Co-infecção HIV/TB. Modelo Multivariado. Valeria Rolla Laboratório de pesquisa clínica em micobacterioses IPEC-Fiocruz. Ajustado

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1 Co-infecção HIV/TB Valeria Rolla Laboratório de pesquisa clínica em micobacterioses IPEC-Fiocruz Modelo Multivariado Naïve Só HAART Só QP HAART e QP Ajustado RH (95%CI) ( ) 0.57 ( ) 0.24 ( ) P-value < < Redução de 76% TB Prévia no risco de TB 1.19 ( ) 0.25 CD4 < Idade < Golub et al. AIDS 2007 Redução de 59% no risco de TB ( ) 0.19 ( ) 0.10 ( ) ( ) 0.69 ( ) 0.53 ( ) < < < <

2 Tratamento de TB latente em HIV+ e sobrevida Pinho, AIDS 2001 MANEJO DA CO-INFECÇÃO HIV/TB Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB A descoberta da soropositividade é comum durante o diagnóstico de TB e, na grande maioria dos casos, o tratamento anti-retroviral está indicado, a decisão terapêutica mais complexa é quando iniciá-lo; O TARV resulta numa redução da mortalidade porém, seu início precoce (durante o tratamento da tuberculose) aumenta o risco de eventos adversos relacionados as drogas anti-tb e anti-hiv e de reações paradoxais (Breen et al. Drugs 2006) 2

3 Início concomitante dos tratamentos para TB e HIV Um estudo Brasileiro foi desenhado com início concomitante das duas terapias e uma analise interina dos 13 primeiros pacientes mostrou uma alta incidência de eventos adversos 3/13 (óbito) 4/13 (hepatite), 1/13 (rash) (Pedral-Sampaio et al. BJID 2004) Efeito do M. tuberculosis no HIV A tuberculose, assim como outras infecções, incluindo as não oportunistas e as imunizações, freqüentemente promove o fenômeno de transativação heteróloga do HIV (Zhang et al. 1995, Goletti et al. 1996) O tratamento da TB em pacientes co-infectados reduz, por si só, a carga viral plasmática do HIV, mesmo nos pacientes que não estão recebendo TARV (Dean et al 2002). Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB De modo geral, deve-se solicitar a contagem de linfócitos T CD4+ antes do início de TARV independente da apresentação clínica da TB. Nas formas extra-pulmonares e pulmonares atípicas, pode-se iniciar o TARV independente do resultado da contagem de linfócitos T CD4+. Recomenda-se na Tuberculose Pulmonar Cavitária a realização da contagem de linfócitos T CD4 + após os primeiros 30 dias do início do tratamento para avaliar a indicação de TARV 3

4 Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB Recomenda-se iniciar TARV em torno de 30 dias após o início do tratamento para tuberculose. O início após este período está associado a uma maior letalidade (Manosuthi, et al 2006, Schiffer et al 2006) Desfechos terapêuticos da TB em pessoas soropositivas O tratamento da tuberculose na co-infecção HIV/TB é o mesmo que na população geral embora com taxa de falência terapêutica e recorrência da tuberculose seja maior nos coinfectados; As recomendações para o manejo da falência terapêutica, recorrência e TB multirresistente são similares para os dois grupos (Blumberg et al. ATS CDC/Infectious Diseases Society of América, 2003) Eventos adversos em pessoas co-infectadas Alguns estudos sugerem que a ocorrência de EA graves seja igual nos co-infectados e nas pessoas com TB e sem infecção pelo HIV (Chaisson et al 1996, El-Sadr et al 1998), Outros, encontraram diferenças significativamente mais elevadas no grupo de co-infectados com relação aos EA graves (Small et al. 1991, Breen et al. Torax 2006) 4

5 Importância da rifampicina no tratamento da TB A rifampicina deve preferencialmente fazer parte do esquema de tratamento da TB, já que esquemas alternativos têm eficácia terapêutica reduzida, resultam em retardo na negativação da baciloscopia, prolongam a duração da terapia, e têm maiores taxas de falência e de letalidade (Pozniak, et al, 1999; ; MMWR, 1998, Blumberg et al 2003). Interações da rifampicina com TARV A rifampicina é um potente indutor do citocromo P450 e glicoproteina P; por esse motivo, reduz dramaticamente as concentrações plasmáticas dos IP e (ITRNN), uma vez que essas drogas utilizam a mesma via de metabolização ( Os IP e ITRNN não interferem nas concentrações plasmáticas deste fármaco. A rifabutina pode ter oscilação em seus níveis séricos, determinados pelos IP e ITRNN, aumentando o risco de toxicidade ou subdosagem dependendo da droga anti-retroviral escolhida (C.D.C, 1998 MMWR 2004) Efeito da glicoproteina P e sistema microssomal hepático Na absorção e biodisponibilidade de ARV 5

6 Escolha do TARV compatível com rifampicina A seleção de um esquema ARV potente com as drogas atualmente disponíveis implica em poucas opções reais frente à oscilação dos níveis séricos de ITRNN e IP provocada pelo uso de rifampicina Esquemas anti-retrovirais compostos por 2 ITRN + efavirenz, constituem a opção de primeira escolha de TARV para pacientes (VT) em uso de rifampicina. Efavirenz (Pedral-Sampaio et al BJID 2004) EFV 600 mg: 84% dos pacientes VT, (N= 49) 27 (55%) boa adesão boa eficácia virológica CV (média) inicial 5.8 log; final (24 meses) 1.7 log CD4 (média) inicial 101 e final (24 meses) 265 Efavirenz 600 e 800 mg (Manosuthi et al AIDS 2006) Estudo randomizado, não encontrou diferenças significativas na analise de 48 semanas Peso médio de 50 kg Os autores chamam a atenção para o fato de que esses dados não poderiam ser extrapolados a outras populações 6

7 Situações especiais Nas situações em que o efavirenz for contra-indicado em pacientes virgens de TARV, por exemplo, na gravidez, pode se optar por esquemas contendo nevirapina, ou pela associação de 3 ITRN (AZT + 3TC + ABC ou AZT + 3TC + TDF). Nas mulheres, especialmente naquelas com CD4 > 250 cels/mm3, pode ocorrer redução na metabolização da nevirapina, aumentando as concentrações plasmáticas da droga e o risco de hepatotoxicidade Nevirapina X efavirenz 600mg no tratamento da co-infecção (Manosuthi HIV medicine 2008) Estudo retrospectivo de coorte (n=188), não encontrou diferenças significativas na CV<50 de 48 semanas (77,9% X 67%) Segurança Foram detectados mais eventos ligados a toxicidade (rash cutâneo) nos indivíduos tratados com nevirapina Não foram avaliadas as conseqüências tais como emergência de mutações. AZT+ 3TC+ABC ou TDF? A eficácia de 3 análogos tem se mostrado inferior aos esquemas contendo ITRNN ou IP O uso inicial dessas drogas pode comprometer o TARV no futuro Estudo recente realizado em Uganda mostrou uma boa eficácia da associação AZT+3TC+ABC (Srikatiah et al. AIDS set 2007). 76% dos 34 voluntários CV<50 cópias na 24 semana Não ocorreram RP 7

8 QUADRO I: RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES HIV+ COM TUBERCULOSE SITUAÇÃO RECOMENDAÇÃO Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB cavitária Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo. Determinar a contagem de linfócitos T CD4+ e carga viral para avaliar esquemas (4, 5) :necessidade de TARV (2, 3). Caso indicada TARV, iniciar com um dos seguintes 2 ITRN + EFZ (preferencial) AZT + 3TC + Abacavir Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB pulmonar não cavitária ou formas extra-pulmonares Iniciar tratamento para TB com RHZ e iniciar TARV entre 15 e 30 dias. Iniciar com um dos seguintes esquemas (4, 5) : 2 ITRN + EFZ (preferencial) AZT + 3TC + Abacavir (alternativo) Pacientes experimentados em terapia anti-retroviral, virgem de tratamento para tuberculose Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo. Caso necessário, adequar TARV, substituindo drogas incompatíveis com o uso de rifampicina e utilizando um dos seguintes esquemas (4, 5, 6) : 2 ITRN + EFZ 3 ITRN (compatível, embora raramente factível) 2 ITRN + SQV/RTV Uso de IP e rifampicina A adição de ritonavir potencializando um outro IP é uma estratégia que vem sendo utilizada na prática clínica, uma vez que o ritonavir inibe o CYP3A4 e a glicoproteina P, o que resulta em um antagonismo parcial do efeito indutor da rifampicina; Ritonavir 600 mg 12/12 hs + 2 análogos do nucleosídeo (Moreno et al AIDS 2001) Casuística 18 pacientes (13 VT para IP) Início concomitante dos 2 tratamentos Baseline CD4= 79 e CV= 6.04 log Descontinuação por EA em 10 pessoas antes da semana 8 Nos 8 pacientes que terminaram o estudo CV<200 8

9 Saquinavir 400 mg ritonavir 400 mg (Rolla et al. Clin Drug Invest 2006) 20 Pacientes VT Boa eficácia virológica (aos 30 dias) nos pacientes que toleraram as drogas Grande número de descontinuações por intolerância GI Apenas 6 pacientes finalizaram o estudo 4 casos de hepatotoxicidade As concentrações plasmáticas do SQV estavam adequadas Ritonavir 100 saquinavir 1000 X 3 análogos (Losso et al. Antiv Ther 2004) Estudo retrospectivo em pacientes VT 14 voluntários SQV/r e 18 voluntários 3 análogos Na 24 semana CV significativamente mais baixa no grupo SQV/r Dois óbitos ocorreram em cada grupo EA (2) no grupo SQV/r e 3 no grupo 3NRTI Lopinavir/ritonavir (la Porte et al. Antimicrob Agent Chemother 2004) Associação lopinavir/ritonavir com dose adicional de ritonavir (300 mg a cada 12 horas), já explorada na formulação cápsulas; A dose de lopinavir/r comprimidos não foi ainda avaliada em pacientes com TB-HIV e não está definida na literatura. A utilização de IP na população co-infectada deve ser mais amplamente investigada, para definir sua segurança e efetividade de seu uso concomitante com rifampicina. 9

10 Síndrome inflamatória da reconstituição imune (SRI) ou reação paradoxal Durante o inicio do tratamento da TB a reconstituição do sistema imune pode levar a resposta TH1 exacerbada (Bourgarit et al AIDS 2006) agravamento de lesões pré-existentes ou aparecimento de novos sinais e sintomas, fistulização de ganglios e perfuração de órgãos. Esse fenômeno não caracteriza falha do tratamento da TB (Narita et al 1998; Lawn et al. 2007). Não existe indicação para interrupção dos tratamentos da TB e do HIV Diagnóstico e tratamento da reação paradoxal A reação paradoxal é um diagnóstico que pressupõe a exclusão de resistência aos tuberculostáticos, de baixa adesão ao tratamento e de outros diagnósticos. Estima-se sua prevalência entre 29 e 36% em pacientes co-infectados que recebem TARV 10

11 Critérios diagnósticos Piora dos sintomas inflamatórios com aumento das contagens de CD4> 25 cel/mm3 Relação temporal com o inicio do ARV e biópsia revelando uma inflamação granulomatosa exuberante Sintomas não explicados por uma nova IO, e queda da CV > 1 log (Robertson et al. CID 2006) 11

12 Tratamento da reação paradoxal Bons resultados tem sido descritos com o uso de anti-infamatórios não hormonais nas formas leves e moderadas e corticosteróides (prednisona) nas formas graves (Narita et al 1998; Serra et al 2007) A dose de prednisona mais freqüentemente utilizada é de 1 mg/kg dia, por um período de pelo menos 30 dias; Não existe indicação para interromper o TARV em função dessa síndrome Conclusões O tratamento da infecção latente + TARV reduz significativamente a incidência de TB e a mortalidade; A rifiampicina deve ser sempre priorizada no tratamento da tuberculose O efavirenz é a droga de eleição para compor o TARV em VT, as opções de TARV para PE são escassas e de difícil manejo; A RP tornou-se freqüente e sua ocorrência não indica interrupção do TARV e as formas graves devem ser tratadas com prednisona 12