflamatório, comedolítico e queratolítico 1,5. O adapaleno demonstra maior rapidez no início da ação do que a tretinoína, permitindo uma melhoria na qualidade de vida e maior adesão à terapêutica 5. O tazaroteno é um retinoide sintético usado no tratamento da acne leve a moderada. A sua eficácia superior comparada com a tretinoína e semelhante comparada com o adapaleno foi verificada em dois estudos multicêntricos, de dupla-ocultação, randomizados em doentes com acne vulgar facial, leve a moderada 8,9. Estudos que compararam o potencial efeito irritante entre os retinoides tópicos demostraram de forma consistente que o adapaleno é o melhor tolerado entre os retinoides disponíveis 1.

4 Nunes e Costa 35 ANTIBACTERIANOS TÓPICOS O PBO tem um potente efeito antibacteriano e uma atividade comedolítica leve 4-6. Doentes com pele sensível devem utilizar creme ou loção de baixa potência. No entanto a forma em gel é mais eficaz como veículo terapêutico do que o creme ou loção, embora possa ser mais irritante. Deve iniciar-se com preparações de menor concentração (2,5%, 5%), que devem ser aplicadas em dias alternados. A frequência e concentração podem ser aumentadas de acordo com a tolerância. Os efeitos adversos mais frequentes são as reações de irritação, que surgem pelos seus efeitos terapêuticos e que, em regra, desaparecem com a continuação do tratamento. Os doentes devem ser informados que o PBO pode branquear a roupa e o cabelo 1,3. Os agentes antibacterianos (AB) tópicos como a tetraciclina, clindamicina e eritromicina estão indicados no tratamento da acne leve inflamatória. Constituem alternativas ao PBO, pois não só reduzem a população de PA no folículo sebáceo como também demonstram ação comedolítica indireta e fraca atividade anti-inflamatória. Todos os AB tópicos podem causar irritação local influenciada pelo veículo utilizado 10. Como a resistência aos AB é relativamente comum, especialmente com o uso prolongado dos AB tópicos, sem a utilização concomitante do PBO, não estão indicados como monoterapia no tratamento da acne 1,3,6. TRATAMENTO SISTÊMICO Indicado se houver falência do tratamento tópico, ou se a acne for grave com a presença de nódulos/quistos com risco de formar cicatrizes. ANTIBACTERIANOS ORAIS Os AB, que são largamente usados para o tratamento da acne moderada a grave do tipo inflamatório, são: eritromicina, clindamicina, cotrimoxazol, trimetoprim e as tetraciclinas (tetraciclina, minociclina, doxiciclina) 6,10,11. Estes agentes, em regra bem tolerados pela maioria dos doentes 11, suprimem o crescimento do PA e de outras bactérias da pele como Staphylococcus epidermidis. Além das suas propriedades antimicrobianas, os AB têm propriedades anti-inflamatórias intrínsecas, inibem a quimiotaxia dos neutrófilos, alteram a produção das citocinas, inibem as lipases bacterianas, reduzindo a concentração de ácidos gordos livres 5. As tetraciclinas e seus derivados de segunda geração (doxiciclina, minociclina, limeciclina) são os AB de primeira linha no tratamento da acne. A limeciclina constitui um antibiótico com absorção e difusão mais rápida aos tecidos e menores efeitos secundários que as restantes tetraciclinas. Estudos que compararam a limeciclina com minociclina demonstraram serem igualmente eficazes, com efeitos adversos semelhantes (em alguns casos até menores), mas com relação custo-benefício mais favorável 12. A azitromicina é um macrólido administrado por via oral, estruturalmente relacionado com a eritromicina, com um espectro semelhante, que tem sido utilizado de forma experimental. Ao comparar minociclina e azitromicina, verificou-se terem a mesma eficácia, e ao comparar azitromicina com doxiciclina, nenhum fármaco mostrou ser mais eficaz do que o outro 11,13. De acordo com vários estudos, um em cada quatro doentes com acne tem estirpes PA resistentes às tetraciclinas, eritromicina, e clindamicina 5. Apesar de ser rara no início do tratamento, após 16 semanas de tratamento, a resistência aos AB é elevada. Esta desenvolve-se por mutação bacteriana, sendo os mutantes tão viáveis como as estirpes sensíveis 7. Uma vez notado o efeito de melhoria da acne, o AB deve ser reduzido e posteriormente suspenso o mais rápido possível 1, 11. Se não houver melhoria clínica, deve ser substituído o AB, pois a resistência não é rara. Regras clínicas para evitar o desenvolvimento de estirpes de PA resistentes aos AB: evitar a utilização alargada de antibióticos;

5 36 Nunes e Costa suspender os AB quando a acne está controlada; usar apenas AB combinados com PBO ou retinoide; usar a isotretinoína quando indicada. RETINOIDES SISTÊMICOS Constituem a terapêutica mais eficaz para a acne inflamatória moderada a grave e para os doentes que não respondem à terapêutica convencional. É o único agente que mostrou induzir a remissão a longo prazo e potencial curativo 7. A principal contraindicação da isotretinoína é a sua teratogenicidade e os seus efeitos adversos. Estes são dependentes da dose e podem ser minimizados com a sua redução. Os mais comuns incluem: secura das membranas/mucosas, rigidez, fadiga, cefaleias, doença inflamatória intestinal, conjuntivite, descamação da pele (palmas e plantas), alterações transitórias da função hepática, hipertrigliceridemia e menos frequentemente hipercolesterolemia. A gravidez deve ser excluída nas mulheres em idade fértil em que a isotretinoína é planejada para o tratamento, uma vez que é teratogênica 3,4,6. Foram desenvolvidas para atingir dois ou mais dos fatores fisiopatológicos. Os resultados clínicos suportam a utilização de retinoides tópicos associados a AB tópicos ou sistêmicos e retinoides tópicos conjuntamente com o PBO, como terapêuticas mais eficazes na acne vulgar 11. Quando os retinoides tópicos são usados concomitantemente com os AB, os dois agentes produzem uma redução mais rápida e significativamente maior da acne do que a utilização isolada do AB. No estudo multicêntrico, efetuado por Thiboutot et al., em 467 doentes com acne inflamatória moderada a grave que utilizaram o adapaleno gel a 0,1% combinado com doxiciclina (100 mg/dia) ou AB isolado, verificou-se redução significativa das lesões com a terapêutica combinada 1. Os maiores benefícios da terapêutica combinada verificam-se quando utilizada desde o início do tratamento, mesmo na acne inflamatória. Preferir os retinoides de 3ª geração pelo seu menor número de efeitos irritativos locais, o que melhora a adesão da terapêutica de manutenção a longo prazo. TERAPÊUTICA HORMONAL O uso de contraceptivo oral, na mulher após a menarca, pode estar indicado de acordo com a gravidade da doença: na acne leve como combinação da terapêutica tópica em jovens que desejam contracepção; na acne moderada como terapêutica sistêmica; na acne grave como primeira forma de terapêutica; na adolescente com sinais clínicos de hiperandrogenismo; como uma das duas formas indicadas de contracepção nas mulheres tratadas com isotretinoína sistêmica 14,15. TERAPÊUTICAS COMBINADAS Os contraceptivos orais têm evoluído no sentido de reduzir o teor de estrogênios e incluir progestagênios com menor androgenicidade intrínseca. Estas modificações reduzem os efeitos secundários desta medicação 15,16. Existem três preparações hormonais presentemente indicadas no tratamento da acne. Todas estas contêm estrogênios e progestagênios: com um efeito mínimo androgênico, o etinilestradiol/levonorgestrel; com potencial efeito antiandrogênico, o etinilestradiol/acetato de ciproterona e, mais recentemente, o etinilestradiol/drosperinona. O acetato de ciproterona é um análogo da hidroxiprogesterona, com atividade progestagênica. Atua como potente antiandrogênico por inibição competitiva da testosterona,

6 Nunes e Costa 37 ligando-se ao receptor androgênico, inibindo a secreção de gonadotropinas. De acordo com dois estudos multicêntricos, duplamente cegos, randomizados, contra-placebo, o etinilestradiol 20µg e a drosperinona 3 mg são eficazes no tratamento da acne moderada 16. A espironolactona é um antiandrogênio que se liga de forma competitiva aos receptores androgênicos, inibe a atividade da 5α-redutase (diminuindo a produção de sebo) e diminui a síntese dos androgênios. Este agente, nas doses mg/dia, mostrou ser eficaz na acne, embora os estudos sejam pouco consistentes e com metodologias diferentes 13. Os seus efeitos secundários incluem: tensão mamária, irregularidades menstruais, cefaleias e hiperpotassemia. A drosperinona é um novo progestagênio derivado da espironolactona e tem efeitos antiandrogênico e antimineralocorticoide. A eficácia dos contraceptivos orais contendo etinilestradiol 30µg e drosperinona 3 mg foi comparada com outros contraceptivos num estudo multicêntrico, prospectivo, observacional recente 17. Os riscos cardiovasculares e outros efeitos adversos graves em utilizadores de contraceptivos com drosperinona foram semelhantes aos associados com outros contraceptivos orais. DAPSONA Pensa-se que inibe a migração dos leucócitos, libertação de citocinas e altera os mecanismos de ação do PA na UPS. Estudos que utilizaram dapsona tópica em gel a 5% em monoterapia durante 12 semanas demonstraram melhoria da acne, em especial nas lesões inflamatórias. O perfil de efeitos secundários foi considerado seguro, tendo sido descritos como mais frequentes os efeitos locais de eritema e xerose cutâneos 12. SAIS DE ZINCO O zinco inibe a migração dos neutrófilos para os locais de inflamação, reduz a expressão do TLR2 (receptores da imunidade inata), diminui a libertação de IL-6 e α-tnf, pelo que previne e reduz os processos inflamatórios, e por outro lado dificulta o crescimento do PA. A redução das lesões de acne pelas soluções orais de sais de zinco já foi demonstrada em diversos estudos. Recentemente tem-se estudado a sua associação à terapêutica tópica com eritromicina; os resultados foram favoráveis, uma vez que diminui a resistência do PA associada à eritromicina 12,19. FÁRMACOS EMERGENTES ÁCIDO PICOLÍNICO Trata-se de um agente com propriedades antivirais, antibacterianas e imunorreguladoras; atua como quelante de metais iônicos como zinco, ferro, crômio e cobre. A sua eficácia contra o PA ainda não foi formalmente testada, no entanto um estudo recente 18 demonstrou eficácia na redução das lesões de acne inflamatória e não inflamatória, respectivamente em 55,2% e 59,7%, após a aplicação de ácido picolínico em gel a 10%, duas vezes ao dia durante o período de 12 semanas. Trata-se de um estudo com apenas 20 doentes; esperam-se estudos randomizados que corroborem estes resultados 12. TERAPIA FOTODINÂMICA Investigações têm demonstrado que o PA produz compostos de porfirinas sensíveis à luz visível de vários comprimentos de onda. A absorção da luz excita os compostos e as porfirinas, levando à formação de radicais livres reativos, pensando-se que estes danificam os lípidos da parede celular do PA, destruindo-os. Os compostos ácido A-aminolevulínico (ALA) e os seus derivados esterificados podem atuar como percursores do fotossensibilizador endógeno, protoporfirina IX, quando aplicados topicamente. A terapia fotodinâmica consiste então na aplicação tópica destes fotossensibilizantes, seguida da iluminação com uma luz específica por um determinado período de tempo. Demonstrou-se

7 38 Nunes e Costa uma ausência prolongada de função da glândula sebácea, com inibição da produção de sebo e diminuição da quantidade de bactérias ao nível do folículo. Efeitos secundários significativos podem ocorrer, tais como: hiperpigmentação transitória, exfoliação superficial e formação de crostas, no entanto sem cicatrização associada 12. TERAPÊUTICA DE MANUTENÇÃO Deve suspender-se imediatamente o uso dos AB após melhoria clínica com regime combinado e continuar com retinoide tópico de manutenção 3, de forma a reduzir o risco de resistência bacteriana pelo uso prolongado dos AB e manter as remissões 20. Os retinoides tópicos previnem o desenvolvimento de novas lesões e resolvem lesões já existentes, por isso devem ser preferidos como monoterapia na manutenção. Se for necessário prolongar o AB, o PBO deve ser usado em associação ao retinoide tópico 11. ATITUDE PRÁTICA A prescrição deve ser feita por passos. Na primeira consulta, é necessário começar por rever os medicamentos de venda livre que aplicam, lembrar que um novo regime terapêutico pode levar pelo menos 6 semanas a fazer efeito. As mulheres que desejam engravidar, devem descontinuar a terapêutica com tetraciclinas e retinoides. Lavar o rosto com um agente de limpeza suave antisseborreico, 2 vezes por dia. Eliminar os adstringentes (na maioria com álcool), esfoliantes e dispositivos abrasivos. Estes produtos podem inflamar as glândulas sebáceas. Acne leve a moderada: recomenda-se um retinoide tópico (preferir o adapaleno); utilizar em toda a área afetada ou em alternativa o PBO. Estes produtos devem ser usados todas as noites, mas recomenda-se iniciar em dias alternados durante as primeiras duas semanas, e em pequenas porções, para permitir a adaptação da pele à medicação. Acne inflamatória superficial (pápulas e pústulas): substituir o PBO por AB tópico, clindamicina a 1% ou eritromicina a 2% em gel ou solução, aplicando 2 vezes ao dia, mantendo o retinoide tópico. Acne inflamatória profunda (nódulos ou quistos): substituir o AB tópico e prescrever uma tetraciclina oral (tetraciclina mg 1-2 vezes/dia, doxiciclina mg 1-2 vezes/dia ou minociclina mg 1-2 vezes/dia) ou eritromicina mg 2 vezes dia, se o doente não tolera as tetraciclinas 17. Deve-se manter o retinoide tópico durante a terapêutica AB. Considerar o uso de contraceptivo oral, na doente do sexo feminino após a menarca, se não houver contraindicações ou objeções morais ou religiosas. O melhor contraceptivo a ser utilizado é aquele com menor atividade androgênica e menor teor em etinilestradiol. Se estes tratamentos não melhorarem a acne, então deve referenciar-se o doente para o dermatologista para considerar o tratamento com isotretinoína oral. CONCLUSÃO O profundo impacto psicossocial da acne no adolescente requer um tratamento médico eficaz para minorar o sofrimento do jovem e prevenir as sequelas da doença. As lesões acneicas tendem a recorrer ao longo dos anos, principalmente diante da interrupção terapêutica. O PBO e os retinoides tópicos permitem tratar isoladamente ou de forma mais eficaz em associação as lesões de acne comedônica leve a moderada. Os antibióticos devem ser interrompidos assim que houver melhoria clínica evidente ou se não existir resposta clínica. O tratamento da acne moderada/grave deve ser reser vado para o dermatologista, uma vez que pode requerer a utilização de retinoides sistêmicos ou algum dos fármacos emergentes.

8 Nunes e Costa 39 A acne exige do médico não só o diagnóstico e a decisão terapêutica como a atenção especial na avaliação da personalidade do adolescente e na sua resposta ao tratamento. REFERÊNCIAS 1. Zaenglein AL, Thiboutot DM. Expert Committee Recommendations for Acne Management. Pediatrics 2006; 118(3): Degitz K, Placzek M, Borelli C, Plewig G. Pathophysiology of acne. J Dtsch Dermatol Ges 2007; 5(4): Dreno B. L acné: actualités. Journal de pédiatrie et de puériculture 2010 ; 23 : Faure M. Prise en charge de l acné chez l adolescent. Arch Pédiatrie 2007; 14: Gollnick H. Current Concepts of The Pathogenesis of acne. Drugs 2003; 63(15): James WD. Acne. N Engl J Med. 2005; 352(14): Madden WS, Landells ID, Poulin Y, et al. Treatment of Acne Vulgaris and Prevention of Acne Scarring: Canadian Consensus Guidelines. J Cutan Med Surg 2000; 4(1): Webster GF, Berson D, Stein LF, et al. Efficacy and tolerability of once-daily tazarotene 0.1% gel versus once-daily tretinoin 0.025% gel in the treatment of facial acne vulgaris: a randomized trial. Cutis 2001;67(suppl 6): Leyden J, Lowe N, Kakita L, Draelos Z. Comparison of treatment of acne vulgaris with alternate-day applications of tazarotene 0.1% gel and once-daily applications of adapalene gel: a randomized trial. Cutis 2001;67(suppl 6): Thiboutot D. New treatments and therapeutics strategies for acne. Arch Fam Med 2000; 9 (2): Del Rosso JQ, Kim G. Optimizing Use of Oral Antibiotics in Acne Vulgaris. Dermatol Clin 2009; 27: James KA, Burkhart CN, Morrell DS. Emerging drugs for acne. Expert Opin Emerg Drugs 2009; 14(4): Kus S, Yucelten D, Aytug A. Comparison of efficacy of azithromycin vs. doxycycline in the treatment of acne vulgaris. Clin Exp Dermatol. 2005; 30 (3): Tan J. Hormonal Treatment of Acne: review of current best evidence. J Cutan Med Surg 2004; 8( 4): Tan J. New developments in hormonal therapy for acne. Skin Therapy Lett. 2007;12 (7): Thiboutot D, Archer DF, Lemay A, et al. A randomised, controlled trial of a low-dose contraceptive containning 20 microg of ethinyl estradiol and 100 microg of levonorgestrel for acne treatment. Fertil Steril 2001; 76 (3): Dinger JC, Heinemann LA, Kuhl-Habich D. The safety of a drosperinone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75(5): Heffernan MP, Nelson MM, Anadkat MJ. A pilot study of the safety and efficacy of picolinic acid gel in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 2007; 156(3): Dreno B, Moyse D, Alizerai M et al (Acne Research and Study Group). Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinical trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrochloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris. Dermatology 2001; 203(2): Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15(3): 43-9.