Controle Endocrinológico da Puberdade

Transcrição

1 Controle Endocrinológico da Puberdade A Gonadarca e a Adrenarca Profa. Dra. Tamara Beres Lederer Goldberg Departamento de Pediatria Disciplina de Medicina do Adolescente Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

2 Conceitos Adolescência é a fase da vida permeada por intensas mudanças bio-psico-sociais Puberdade é uma fase de transição entre a infância e a adultícia, quando as mudanças corporais evidenciam-se e é atingida a possibilidade de fecundação (Terasawa & Fernandez, 2001)

3 As modificações corporais abrangem os seguintes processos segundo Marshall e Tanner (1974) Aceleração e depois desaceleração do crescimento esquelético Alterações da composição corporal como conseqüência do crescimento ósseo e muscular e das modificações na quantidade e distribuição de gordura Desenvolvimento dos sistemas circulatório e respiratório levando, principalmente no sexo masculino, a aumento de força e resistência Desenvolvimento das gônadas, órgãos reprodutores e caracteres sexuais secundários Combinação de fatores, não completamente conhecidos, que modulam a atividade dos elementos nervosos e endócrinos que iniciam e regulam essas alterações

4 Controle Endocrinológico da Puberdade Nas últimas duas décadas ficou evidente que a puberdade se inicia quando a liberação pulsátil do hormônio liberador de LH (LHRH) ou GnRH aumenta O LHRH ou GnRH, um decapeptídeo hipotalâmico, estimula a hipófise para liberar LH e FSH, os quais são responsáveis pela produção madura dos gametas e da secreção dos esteróides

5 Questões a serem respondidas O que estimula o início da puberdade? O que estimula a liberação de LHRH? Como esta liberação é realizada pelo hipotálamo, para sua compreensão foram necessários o emprego e desenvolvimento de modelos animais

6 Liberação de LHRH Estudos realizados com ratos, macacos rhesus e o ser humano indicam que os neurônios responsáveis pelo LHRH originam-se no epitélio olfatório, durante o período gestacional No macaco rhesus são encontrados no período embrionário (E) por volta do E 32 o dia, mais comumente no E 34 o - 36 o dia

7 Modelos Experimentais Macaco Rhesus As células LHRH migram pelo septo nasal e nervo terminal, penetram no cérebro por volta do E 38 o e migram para o hipotálamo basal médio no E 47 o dia Os gonadotropos são encontrados na hipófise por volta do E 50 o e os esteróides gonadais sexo específicos são detectáveis no cordão umbilical no E 70 o, sugerindo que as células LHRH são funcionantes entre o E 50 o e E 70 o dia Terasawa & Fernandez, 2001

8 Modelos Experimentais Macaco Rhesus Função elevada dos neurônios responsáveis pelo LHRH são evidenciadas perto da época de termo Gonadectomia em macacos do sexo masculino, fazem com que se elevem os níveis de LH e FSH demonstrando que o feedback negativo já está presente por volta do E 98 o - E 104 o dia (Quanbeck & Terasawa, 2005)

9 Ontogêse Similar do Sistema Neuroendócrino em Humanos Em fetos humanos, células produtoras de LHRH são encontradas na placa olfatória no período embrionário (E) 5,5 a semanas, a maioria das células migram para o nódulo olfatório no E 6 a -6,5 a sem. As células entram no prosencéfalo através do nervo terminal no E 6,5 a sem. e migram para o hipotálamo basal médio e núcleo arqueado no E 9 a sem. Barni et al., 1999

10 Ontogêse do Sistema Neuroendócrino em Humanos FSH e LH detectados na hipófise humana por volta da 10 a semana e seu conteúdo aumenta antes da E 25 a -29 a A hipófese começa a liberar gonadotrofinas na circulação na semana E 11 a -12 a Níveis elevados de FSH e LH são observados no meio da gestação e subseqüentemente os níveis de LH e FSH declinam em direção ao final da gestação Os gonadotropos de fetos humanos respondem ao LHRH liberando LH e FSH tanto in vitro como in vivo

11 Ontogêse do Sistema Neuroendócrino em Humanos Nos humanos, no meio da gestação, os níveis de gonadotrofinas são maiores no sexo feminino Os níveis de testosterona são mais elevados nos fetos masculinos quando comparados com os níveis de estrógenos no feminino, durante a metade da gestação Observa-se diferenças do hormônio liberador de gonadotrofinas e decréscimo das gonadotrofinas em direção ao final da gestação atribuídas ao desenvolvimento do mecanismo de feedback negativo, causado pelos esteróides provenientes das gônadas e da placenta O feedback negativo pelos estrógenos ovarianos está operativo nos fetos femininos humanos durante o final da gestação, quando a secreção de estrógenos é elevada.

12 Mudanças hormonais durante o período neonatal e a puberdade No sexo masculino, logo após o parto os níveis de LH abruptamente se elevam, acompanhados da concentração de testosterona (3-21hrs). Níveis permanecem elevados até os 6 meses e da testosterona até 2 a 4 meses No sexo feminino, os níveis de LH estão discretamente elevados, mas os do FSH são superiores até por volta dos 5 meses Período de quiescência até a puberdade

13 A Gonadarca Fatores que iniciam a adrenarca e a gonadarca ainda são desconhecidos Quantidade crítica de gordura corporal e estado nutricional adequados são essenciais Leptina, um hormônio derivado do adipócito, tem sido implicada como desempenhando um papel em ambos os processos: na adrenarca (Biason-Lauber, Zachmann, Schoenle, 2000) e na gonadarca (Plant, 2001; Weise et al., 2002) Eixo Hipotálamo - Hipófise - Gonadal (Martin, 2006) controle Neurotransmissores e Neurohormônios: opiáceos, catecolaminas, neuropeptídeo Y, galanina, ACTH, prolactina e esteróides gonadais

14 Importância do Padrão de Secreção do GnRH Belchetz et al., 1978

15 Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal Neurônios neurossecretores localizados no hipotálamo basal médio e núcleo arqueado Axônios terminam na porção central do hipotálamo basal e eminência mediana Liberam o decapeptídeo GnRH plexo portal hipofisário hipófise Secreção tônica, cíclica, pulsátil ou episódica

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19 Controle Endocrinológico da Puberdade Adrenarca Adrenarca é o termo utilizado para indicar o aumento maturacional da produção de andrógenos suprarenais que começam por volta dos seis anos em meninas e meninos (Korth-Schutz et al., 1976; de Peretti & Forest, 1978) Não parece estar relacionada à maturação de eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, a manifestação de ambos processos se correlaciona temporalmente (Grumbach et al., 1978; Ibanez et al., 2000), embora se inicie 2 anos antes do aumento dos esteróides gonadais

20 Controle Endocrinológico da Puberdade Adrenarca Adrenarca representa uma mudança nos padrões da resposta da secreção adrenal ao ACTH, caracterizada por aumento desproporcional da 17- hidroxipregnenolona e da dehidroepiandrosterona (DHA) em relação cortisol (Rich et al., 1981) Como resultado, o sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) torna-se o 17 cetosteróide predominante do sangue e serve como marcador da adrenarca Estas mudanças adrenais são dependentes do ACTH (Weber et al., 1997). Entretanto, a secreção dos andrógenos e a secreção do cortisol são reguladas de forma diversa Na criança pré adrenarca, o ACTH estimula a secreção de cortisol, mas tem muito pouco efeito na secreção de 17 cetosteróides (Rich et al., 1981)). Depois da adrenarca, em jovens e adultos, a supressão do ACTH com glicocorticódes suprimi o S-DHEA em proporções elevadas, além de reduzir o cortisol (Rittmaster & Givner, 1988)

21 Síntese de Esteróides Adrenais

22 Local anatômico e mecanismo das mudanças bioquímicas A zona reticular da córtex adrenal parece ser a maior fonte da secreção da adrenarca (Endoh et al., 1996) Síntese aumentada de 17 hidroxipregnenolona e da DHEA durante a adrenarca são sub-produtos da estimulação do ACTH para a síntese de cortisol Células da zona reticular também processam sulfoquinase, a qual catalisa a conversão de DHA em S-DHEA (Kennerson et al., 1983)

23 Local anatômico e mecanismo das mudanças bioquímicas A zona reticular começa a se formar através da parte central da córtex adrenal aos três anos e seu desenvolvimento como uma zona contígua responde pelo aumento da S-DHEA, por volta dos seis anos Apesar dos recentes avanços no entendimento da base molecular para a diferenciação da córtex adrenal, pouco é conhecido sobre a regulação transcripcional do desenvolvimento da zona reticular (Hammer, Parker, Schimmer, 2005)

24 Etiologia da Adrenarca O maior estímulo para as mudanças bioquímicas da adrenarca não são conhecidas, mas imagina-se que tenha origem na hipófise (Rosenfield & Qin, 2006) Um produto da célula corticotrófica, tal como a propiomelanocortina (PMOC) Um hormônio que é distinto da PMOC, chamado hormônio estimulador androgênico hipofisário da córtex adrenal, chamado de CASH por seus proponentes (Parker, 1991) e AASH por seus opositores (Rosenfield & Qin, 2006) Teoria da origem da zona reticular pela persistência de células da zona cortical da adrenal do feto que falharam em sofrer involução e a evidência de que células da zona reticular têm padrão característico de biossíntese (Byrne, Perry, Winter, 1985) Interleucina 6 candidata a mediador fortemente expressa na zona reticular da córtex da adrenal, capaz de estimular a secreção da DHEA (Ehrhart-Bornstein et al., 1998)

25 Etiologia da Adrenarca Função gonadal parece desenvolver um papel no desenvolvimento da adrenarca (gonadectomia em níveis de S-DHA e em homens níveis 50% ) Adrenarca começa mais ou menos ao mesmo tempo da adiposidade pré adolescente, como julgado pelo IMC (Smith et al., 1989; Remer e Manz, 1999) O hormônio produzido nos adipócitos, leptina, descrita como estimulando a atividade 17,20 liase nas células da zona cortical da adrenal (Biason-Lauber, Zachmann, Schoenle, 2000) Possível relação entre adrenarca e gordura corporal evidenciada compensatoriamente pela hiperinsulinemia resistência insulínica ou através eixo GH/ IGF-1 (Guercio et al., 2003)

26 Manifestações Clínicas da Adrenarca Andrógenos adrenais contribuem para o aparecimento dos pêlos pubertários (pubarca) e desenvolvimento das glândulas sebáceas Os andrógenos são um pré requisito para o crescimento e desenvolvimento da unidade pilosebácea (PSU) (Rosenfield, 2005) Efeitos dos andrógenos são reversíveis pelo uso de drogas anti-androgênicas. Os estrógenos também parecem promover o crescimento de pêlos sexuais em pequeno montante (Rosenfield & Qin, 2006)

27 Manifestações Clínicas da Adrenarca O quanto a adrenarca desempenha um papel mais fundamental na puberdade além de contribuir ao desenvolvimento do PSU ou ao aumento do estado de mineralização óssea em crianças e adolescentes é desconhecido? Talvez a formação de andrógenos funcione como uma válvula de segurança contra o hiper-cortisolismo em situações de estresse, promovendo um caminho alternativo para a esteroidogênese S-DHEA e seus precursores, sulfato de pregnenolona talvez estimulem a neuro - ativação dos esteróides (Paul & Purdy, 1992; Asaba, et al., 2004) Um papel na maturação do sistema neuro- endócrino com respeito a atração sexual também tem sido postulado (McClintock, 1996)

28 Correlação dos Níveis de Andrógenos Adrenais e dos Parâmetros da Mineralização Óssea Tem sido sugerido que os andrógenos adrenais atuam sobre a cortical óssea em crianças saudáveis (Remer et al., 2003) Possibilidade que um limiar de níveis de esteróides adrenais desempenhem um papel transitório nas taxas de crescimento, que surgem em alguns modelos de crescimento, ao redor da idade de sete anos, considerado o estirão médio de crescimento (Remer & Manz, 2001)

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30 Estágios de Tanner Apresentam uma seqüência, um tempo de início e de intervalo entre os eventos O momento de início da puberdade apresenta significados sobre auto-estima, comportamento, crescimento e ganho de peso (Biro, 2006) Maturação anterior associação com menor estatura quando adultos (Kaplowit & Oberfield, 1999; Biro et al., 2001) e com maior adiposidade e massa corpórea (Garn et al., 1996; Biro et al., 2001; Castilho, Saito, Barros Filho, 2005)

31 Marshall & Tanner, 1969 Mamas Estágio 1: Mamas são infantis, com elevação somente da papila Estágio 2: Broto mamário, forma-se pequena saliência pela elevação da mama e papila. Aumenta o diâmetro areolar Estágio 3: Maior aumento da mama e aréola, sem separação de seus contornos Estágio 4: Projeção de aréola e da papila formando uma pequena saliência acima do nível da mama Estágio 5: Mamas com aspecto adulto, com retração da aréola para o contorno da mama

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33 Pêlos Pubianos Estágio 1: Não há pêlos pubianos, isto é, os pêlos sobre a região pubiana não estão mais desenvolvidos que os da parede abdominal. Estágio 2: Crescimento esparso de pêlos longos, finos, lisos ou discretamente encaracolados, principalmente ao longo dos lábios. Estágio 3: Os pêlos tornam-se mais escuros, mais espessos e mais encaracolados, distribuindo-se na região pubiana. Estágio 4: Os pêlos são do tipo adulto. Não há extensão para a superfície interna das coxas. Estágio 5: Os pêlos são de tipo e quantidade iguais ao adulto. Extensão até a superfície interna das coxas. Estágio 6: Extensão acima da região pubiana ou até a linha alba. Marshall & Tanner, 1969

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35 Marshall & Tanner, 1970 Genitais Estágio 1: Testículos, escroto e pênis de tamanho e proporções infantis Estágio 2: Aumento de escroto e testículo. A pele escrotal torna-se avermelhada e muda de textura. Aumento de pênis ausente ou pequeno Estágio 3: Aumento do pênis principalmente em comprimento. Continua o crescimento do escroto e dos testículos Estágio 4: Aumento do pênis em diâmetro e desenvolvimento da glande. Continua o crescimento do escroto e dos testículos. Maior pigmentação da pele escrotal Estágio 5: Genitais adultos em tamanho e forma

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37 Marshall & Tanner, 1970 Pêlos Pubianos Estágio 1: Não há pêlos pubianos, isto é, os pêlos sobre a região pubiana não estão mais desenvolvidos que os da parede abdominal. Estágio 2: Crescimento esparso de pêlos longos, finos, lisos ou discretamente encaracolados, principalmente na base do pênis. Estágio 3: Os pêlos tornam-se mais escuros, mais espessos e mais encaracolados, distribuindo-se na região pubiana. Estágio 4: Os pêlos são do tipo adulto. Não há extensão para a superfície interna das coxas. Estágio 5: Os pêlos são de tipo e quantidade iguais ao adulto. Há extensão até a superfície interna das coxas. Estágio 6: Extensão da distribuição para a linha alba.

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39 Apresentação dos Eventos Pubertários Meninas Pico de aceleração de crescimento (PHV) Menarca Mamas Pêlos pubianos Meninos Pico de aceleração de crescimento (PHV) Pênis Testículos Genitais Pêlos pubianos Marshall & Tanner. Arch Dis Child 1969;44:291

40 Agradecimentos A todos com os quais tive a oportunidade e o privilégio de conviver, em todos os meus anos de vida, desde a infância até o momento atual. Com a certeza de que cada um de vocês me entregou parte de si, de suas experiências, vivências, sabedoria, interesses, curiosidade, caráter, grandeza, inquietação, retidão e levou consigo algo de mim. A vocês minha gratidão e afeto.