Tuberculose e Infecção pelo VIH: o tratamento

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1 Tuberculose e Infecção pelo VIH: o tratamento Em Portugal, o regime-padrão de tratamento da Tuberculose em doentes infectados pelo VIH, é idêntico ao preconizado em relação aos restantes doentes: 2HRZE/4HR (para doentes aderentes à terapêutica e com bacilos sensíveis). A introdução do Etambutol (E) na fase inicial, justifica-se pela taxa de resistência primária à Isoniazida (H), cujo valor mais recente é 7,1%. Embora se admita a duração mínima de tratamento de 6 meses, a existência de estudos em que se observou uma taxa de recidivas mais elevada com este esquema terapêutico, quando comparado com regimes de tratamento de 9 meses, tem levado alguns autores a considerar este último como o regime mais correcto. Independentemente do esquema escolhido, importa realçar que, na presença de infecção retroviral, a avaliação clínica e bacteriológica assume um papel crucial e, perante a existência de uma resposta mais lenta ou subóptima ou perante a possibilidade de um período de não adesão deve assumir-se, sem hesitações, o prolongamento da terapêutica, sendo a duração final estabelecida numa base individual. Existem, contudo, particularidades, que podem condicionar alterações à estratégia terapêutica padrão. Entre essas particularidades, destacam-se as: decorrentes da própria infecção retroviral: maior número de interacções medicamentosas, frequência mais elevada de efeitos adversos, perturbação na absorção dos antibacilares e aparecimento de reacções paradoxais no decurso da terapêutica da tuberculose; decorrentes do contexto epidemiológico da infecção pelo VIH: menor adesão ao tratamento e possibilidade de aumento do número de casos de multirresistência. Influência das interacções medicamentosas na escolha do regime terapêutico O conjunto amplo de fármacos a que muitos destes doentes estão sujeitos obrigam a uma cuidadosa ponderação de possíveis interacções medicamentosas, nomeadamente com antiretrovíricos, antifúngicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol) e metadona. A introdução dos inibidores da protease (IP s) e dos inibidores nãonucleósidos da transcriptase reversa (INNTR s) veio colocar novos problemas, nomeadamente em relação à sua utilização conjunta com a Rifampicina ou a Rifabutina. Sendo as rifamicinas indutoras das oxidases do citocrómio P450 hepático, aceleram o metabolismo dos IP s (e, entre elas, a Rifampicina é o indutor mais potente), originando concentrações séricas mais baixas e níveis subterapêuticos destes antiretrovirais. Estes, por sua vez, por retardarem o metabolismo das rifamicinas, apresentam um efeito inverso, originando a elevação dos níveis séricos da Rifampicina e da Rifabutina, com risco de toxicidade destes últimos. Esta interacção, para além destes aspectos farmacocinético, apresenta importantes consequências clínicas (Quadro I). 1

2 Quadro I: Interacção entre Rifamicinas e IP/INNTR Rifabutina (RFB) Rifampicina (RMP) Interacção (AUC) Associação Decisão clínica Interacção (AUC) Associação Decisão clínica Comentários Indinavir IDV: 24-34%% RFB: % Nelfinavir NFV: 32% RFB: 200% Ritonavir RTV: ND RFB: até 400% Saquinavir SQV: 46% RFB: 45% Amprenavir APV: 14% RFB: % Lopinavir/ ritonavir LPV/r: = RFB: 300% Nevirapina NVP: 16% RFB: = Efavirenze EFV: = RFB: 38% Delavirdina não comercializado em Portugal DLV: 60-80% RFB: 340% Sim IDV a) IDV: 90-92% RFB b) RMP: ND Sim NFV c) NFV: 82% RFB b) RMP: ND Provavel/ RTV = RTV: 35% RFB d) RMP: = Provavel/ SQV e) RFB = SQV: 80% RMP: ND Sim APV = APV: 81% RFB b) RMP: ND Possivel/ NVP = RFB = LPV/r = RFB d) LPV/r: 75% RMP: ND NVP: 37% RMP: ND Provavel/ EFV = EFV: 13-26% RFB (g) RMP: = Não - DLV: 96% RMP: = Não - A associação IDV+RFB apresenta dados clínicos favoráveis, embora limitados. Não - A associação NFV+RFB apresenta dados clínicos favoráveis, embora limitados. Provavel/ RTV = RMP = Possivel/ (associado a RTV) SQV/RTV f) RMP = A associação RTV+RFB pode provavelmente ser utilizada. A associação RTV+RMP pode ser uma possibilidade, embora os dados farmacocinéticos e clínicos sejam escassos e limitados (má tolerabilidade) As associações 1) SQV/RTV+RMP ou SQV/RTV+RFB (150mg/dia) e 2) SQV+RFB (300mg/dia) podem ser possíveis, embora os dados farmacocinéticos e clínicos sejam escassos e limitados. Não - A associação APV+RFB pode ser possível, embora os dados farmacocinéticos e clínicos sejam escassos. Não - A associação LPV/r+RFB pode ser possível, embora os estudos sejam escassos e os resultados limitados. Possivel/ (?) NVP A associação NVP+RFB pode ser possível com base em dados farmacocinéticos. Não existem dados clínicos publicados. A associação NVP+RMP pode ser possível mas não está definida a necessidade/dimensão de ajuste posológico. A indicação não consta do actual RCM. Provavel/ Não - EFV (h) RMP = A associação EFV+RFB pode ser possível embora não exista experiência clínica publicada. A associação EFV+RMP deve ser possível. A experiência farmacocinética e clínica disponível, embora escassa, é favorável. a) IDV: 1000mg 8/8h b) RFB: 150mg/dia ou 300mg 2x/semana c) NFV: 1000mg 8/8h ou 1250mg 12/12h d) RFB: 150mg 2x/semana e) SQV: 1600mg 8/8h g) RFB: mg/dia ou mg 2x/semana f) SQV/RTV 400/400mg 12/12h h) EFV: 800mg/dia ND- dados não disponíveis 2

3 Estamos perante uma área em rápida evolução e não consensual, motivando o estabelecimento de várias recomendações sobre a associação de regimes de terapêutica antiretroviral e antibacilar. Actualmente, as recomendações emanadas pelo CDC 1998/2000 são as que apresentam maior divulgação. Em traços gerais, a estratégia de abordagem deve assentar em alguns pressupostos: O conhecimento da história natural da infecção VIH recomenda que, quando houver necessidade de proceder ao tratamento da Tuberculose e em virtude dele, não se deve protelar ou suspender a terapêutica antiretrovírica. Recentemente, alguns autores têm questionado esta posição. Para uns, a terapêutica antiretroviral deve iniciar-se após a fase de indução, nos indivíduos com valor de CD4<300/mm 3 ou após conclusão do tratamento da Tuberculose nos doentes com melhor estado imunitário (CD4 >300/mm 3 ). Para outros, o início simultâneo da terapêutica antiretrovírica é recomendado nos doentes com marcada depressão imunitária (CD4<100/mm 3 ) protelando-se a sua instituição até à conclusão da fase de indução nos restantes casos. Para os primeiros, a sua posição é fundamentada no risco de reacções adversas e de reacções paradoxais e na dificuldade de abordagem das interacções medicamentosas já referidas, argumentando que o risco de progressão da infecção pelo VIH ou o risco de morte durante o tratamento da Tuberculose é baixo. Para os segundos, a existência de maior número de reacções adversas justifica o adiamento da terapêutica até ao final da fase de indução no grupo com menor depressão imunitária (CD4>100/mm 3 ), embora os dados por eles publicados indiquem, nos doentes que iniciaram simultaneamente terapêutica antiretroviral e antibacilar, uma redução da carga viral, do número de doenças associadas ao VIH e da mortalidade. Entre outras, uma questão não respondida é saber se, a médio/longo prazo (e não apenas durante os meses de tratamento da Tuberculose), os doentes que protelaram a introdução da terapêutica antiretrovírica apresentam uma mais rápida progressão da infecção viral. Actualmente, não é possível conciliar o melhor esquema de terapêutica antibacilar (2HRZE+4/7HR) com parte significativa dos melhores esquemas de terapêutica antiretroviral. A decisão sobre os esquemas a utilizar deverá ser, por isso, individualizada. A Rifampicina não deve ser utilizada conjuntamente com a maioria dos IP's actualmente disponíveis (e as hipóteses de utilização do RTV e RTV/SQV têm as limitações antes expostas Quadro I). A Rifabutina poderá ser uma alternativa eficaz, pois permite a associação com alguns deles (Indinavir, Nelfinavir e, muito possivelmente, de Amprenavir). No entanto, esta decisão, baseia-se num número reduzido de estudos clínicos controlados (só num deles em doentes co-infectados pelo VIH) [36] e limitados a formas exclusivamente pulmonares. Recentemente, foram apresentados alguns estudos não controlados que reforçam a eficácia da Rifabutina no tratamento da tuberculose em doentes coinfectados pelo VIH. De qualquer forma, a utilização conjunta de RFB e IP's está condicionada ao ajuste posológico de ambos (Quadro I). 3

4 Em alternativa, o esquema de tratamento da tuberculose poderá ser efectuado sem recurso a uma Rifamicina (portanto, mais prolongado e, eventualmente, com algum decréscimo de eficácia) assumindo-se a não utilização do melhor regime de terapêutica da TB para poder optar pelo melhor esquema de terapêutica antiretroviral. A realidade epidemiológica da TB em Portugal deve, contudo, motivar uma cuidadosa ponderação desta alternativa. A mais recente actualização das recomendações do CDC, bem como outros artigos, admitem como provável a utilização conjunta da Rifampicina com o Efavirenze (eventualmente com a Nevirapina, de acordo com dados farmacocinéticos). Deve considerar-se a possibilidade de utilização do regime de associação de três INTR s, nomeadamente do esquema ZDV/LMV/ABC, hoje considerado um regime antiretroviral alternativo aos anteriores, com boa eficácia imunológica e virulógica. O benefício encontra-se na possibilidade deste esquema permitir a utilização, sem restrições ou adaptações, do regime-padrão da Tuberculose. Em resumo, pode afirmar-se que os regimes terapêuticos da Tuberculose nos indivíduos infectados pelo VIH apresentam um espectro mais alargado de alternativas para além do regime-padrão inicialmente referido (2HRZE+4HR), recorrendo à Rifampicina, Rifabutina ou Estreptomicina, por forma a permitir a sua associação com a terapêutica antiretrovírica (Quadro II). Quadro II: Tratamento da Tuberculose e da Infecção pelo VIH Tuberculose: Infecção pelo VIH: regime Regime 1ª Opção Alternativa Rifampicina Rifabutina Nenhuma rifamicina 2 INTR+EFV ou 3 INTR 2 INTR + 1IP (NFV/IDV) ou 2INTR + 1INNTR (EFV/NVP) 2 INTR + 1IP ou 2 INTR + 1 INNTR Nenhum ou 2INTR+RTV ou 2INTR+SQV/RTV 2 INTR + 1IP (APV/SQV/LPV/r) 3 INTR Nota: a definição de regimes preferenciais ou alternativos obedeceu a três critérios: fundamentação científica, eficácia, tolerabilidade e experiência clínica do Serviço. Torna-se fundamental acentuar a importância da adesão à terapêutica, no contexto epidemiológico em que nos situamos. Dados apresentados pelo Dep. Pneumologia do HPV referem que, nos doentes com Tuberculose e história de consumo de drogas endovenosas, à data da realização da avaliação (e não necessariamente da conclusão da terapêutica) apenas 19,2% dos doentes era considerado como tendo adesão regular ao tratamento anti-tuberculoso. Estudos mais recentes, efectuados no Porto ( ) indicavam uma taxa de adesão à terapêutica, no conjunto dos doentes situada em cerca de 38%, num universo em que a toxicodependência era verificada em 74% dos casos. 4

5 Mais que a definição do esquema ideal ou a duração óptima da terapêutica, o esforço prioritário deve ser orientado para assegurar que esta seja efectivamente efectuada. No estudo já referido, a implementação de um programa específico de TOD e adminstração de metadona, com intervenção dos vários intervenientes no processo terapêutico (Serv. Infecciologia, CDP, CAT) permitiu elevar a taxa de adesão para valores superiores a 80%, aumentar a taxa de cura da Tuberculose e diminuir a mortalidade, demonstrando a viabilidade e utilidade das medidas implementadas. Os efeitos adversos Para a maioria dos autores existe uma incidência acrescida de efeitos adversos à terapêutica antibacilar (na quase totalidade ocorrendo nos dois primeiros meses de terapêutica), obrigando a uma vigilância e monitorização clínica e laboratorial mais frequente. A sua incidência varia, consoante os autores, entre 18-54%, bem como a necessidade de alteração do esquema terapêutico (6-34% dos casos). O fármaco mais frequentemente implicado tem sido a Rifampicina e as reacções adversas mais referenciadas incluem febre, exantema, queixas gastro-intestinais e hepatite. Na experiência da nossa Unidade verificámos a existência de reacções adversas (excluída a hiperuricémia assintomática) em 44% dos doentes internados durante mais de um mês, independentemente da gravidade da imunodepressão, da forma de apresentação da TB e da presença ou não de patologia oportunista associada. As reacções mais frequentes foram sobreponíveis às habitualmente descritas na literatura. As alterações na absorção dos antibacilares Nos últimos anos, diversos relatos de malabsorção de fármacos antibacilares associados a falência terapêutica e subsequente resistência adquirida, motivaram a realização de estudos farmacocinéticos daqueles fármacos. Os resultados foram díspares, verificando-se nuns casos níveis séricos de antibacilares mais baixos nos doentes com VIH e, noutros, níveis séricos que não diferiam significativamente nos doentes infectados ou não pelo VIH. Assim, não sendo um tema consensual, parece defensável que o recurso à monitorização sérica dos antibacilares não deve constituir um procedimento de rotina mas deve ser ponderado sempre que, perante um doente aderente a um regime antibacilar correcto, não se verifica uma resposta terapêutica favorável. Reacções paradoxais e síndromes de reconstituição imunitária As reacções paradoxais, em doentes sob terapêutica antituberculosa, estão descritas desde a década de 50, podendo ocorrer em diversos contextos clínicos. No entanto, nos últimos anos, têm vindo a ser relatadas com maior frequência nos doentes infectados pelo VIH, traduzidas em agravamento do quadro clínico, após um período inicial de melhoria. São caracterizadas por febre, aparecimento de adenopatias mediastínicas ou periféricas e 5

6 agravamento radiológico. Os dados disponíveis referentes à relação entre o início da terapêutica antiretrovírica e seu aparecimento não são unânimes, havendo autores que sustentam a existência de uma relação temporal [55-58] e outros que a refutam. Habitualmente, as reacções são auto-limitadas (10-40 dias) embora algumas, pela sua gravidade necessitem do recurso a corticoterapia (prednisona: 60-80mg/dia, com redução após 1-2 semanas, durante não mais de 4-6 semanas). Embora incompletamente esclarecido, acredita-se que, de alguma forma, as reacções paradoxais correspondem a um mecanismo de restauração imunitária, traduzido no desenvolvimento de um processo inflamatório de resposta imunológica ao M. tuberculosis, mais evidente perante uma resposta eficaz à terapêutica antiretrovírica. Como já foi referido, em função dos mecanismos possivelmente implicados na sua génese, alguns autores, advogam protelar o início/alteração da terapêutica antiretroviral até 4-8 semanas após o início da terapêutica antibacilar. Bibliografia recomendada 1. American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Resp Crit Care Med 1994; 149: Bonfanti P, Valsecchi L, Pazrazinni F, et al. Incidence of adverse reactions in HIV patients treated with protease inhibitors: a cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;23: Burman WJ, Jones BE. Treatment of HIV-related Tuberculosis in the era of effective antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: CDC. Updated guidelines for the use of Rifabutin or Rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR 2000;9: Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Treatment of Tuberculosis among patients infected with Human Immunodeficiency Virus: principles of therapy and revised recommendations. MMWR 1998; 47: RR Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002;16: El-Sadr WM, Perlman DC, Denning E, et al. A review of efficacy studies of 6-month short-course therapy for tuberculosis among patients infected with Human Immunodeficiency Virus: differences in study outcomes. Clin Infect Dis 2001;32: Narita M, Ashkin D, Hollender ES, et al. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Narita M, Stambaugh JJ, Hollender ES, et al. Use of Rifabutin with protease inhibitors for Human Immunodeficiency Virus-infected patients with tuberculosis. Clin Infect Dis 2000;30: Olalla J, Pulido F, Rubio R, et al. Paradoxical responses in a cohort of HIV-1-infected patients with mycobacteria disease. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6(1): Orlovic D, Smego Jr RA. Paradoxical tuberculous reactions in HIV-infected patients. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(4): Peloquin CA. Using therapeutic drug monitoring to dose the antimycobacterial drugs. Clin Chest Med 1997;18(1): Polk RE Brophy DF, Israel DS, et al. Pharmacokinetic interaction between Amprenavir and Rifabutin or Rifampin in healthy males. Antimicrob Agetns Chemother 2001;45(2): Pozniak AL, Miller R, Ormerod LP. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons. AIDS 1999;13: Sarmento-Castro R, Sousa Barros A, Gonzalez J, et al. Tuberculose em doentes com SIDA. Tratamento completo sob observação directa. Rev Port Pneumol 2001;VII(3): Schwander S, Rüsch-Gerdes S, Mateega A, et al. A pilot study of antituberculosis combinations comparing rifabutin with rifampicin in the treatment of HIV-1 associated tuberculosis. Tuberc Lung Dis 1995;76:

7 17. TB/HIV Advisory Committee. Management strategies for candidates for protease inhibitors and requiring treatment for Mycobacterium tuberculosis. Canada Communicable Disease Report 1998; 24(10): Tseng A, Walmsl S. Follow-up to management strategies for candidates for protease inhibitors and requiring treatment for Mycobacterium tuberculosis. Canada Communicable Disease Report 1998; 24(16): Wendel KA, Alwood KS, Gachui R, et al. Paradoxical worsening of tuberculosis in HIV-infected persons. Chest 2001;120: