Hemofilias congênitas:

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1 Hemofilias congênitas: conceitos, herança e aspectos clínicos Margareth Castro Ozelo Hemocentro UNICAMP 2013

2 Sumário Definições e epidemiologia Estrutura e mutações FVIII e FIX Hereditariedade Diagnóstico de portadoras Aspectos gerais das hemofilias Classificação, diagnóstico, quadro clínico Complicações Crônicas - Artropatias, Infecções e Inibidores

3 Coagulação XII HMWK Pré-calicreína Superfície XI XIa Ca IX via intrínseca TTPa (R) Ca/PL VIII IXa X FT + VII FT-VII FT-VIIa VIIIa Ca/PL Ca Ca/PL via extrínseca TPAP (RNI) Xa Fibrina estável XIII XIIIa Ca Fibrina V Va Ca/PL Trombina Protrombina Fibrinogênio via final comum

4 Hemofilia Herança ligada ao cromossomo X Incidência igual independente da etnia Hemofilia A: def. fator VIII (70-85%) 1: a nascimentos masculinos Hemofilia B: def. fator IX (15-30%) 1: nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações de novo Mannucci and Tuddenham. NEJM, 2001 Jun; 344:

5 Hemofilia: hereditariedade XY XX H Mãe portadora XX X H Y XX H XY

6 Hemofilia: hereditariedade X H Y XX Pai hemofílico XX H XY XX H XY

7 Hemofilia: hereditariedade XY XX H? XX Mutação de novo XX XY XX X H Y

8 Fator VIII Gene FVIII RNAm Proteína Gene FVIII: braço longo do cromossomo X (Xq28); 186kb, 26 éxons RNAm: 9 kb Proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

9 Fator VIII PCA FX FIXa 336 Proteína FIIa FX 372 FIIa PCA 740 FVW PCA FVW PCA 562 Cadeia pesada FIIa FX 1689 Cadeia leve fosfolipídeos Heterodímeros do FVIII sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA) e pelos FX, FIXa e FIIa sítio ligação ao FvW: resíduos sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos

10 Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultem na deficiência ou alteração funcional do FVIII > 2100 mutações são descritas (HAMSTeRS 2012) mutações de ponto, deleções e inserções inversão: íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

11 Mutação INV22 no gene FVIII Baseado em ilustração de Lalich et al. Nat Genet 5:236, 1993

12 Mutação INV1 no gene FVIII Baseado em ilustração de Bagnall et al, Blood, 2002

13 Fator IX Gene FIX RNAm Proteína Gene FIX: braço longo do cromossomo X (Xq27); 33.5 Kb, 8 éxons RNAm: 2.8 Kb Proteína: 415 amino ácidos FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K

14 Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultem na deficiência ou alteração funcional do FIX. >1100 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA mutação na região promotora: hemofilia B Leyden

15 Mutações no gene FIX Hemofilia B Leyden: mutações na região promotora do gene do FIX A partir da puberdade, ligação de elemento responsivo a andrógenos na região promotora permite a produção de alguns transcritos 40 to 9 Overlapping HNF-4 Receptor andrógenos Veltkamp, et al. Scand J Haematol. 1970;7(2):82-90 Reitsma et al. Blood Sep;72(3):1074-6

16 Portadoras do gene da hemofilia Normalmente assintomáticas 35% apresentam FVIII ou FIX < valores de referência Portadoras sintomáticas - possíveis mecanismos envolvidos: Inativação do cromossomo X (lyonização) Alteração numérica ou estrutural do cromossomo X (ex. Sd Turner) Homozygose ou dupla heterozigose para hemofilia Portadoras sintomáticas de hemofilia A Associação com DVW tipo N Podem responder ao uso DDAVP Winikoff & Lee. J Pediatr Adolesc Gynecol Pavlova et al. J Thromb Haemost. 2009

17 Determinação do status de portadora do gene da hemofilia Determinação da mutação envolvida Análise de linkage para identificação do alelo afetado: Análise de polimorfismos intra-gênicos (SNPs, repetições) presentes em heterozigose nos familiares Tecnicamente mais simples que detecção da mutação direta Requer análise de vários membros da mesma família Depende da presença de heterozigose em mulheres Frequência de heterozigose para os marcadores varia entre as populações

18 Polimorfismos mais usados no gene do fator VIII

19 Polimorfismos mais usados no gene do fator IX

20 Determinação do status de portadora do gene da hemofilia F8 intron 13 F8 intron Homem com HA Portadora gene HA ? 2 2

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22 Hemofilia: Diagnóstico Hemograma Tempo sangramento TP/AP TTPa TTPa 50% FVIII:C ou FIX:C FVW e/ou RiCof Normal Normal Normal Normal Normal

23 Hemofilia: Classificação Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C Classificação Fator:C Características clínicas HA Incidência* HB Grave 1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes 70 % 15 % 50 % 30 % Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias 15 % 20 % 1 UI/mL = 100% = 100 UI/dL (VN: 50 a 150% ou 0,5 a 1,5 UI/mL) * Wintrobe s Clinical Hematology, 10 th ed

24 Hemofilia: Manifestações clínicas Período neonatal (até 1 ano de idade) Sangramento: 10-50% pacientes Hemorragia intracraniana (HIC): 1-4% Lesões iatrogênicas frequentes punção venosa Após 1 ano Sangramento de partes moles (marcha) Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física) Adultos Hemartroses (sangramentos articulares) e hematomas Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio

25 Complicações Agudas: Episódios Hemorrágicos 90% sistema músculo-esquelético 80% articulares joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 20% musculares 10% outras regiões

26 Complicações Agudas: Episódios Hemorrágicos Episódios hemorrágicos Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: > 80% dos sangramentos

27 Hemofilia: Complicações Crônicas Infecciosas transfusionais Artropatia Hemofílica Inibidores

28 Complicações Crônicas: Infecções Transfusionais Infecções transmitidas por derivados do sangue HIV Hepatite C Hepatite B: vacinar! Outros: Hepatite A (vacinar), Parvovírus B19, doenças emergentes: Creutzfeldt-Jakob ( doença da vaca louca )

29 Complicações Crônicas: Artropatia hemofílica Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagem Lesão óssea Artropatia hemofílica

30 Complicações Crônicas: Artropatia hemofílica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e destruição da cartilagem articular Artropatia crônica Adaptado de Silva et al WFH 2004

31 Complicações Crônicas: Artropatia hemofílica hemartrose sinovite deformidades incapacitantes rigidez articular + hipotrofia muscular

32 Inibidores Complicações Crônicas: Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação anti-fviii ou anti-fix ~ 30% HA grave 3-5% HB grave Inibidores Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil

33 Impacto dos inibidores Falha dos tratamentos habituais Dificuldade do controle da hemostasia Aumento da morbidade / mortalidade Dificuldade na realização de cirurgias eletivas Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafiláticas)

34 Referências Srivastava A, et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia Jan;19(1):e1-47. Carcao MD. The diagnosis and management of congenital hemophilia. Semin Thromb Hemost Oct;38(7): Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. Lancet Apr 14;379(9824): Pavlova A, Brondke H, Müsebeck J, et al. Molecular mechanisms underlying hemophilia A phenotype in seven females. J Thromb Haemost Jun;7(6): Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias--from royal genes to gene therapy. N Engl J Med Jun 7;344(23):

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