Evidências para utilização dos novos anticoagulantes

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2 Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês Centro de Oncologia

3 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Complicação frequente e potencialmente grave Localização TVP MMII TEP TVP MMSS TV CEREBRAL INTRA-ABDOMINAIS

4 TEV é a principal causa de morte no mundo > mortes/ano mortes/ano 2 Mundo ~3 milhões de mortes por ano 1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98: ; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910

5 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Complicações potencialmente graves/fatais SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA EMBOLIA PULMONAR MACIÇA

6 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Incidência: 1-3:1.000 AUMENTA COM A IDADE Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.

7 Evolução dos anticoagulantes 1930s Heparina 1940s Antagonistas Da Vitamin K 1980s LMWH 1990s Inibidores diretos de trombina Inibidor direto Inibidor de trombina Indireto do Xa via oral 2008 Inibidor direto do Xa oral Xa ATIII (Xa + IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII (Xa > IIa) IIa ATIII (Xa) IIa *dabigatran 2008

8 Novos anticoagulantes Anti-FXa Rivaroxaban (o) Apixaban (o) Edoxaban (o) Otamixaban (p) LY (o) DX-9065a (p) Betrixiban (o) TK-442 (o) Anti-Flla (anti-thrombin) Dabigatran (o) Odiparcil (o) Flovagatran (p) Pegmusirudin (p) Peg-hirudin (p) Desirudin (p) O:Oral, P:Parenteral

9 Macrófago TNF-α/IL-1α Fibroblasto FT VIIa VII VIIa

10 Macrófago VII VIIa Fibroblasto VIIa FT

11 Macrófago VII VIIa Fibroblasto VIIa FT IIa

12 INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA II VIIa FT Xa X Va IIa Célula com expressão de FT FT

13 EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA II vwf VIIIa VIIa FT Xa X Va IIa vwf VIII Célula com expressão de FT V FT Va V Plaqueta

14 AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA XI Xa X VIIa FT II Va IIa IX IIa X II Célula com expressão de FT Xa Va IXa VIIIa XIa FT VIIa X PLAQUETA ATIVADA

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16 Novos Anticoagulantes TF VIIa INICIAÇÃO X IX Legenda Fator Inativo PROPAGAÇÃO= Fase de geração de trombina Complexo Protrombinase Xa Va II IXa Protrombina Fator Ativo Transformação Catálise Rivaroxabana, Apixabana, Edoxabana IIa Trombina Dabigatrana FORMAÇÃO DO COÁGULO Fibrinogenio Fibrina

17 Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

18 Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes++ Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

19 Tratamento da TVP- Guideline CHEST a 7 dias 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido Inicial Long Term Extendida Parenteral * VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana * LMWH, Fondaparinux, UFH

20 Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa Biodisponibilidade oral 6.5% % ~66% 50% Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Meia-vida (h) (jovens) (idosos) C max (h) ~ Monitorização rotineira Não Não Não Não da coagulação Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78: ; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159: ; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: ; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159: e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160: e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45: ; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

21 Rivaroxaban Xarelto Estudo EINSTEIN PE TEP agudo sintomatico com ou semtvp sintomático Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses N = 4845 R Dia 1 Rivaroxabana 15 mg 2x/d N = 1731 N = 1718 Dia 21 Rivaroxabana 20 mg/d Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias, + AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3) Período de observaçao de 30 dias N Engl J Med Apr 5;366(14):

22 Tempo para o primeiro evento Taxa cumulativa de eventos (%) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 p=0.57 para superioridade HR=1.12; p< (não inferioridade) Rivaroxabana N=2419 Enoxaparina/AVK N= Tempo para evento (dias) N Engl J Med Apr 5;366(14):

23 Sangramento clinicamente relevante HR: 0.90 ( ) p=0.23 Taxa cumulativa de eventos (%) Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabana N= Tempo para o evento (dias N Engl J Med Apr 5;366(14):

24 Sangramento maior Rivaroxabana (N=2412) Enoxaparina/AVK (N=2405) n (%) n (%) Sangramento maior* 26 (1.1) 52 (2.2) Fatal 2 (<0.1) 3 (0.1) Retroperitoneal 0 1 (<0.1) Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1) Órgão crítico 6 (0.2) 26 (1.1) Intracraniano 1 (<0.1) 10 (0.4) Retroperitoneal 1 (<0.1) 7 (0.3) Intraocular 2 (<0.1) 2 (<0.1) Pericárdico 0 2 (<0.1) Intra-articular 0 3 (0.1) Adrenal 1 (<0.1) 0 Retal/pulmonar/abdominal 1 (<0.1) 2 (<0.1) Queda na hemoglobina 2 g/dl e/ou transfusão 2 unidades 18 (0.7) 26 (1.1) HR (95% CI) p-value 0.49 ( ) p= *Some patients had >1 event Safety population N Engl J Med Apr 5;366(14):

25 Sangramento Maior HR: 0.49 ( ) p= Taxa cumulativa de eventos (%) Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabana N= Tempo para eventos (dias)) N Engl J Med Apr 5;366(14):

26 População frágil Rivaroxabana Enoxaparina/AVK n (%) n (%) HR 95% CI TEV recorrente 14/510 (2,8) 17/477 (3,6) 0,75 (0,37 1,52) Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11 0,61) Sangramento clinicamente relevante 64/508 (12,6) 80/476 (16,8) 0,72 (0,52 0,99) *Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min N Engl J Med Apr 5;366(14):

27 EINSTEIN TVP e EP: Conclusões TEV Sintomático (TVP ou EP) Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanas Seguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVK Segurança : Achados Similares Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EP Sem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer N Engl J Med Apr 5;366(14):

28 Rivaroxabana: Interações Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp Cetoconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Ritonavir Contra indicada em uso associado: Anti-micóticos azólicos sistêmicos Inibidores de protease Indutores fortes da CYP3A4 Fenitoina Rifampicina Carbamazepina Fenobarbital Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana. Utilizar com cautela

29 Rivaroxabana e Laboratório Potencial utilidade Tempo de Protrombina Anti fator -Xa Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio Baixa sensibilidade para pequenas concentrações Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) TTPa Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear) Lindhoff-Last et al, 2010

30 Apixaban Eliquis Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano pacientes randomizados N Engl J Med Feb 21;368(8):

34 Dabigatran Pradaxa Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR ) 2539 pacientes P< para não inferioridade N Engl J Med Dec 10;361(24):

35 Dabigatran Pradaxa Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR ) 2539 pacientes P< N Engl J Med Dec 10;361(24):

36 Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA 150 mg 12/12h 150 mg se CrCl >30 ml / min 75 mg se CrCl ml / min

37 Dabigatran: Laboratório Monitoração vs. alterações de exames TP TTPa Sem linearidade Não validado para uso TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível anti-fiia cromogênico Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador Ainda não aprovado para uso

38 Hemoclot Assay for Dabigatran 250 Dabigatran Calibration Curve 90 Dabigatran Treated Patients Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D) 80 Hemoclot thrombin clotting time [s] Linear fit ( x) 95% CI 95% Prediction interval Dabigatran concentration [nm] Hemoclot TT Linear fit ( x) 95% CI 95% Prediction interval Dabigatran [ng/ml] (Stangier et al. ISTH 2009, Boston)

39 Follow-up :novos anticoagulantes orais Adesão * * Cada Visita Evento Tromboembólico* Paciente em Anticoagulação Sangramento * Efeitos Colaterais* ** Hemoglobina, função renal e hepática = anualmente ** ClCr ml/min ou dabigatrana e > 75 anos ou paciente frágil = 6 meses Medicações concomitantes* Exames Laboratoriais ** ** ClCr ml/min = 3 meses EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013

40 Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil Situações de emergência Complicações hemorrágicas Indicação de terapêutica trombolítica Necessidade de intervenção cirúrgica Realização de procedimento invasivo Suspeita de overdose G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

41 Novos ACOs: Laboratório Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: PT) Tim e (secs) DABIGATRAN MELAGATRAN OTAMIXABAN RIVAROXABAN Conc. (ug/ml)

42 Novos ACOs: Laboratório Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: APTT) T im e (secs) DABIGATRAN MELAGATRAN OTAMIXABAN RIVAROXABAN Conc. (ug/ml)

43 Novos ACOs: Laboratório Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-IIa) % Inhibition DABIGATRAN MELAGATRAN Conc. (ug/ml)

44 Novos ACOs: Laboratório Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-Xa) % In hib tion OTAMIXABAN RIVAROXABAN Conc. (ug/ml)

45 Novos ACOs: principais problemas Sem efeito se esquece de tomar 2% descontinua por intolerância gástrica Sem parâmetros de monitoração Risco de hemorragia em idosos e IRC 5 mortes do Japão com dabigatran Interações medicamentosas Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes Sem antídoto específico

46 Novos ACOs: principais problemas Excluídos de estudos clínicos Idosos, crianças, gestantes Pacientes com HIT TEV não agudo Câncer e doenças crônicas Ainda não seguros em situações frequentes como: Comorbidades IRC grave Insuficiência hepática Doenças digestivas, absortivas Obesidade extrema Interações medicamentosas

47 Contra-indicações IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. Sangramento ativo Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C. Gestação e Lactação Cardiovascular disease Depression Pain Epilepsy Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs Ausência de estudos em: pacientes pediátricos Pacientes com câncer Xarelto Summary of Product Characteristics

48 Manejo do sangramento Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento Sangramento leve Sangramento moderado a grave Sangramento Grave Risco de morte Postergar a próxima dose ou Suspender a medicação Tratamento sintomático Compressão mecânica Intervenção cirúrgica Reposição de fluidos Suporte hemodinâmico Transfusão de hemocomponentes Carvão ativado se ingestão < 2h Hemodialise (Dabigatrana) Suporte hemodinâmico e hemostatico Considerar PCC e PCCa (rivaroxaban) FVIIa Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00

49 CONCLUSÕES Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP Não superiores ao tratamento padrão Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

50 Obrigado!

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52 Participem! Teremos uma programação científica onde discutiremos os temas de maior interesse profissional da área, além de abordarmos nos Cursos Pré Congresso os temas: Função Pulmonar, Sono e Infecções Respiratórias. Veja a programação completa no site da SBPT: