DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HIPERPROLACTINEMIA

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1 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HIPERPROLACTINEMIA SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA DO HUWC FUC. Clêide Maria Furtado Arruda Pires I INTRODUÇÃO A Prolactina (PRL) é um hormônio polipeptídico de cadeia única, contendo 198 aminoácidos e peso molecular de Da; é fracamente homóloga ao GH e ao Lactogênio placentário humano. É sintetizada e secretada pelas células lactotróficas da adenohipófise. Regulação da Secreção de PRL A secreção de PRL é controlada por fatores inibidores e estimuladores e, diferentemente dos outros hormônios hipofisários, o controle da sua secreção é predominantemente inibidor. O hipotálamo elabora uma série de fatores inibidores (PIF) e liberadores (PRF) de PRL. Fatores inibidores de PRL (PIF) Dopamina GABA Somatostatina Acetilcolina Calcitonina Neuropeptídio Y (NPY) Peptídio atrial natriurético (PAN) Neurotensina

2 Fatores liberadores de PRL (PRF) TRH GnRH VIP Opióides Serotonina (5-HT) PHI, PACAP Peptídio liberador Angiotensina II de PRL (PrRP) (AgII) Ocitocina Substância P Estrógenos Galanina Histamina Bombesina Vasopressina (AVP) Interleucinas Ações da PRL Lactação Função lútea Reprodução Apetite Supressão da fertilidade Homeostase Sistema imunológico Balanço osmótico Maturação adrenal Coagulação

3 II HIPERPROLACTINEMIA A hiperprolactinemia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário, predominando no sexo feminino. Sua prevalência é de 0,4% na população adulta geral, variando de 9 a 17% em mulheres com desordens reprodutivas. Os prolactinomas compreendem 50% das etiologias da hiperprolactinemia. São os mais comuns, podendo representar 50% dos tumores hipofisários secretores de hormônios. São classificados como microprolactinomas (diâmetro menor que 10 mm) ou macroprolactinomas (diâmetro maior que 10 mm). São quase sempre benignos e, usualmente, de crescimento lento. Ocorrem mais freqüentemente em mulheres, entre 20 e 50 anos de idade, que em homens. A grande maioria (95%) dos prolactinomas em mulheres são microadenomas, enquanto os macroadenomas ocorrem em mais de 90% dos casos em homens. Causas de hiperprolactinemia Fisiológicas Gravidez, lactação Estimulação do mamilo Estresse Período neonatal ( leite-de-bruxa ) Sono

4 Causas de hiperprolactinemia Farmacológicas Antidepressivos e ansiolíticos (alprazolam, buspirona, inibidores da MAO, inibidores da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos) Anti-hipertensivos (atenolol, alfa-metildopa, reserpina, verapamil) Antipsicóticos Bloqueadores dos receptores H 2 da histamina Hormônios (estrógenos, progestágenos, TRH) Outras drogas (clorpromazina, anfetaminas, anestésicos, arginina, cisaprida, metoclopramida, ácido valpróico, opiáceos, domperidona, isoniazida etc.) Patológicas Desordens hipotalâmicas e da haste pituitária (craniofaringioma, sarcoidose, tuberculose, irradiação craniana, secção da haste, síndrome da sela vazia, esclerose múltipla, carcinoma metastático, hipofisite linfocítica) Tumores pituitários (prolactinomas, adenomas mistos secretantes de GH e PRL, adenomas secretantes de ACTH doença de Cushing e síndrome de Nelson) Doenças sistêmicas (hipotireoidismo primário, insuficiência renal crônica, cirrose, lúpus) Irritação da parede torácica (cirurgia, herpes zoster, queimaduras, esofagite, refluxo esofágico) Malignidades não pituitárias (carcinoma broncogênico, adenocarcinoma renal, linfomas, hipernefroma) Aneurisma de carótida, gangliocitoma Hiperprolactinemia idiopática

5 III DIAGNÓSTICO DA HIPERPROLACTINEMIA Manifestações Clínicas Nas mulheres: galactorréia, amenorréia, oligomenorréia, infertilidade, diminuição da libido, dispareunia, osteoporose, acne/hirsutismo, ganho de peso. Nos homens: galactorréia, ginecomastia, disfunção erétil, infertilidade, diminuição da libido, osteoporose, ganho de peso. Investigação Laboratorial A. Investigação Laboratorial de Prolactinoma Prolactina basal (repouso) geralmente > 100 ng/ml; FSH, LH (geralmente inibidos); E 2 (em geral diminuído); Testosterona no sexo masculino (em geral diminuída); Progesterona (mulheres ainda ciclando). B. Investigação de Hiperprolactinemia associada a outras patologias Prolactina basal (repouso); T4 livre e TSH (hipotiroidismo primário); GH e IGF1 (somatotropinoma com produção mista); Cálcio iônico; Fósforo (suspeita de NEM1*); Uréia, creatinina, TGO, TGP, FA (função renal e hepática); Investigar função hipofisária em caso de suspeita de hipopituitarismo relacionado a efeito de massa por tumor hipofisário não-funcionante; Testes de estímulo só seriam necessários se os basais não forem conclusivos; Testosterona, DHT, DHEA (em mulheres com SOP) geralmente com E 2, FSH e LH elevados. * Hiperparatiroidismo está presente em 95% dos casos de NEM1. Portanto, no paciente com hipercalcemia confirmada complementar com: PTH, Gastrina, Insulina, Polipetídeo Pancreático; TC de abdome, US de pescoço e mapeamento das paratireóides.

6 C. Detecção de Macroprolactinemia Forma polimérica com baixa atividade biológica, mas com imunorreatividade semelhante à PRL monomérica. Corresponde a complexos de prolactina com imunoglobulinas antiprolactina. Ocorre em cerca de 15% das hiperprolactinemias. Não há manifestações clínicas. D. Efeito Gancho (hook effect) Ocorre quando macroprolactinomas volumosos cursam com níveis de PRL menores que 100 ng/ml. Essa presença de níveis falsamente baixos de prolactina ocorre quando são empregados ensaios com dois anticorpos. Tal efeito pode ser evitado fazendo-se a diluição prévia do soro. Investigação Radiológica A. RM de hipófise: T1 e T2 sem contraste e T1 com contraste Vantagem: delineia melhor os limites do macroadenoma (invasão para-selar), diferencia conteúdo cístico de hemorrágico, determina relação do adenoma com o quiasma óptico. B. TC de hipófise com cortes coronais (sem e com contraste) Tríade hipocaptação focal de contraste + desvio da haste + assimetria do assoalho selar (melhor visualização de estrutura óssea). Avaliação Oftalmológica Necessária em pacientes portadores de macroadenoma hipofisário com expansão supra-selar para determinação do tratamento e acompanhamento. Mandatório na gestação. A. Campimetria visual; B. Fundo de Olho.

7 IV TRATAMENTO DA HIPERPROLACTINEMIA Induzida por drogas: suspensão da medicação. Hipotiroidismo: reposição com L-tiroxina. Idiopática: agonistas dopaminérgicos. Pseuprolactinomas: cirurgia. Prolactinomas: agonistas dopaminérgicos, cirurgia e radioterapia. Agonistas Dopaminérgicos (AD) (reduzem em torno de 80% o tamanho do tumor) Mecanismo de ação: atuam sobre os receptores D 2 da dopamina nos lactótrofos, inibindo a síntese e a secreção de PRL e diminuindo a síntese de DNA celular e crescimento do tumor. Principais drogas: o Bromocriptina (BRC): Parlodel, Bagren; o Lisurida: Dopergin; o Pergolida: Permax; o Cabergolina: Dostinex; o Quinagolida: Norprolac. Bromocriptina (BRC) Eficácia e tolerabilidade: normalização da PRL (70 a 80%); retorno de menstruações ovulatórias (80 a 90%); redução tumoral (75%); efeitos colaterais (até 30%); intolerância (5-10%); resistência (5-18%). Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, cefaléia, fadiga, congestão nasal, hipotensão postural, constipação, dor abdominal. Raros: depressão, psicose, rinoliquorréia. Posologia: 5 a 7,5 mg/dia. Iniciar com doses pequenas, 1/4 do comprimido (0,625 mg) à noite. No prolactinoma gigante, são necessárias doses maiores, em torno de 15 mg/dia, e a resposta de tais tumores é lenta. Bromocriptina LAR: 50 a 250 mg/im/mensal.

8 Cabergolina Maior afinidade pelos receptores D 2 nas células lactotróficas e meia-vida prolongada, podendo ser administrada uma ou duas vezes por semana. Opção nos casos de intolerância ou resistência à BRC ou a outros AD. Efeitos colaterais: semelhantes aos da BRC, porém com freqüência significativamente menor (3 a 4% dos pacientes). Posologia: iniciar com 0,25 mg, uma ou duas vezes por semana, com reajustes de dose e freqüência de acordo com a resposta do paciente. Desvantagem: custo elevado. Cirurgia (Transesfenoidal) As indicações cirúrgicas compreendem intolerância ou resistência à terapia medicamentosa, apoplexia hipofisária com manifestações neurológicas, fístula liquórica decorrente de redução tumoral após tratamento clínico em macroprolactinomas invasivos para o seio esfenoidal e crescimento tumoral na vigência de tratamento clínico. Radioterapia Nos casos de intolerância ou resistência ao AD, quando a cirurgia não foi bem-sucedida. A resposta é lenta ou incompleta (2 a 15 anos) e há risco elevado de hipopituitarismo (30 a 50% dos pacientes) e carcinogênse cerebral. A dose usual é de cgy. Radiocirugia gama-knife Remissão em 30 a 40% dos pacientes em dois anos.

9 Análogos da Somatostatina São promissores como uma nova terapêutica medicamentosa, principalmente quando houver intolerância ou resistência ao AD. Prolactinomas e Gestação Na gestação (controle com campimetria e fundo de olho) o tratamento pode ser mantido nos casos de macroprolactinoma (ocorre aumento tumoral em 16-25% dos casos) e mais raramente nos microprolactinomas (aumento tumoral em 1,4 a 6% dos casos).

10 Algoritmo para investigação de Hiperprolactinemia PROLACTINA >200 ng/ml <200 ng/ml PROLACTINOMA TC ou RM sela Campo visual Avaliar função hipofisária Avaliar NEM I CAUSAS FISIOLÓGICAS (stress, exercício, gestação) CAUSAS FUNCIONAIS Drogas lesão parede torácica hipotiroidismo 1º falência renal ou hepática AUSENTE PRESENTE PRL persistente aumentada Remoção/Tratamento ORIGEM HIPOTALÂMICA HIPOFISÁRIA PRL normal Confirma funcional TC ou RM sela Campo visual Avaliar função hipofisária Efeito de massa Tumor Hipofisário Prolactinoma Adenoma misto Adenoma nãofuncionante Doença orgânica infiltrativa Hipotalâmica/Hipofisária (sarcoidose, tuberculose, histiocitose X) Idiopática (reavaliar periodicamente

11 Bibliografia BANDEIRA, Francisco (editor chefe). Condutas em Endocrinologia. Rio de Janeiro: MEDSI Editora Médica e Científica Ltda., CUKIERT, Arthur & LIBERMAN, Bernardo. Neuroendocrinologia: Clínica e Cirúrgica. São Paulo: Lemos Editorial, VILAR, Lúcio et al., Armadilhas no Diagnóstico da Hiperprolactinemia. In: Arquivos Brasileiros e Endocrinologia & Metabologia, vol. 47, n.4, agosto/2003.