Esclerose tuberosa, Angiomiolipomas e Everolimus. Autor: XXXXXXXX XXXXXX

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1 Esclerose tuberosa, Angiomiolipomas e Everolimus Autor: XXXXXXXX XXXXXX

2 Esclerose tuberosa, Angiomiolipomas e Everolimus 1ª Edição 2014

3 4.2 Morfologia atual da Esclerose Tuberosa Filipe Rodrigues Pedro Oliveira AEscleroseTuberosa(ET)caracteriza-sepelodesenvolvimentodeumavariedadede tumores benignos em múltiplos órgãos, em particular cérebro, coração, rim, pele, olhos, pulmão e fígado. (1) Para além disso associa-se a um risco acrescido de transformação neoplásica maligna. (2) O diagnóstico da ET foi baseado durante muitos anos em critérios clínicos, embora muito recentemente se tenham definido critérios de diagnóstico baseados exclusivamente em análises mutagénicas para os genes TSC1 e TSC2. (3) Pensa-se que a maior parte destas lesões tumorais benignas os designados tuberomas, resultam de uma influência inibitória no ciclo celular motivada por alterações do complexo hamartina-tuberina que conduzem a uma inibição proliferativa celular. (4) Para além disso a interação com outras proteínas pode também contribuir para o aparecimento de tumores como é o caso no angiomiolipoma renal entre a tuberina e a policisteína 1 nas células epiteliais renais. (5) Importância dos achados morfológicos Até à introdução recente de testes de análise mutagénica, o diagnóstico da ET incluía não só aspectos clínicos (ex: atraso mental) como presença de manifestações morfológicas (ex: angiofibromas, angiomiolipomas, tumores subependimários), daí que o diagnóstico anatomopatológico primário de uma lesão habitualmente associada à ET obrigava ao despiste e por vezes conduzia ao estabelecimento do diagnóstico desta doença. Como referido noutros capítulos os órgãos alvo são múltiplos, pelo que uma descrição exaustiva de todo o tipo de lesões e sua morfologia associada à ET está fora do âmbito do presente livro sugerindo-se consulta da bibliografia. (3) Limitar-nos-emos no presente capítulo a descrever sumariamente apenas algumas das lesões anatomopatológicas mais características da ET. A Morfologia das lesões do Sistema Nervoso Central (SNC) As lesões clássicas do SNC são os tuberomas. Eles localizam-se ou no córtex ou na substância branca subcortical e são constituídos por elementos glioneuronais dismórficos associados a astrocitose e calcificações. Estes últimos dois achados morfológicos dão à lesão a esclerose observada na autópsia por Bourneville. As células dismórficas caracterizam-se por aspecto balonizado com nucleomegália vesicular e nucléolo grande central e citoplasma eosinófilo vasto de tipo vagamente gemistocítico. A presença celular com as características referidas dispersas na substância branca em alguns doentes, constituem as lesões observadas e descritas como heterotopias glioneuronais e resultam de alterações da migração células aquando do desenvolvimento maturativo do córtex cerebral. 40 Histógenese e Aspectos Morfológicos

4 Embora clinicamente os nódulos subependimários eosastrocitomas de células gigantes subependimários (Figura 1), respetivamente SEN e SEGA nos acrónimos anglosaxónicos, constituam duas características major separadas, histologicamente são uma mesma entidade, pensando-se que os SEGA se originem de SEN. Ao invés do que o nome possa subentender estas lesões não têm uma natureza astrocitária mas antes glioneuronal e associam-se muitas vezes a calcificações. São bem demarcadas e caracterizam-se pela presença de células epitelioides, gemistociticas ou fusiformes dispersas em feixes numa matriz vagamente fibrilhar e por vezes exibindo alguma disposição rosetária ependimária. Não obstante se observem mitoses e necrose, o comportamento destas lesões é benigno embora por vezes a sua localização possa carecer de tratamento quando associada ahidrocefaliaobstrutiva.noentantoestaslesõesparecemresponderaosinibidoresda mtor pelo que nalguns casos é possível a sua regressão. FIGURA 1: Corte histológico de um Astrocitoma de células gigantes subependimário SEGA, H&E 200xs Embora outras lesões possam entrar em diagnóstico diferencial em termos puramente morfológicos e os achados no SEGA por vezes poderem sugerir uma neoplasia maligna, uma correlação clinico-imagiológica permite o diagnóstico apropriado na quase totalidade dos casos. O estudo imunocitoquimico com marcadores neuronais (neurofilamentos) e gliais (GFAP) pode ajudar a definir melhor algumas destas lesões ajudando na sua caracterização embora não seja específico. B Morfologia das lesões cardíacas O rabdomioma cardíaco é a lesão por excelência associada à ET. Trata-se do tumor pediátrico cardíaco mais comum e é considerado como um hamartoma resultante do desenvolvimento dos miócitos cardíacos. Embora o seu comportamento seja benigno de modo idêntico aos SEGA a sua localização pode ocorrer em áreas criticas cardíacas e assim condicionar morbilidade. Histógenese e Aspectos Morfológicos 41

5 Morfologia atual da Esclerose Tuberosa Histologicamente os rabdomiomas cardíacos caracterizam-se por serem nódulos ventriculares bem circunscritos não capsulados constituídos por células grandes poligonais de citoplasma claro por vezes exibindo um padrão de septos intracitoplasmáticos da membrana celular ao núcleo num padrão designado de células em aranha, achado este patognomónico desta lesão. Estas células pensa-se representarem rabdomiócitos em degenerescência. Exibem forte imunomarcação para anticorpos para músculo estriado (mioglobina, desmina) e também para actina e vimentina. São positivos também para a ubiquitina (que marca muito bem o citoplasma das células em aranha ), hamartina e tuberina. Não há expressão de proliferação celular pelo MIB-1. C Morfologia das lesões cutâneas Apesar da plétora de manifestações cutâneas observadas, a que mais comummente pode ser observada pelos anatomopatologistas são os angiofibromas, especialmente quando aparecem em pequeno número ou de aparecimento tardio na infância e o dermatologista decide realizar uma biopsia. Caracterizam-se por proliferações de fibroblastos e células dendriticas dérmicas à volta dos vasos da derme superficial levando a uma elevação da pele, sem alterações na epiderme suprajacente. Há fibrose associada com alguns feixes espessos de colagénio. Apesar de não capsulados distinguem-se pela densidade colagénica da derme normal adjacente. Os fibromas subungueais não traumáticos associados à ET têm morfologia idêntica. D Morfologia das lesões pulmonares No pulmão a lesão morfológica característica da ET é a linfangioleiomiomatose. Caracteriza-se histologicamente por uma expansão do interstício pulmonar à custa de uma população de células musculares lisas atípicas e células epitelioides perivasculares (PECs), que rodeiam as estruturas broncovasculares. As PECs têm um citoplasma claro a granular, ligeiramente eosinofilico e localizam-se em íntima relação perivascular. Condiciona frequentemente dilatação quistica dos espaços aéreos terminais e por vezes hemossiderose tecidular por rotura de vasos venosos anómalos. As PECs exibem imunomarcação característica com marcadores de diferenciação melanocitica (HMB45, Melan-A, fator de transcrição microftalmico) observando-se nos restantes elementos celulares expressão de marcadores musculares (actina, calponina, etc.). E Morfologia das lesões renais As lesões renais são comuns nos doentes com ET e a sua prevalência aumenta com a idade. Os angiomiolipomas são as lesões mais frequentes, podendo ocorrer também quistos benignos, linfangiomas e mesmo carcinomas de células renais. Embora o comportamento 42 Histógenese e Aspectos Morfológicos

6 dos angiomiolipomas seja benigno na sua quase totalidade, o seu progressivo crescimento bem como propensão para a hemorragia intralesional podem condicionar dor ou disfunção renal e nalguns casos excepcionais morte. O risco de hemorragia aumenta com o tamanho da lesão. Os angiomiolipomas têm essa denominação pelo fato de classicamente serem morfologicamente constituídos por vasos ( angio ), músculo liso ( mio ) e gordura ( lipoma ). Geralmente estes componentes estão presentes em proporções variáveis sendo raras as formas de predomínio quase exclusivo de um dos componentes. FIGURA 2: Corte histológico de um Angiomiolipoma de padrão clássico, H&E25xs Há dois tipos histológicos principais de angiomiolipomas: clássico (figura 2) e epitélioide. A forma clássica é a que associa os componentes já referidos: vasos espessados com ausência de lâmina elástica, células musculares lisas e tecido adiposo. Embora benignos podem ser localmente invasivos, incluindo estruturas como a veia cava ou auricula direita, ou mesmo multifocais com focos esplénicos ou em gânglios linfáticos abdominais. Os angiomiolipomas epitélioides caracterizam-se pela presença associada de um componente celular de células de morfologia epitélioide com citoplasma abundante e granular e podem sofrer transformação maligna, particularmente nos doentes com ET. (6) A presença de mais de 70% de componente de células epitélioides, mais de 2 mitoses por 10 campos de grande ampliação, de mitoses atípicas e necrose, demonstrou alta predictibilidade para um comportamento maligno. (7) A associação entre carcinoma de células renais (CCR) e ET não está ainda esclarecida. Um estudo publicado em 1996 de seis indivíduos com ET e CCR mostrou que o desenvolvimento destes tumores ocorre em grupos etários mais jovens nos casos com ET o que sugere uma associação de risco. (8) Histógenese e Aspectos Morfológicos 43

7 Morfologia atual da Esclerose Tuberosa Bibliografia 1. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355: Al-Saleem T, Wessner LL, Scheithauer BW, et al. Malignant tumors of the kidney, brain, and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer 1998; 83: Krueger DA, Northrup H, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: Jozwiak J, Jozwiak S, Wlodarski P. Possible mechanisms of disease development in tuberous sclerosis. Lancet Oncol 2008; 9: Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mtor pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: Aydin H, Magi-Galluzzi C, Lane BR, et al. Renal angiomyolipoma: clinicopathologic study of 194 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. Am J Surg Pathol 2009; 33: Brimo F, Robinson B, Guo C, et al. Renal epithelioid angiomyolipoma with atypia: a series of 40 cases with emphasis on clinicopathologic prognostic indicators of malignancy. Am J Surg Pathol 2010; 34: Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP. Tuberous sclerosis-associated renal cell carcinoma. Clinical, pathological, and genetic features. Am J Pathol Oct;149(4): Histógenese e Aspectos Morfológicos

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