RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Priadel 400 mg comprimidos de libertação modificada

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Priadel 400 mg comprimidos de libertação modificada 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Carbonato de Lítio mg (equivalente a 10,8 mmol de lítio) Excipientes: Glicerol -39 mg (sob a forma de Palmitoesterato de Glicerol) Manitol (E421) -66 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos de libertação modificada. Comprimidos de libertação modificada, brancos, redondos, biconvexos, com gravação de um lado e ranhura de quebra do outro lado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento agudo e profilático dos episódios maníacos e hipomaníacos das doenças bipolares. Tratamento profilático das recorrências das doenças bipolares e da depressão unipolar recorrente. O lítio também pode ser utilizado na depressão resistente. Controlo do comportamento agressivo e automutilador. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia A dose deve ser individualizada dependendo dos níveis de lítio no plasma e da resposta clínica. A dose necessária para manter os níveis de lítio no plasma dentro do intervalo terapêutico, varia de doente para doente. A dose mínima eficaz deve ser estabelecida e mantida. Tratamento dos episódios maníacos agudos e hipomaníacos das doenças bipolares: A dose necessária pode variar de doente para doente. As concentrações plasmáticas de lítio devem ser monitorizadas (ver em baixo) e não devem exceder 1,5 mmol/l. Uma vez atingida a concentração de controlo clínico, a dose deve ser reduzida para o valor profilático.

2 Tratamento profilático das perturbações bipolares, depressão unipolar recorrente e controle do comportamento agressivo e automutilador: A dose necessária pode variar de doente para doente. Em regra geral, as concentrações plasmáticas de lítio devem ser mantidas dentro de um intervalo de 0,5 a 1,0 mmol/l e não devem ultrapassar 1,5 mmol/l. Os níveis ótimos de manutenção de lítio no plasma pode variar de doente para doente. Os comprimidos de libertação modificada não devem ser esmagados ou mastigados. Os comprimidos são divisíveis pelo que podem ser corretamente divididos para se obter o ajustamento de dose. Os comprimidos deverão ser tomados diariamente e sempre à mesma hora. A toma de uma dose a dobrar para compensar uma dose que se tenha esquecido não deverá ser feita. Quatro até um máximo de 7 dias após o início do tratamento os níveis séricos de lítio devem ser medidos. Uma colheita de sangue deve ser feita 12 ou 24 horas após a dose prévia de lítio, antes da toma da próxima dose, para medir os níveis séricos à sua passagem. Os níveis séricos de lítio devem assim ser monitorizados semanalmente até se obter valores estáveis. Após estabilização dos níveis séricos de lítio, pode aumentar-se o intervalo de monitorização mas não se deverá ultrapassar os dois a três meses. Deverão ser efetuadas avaliações adicionais após alteração de dose no caso de desenvolvimento de doença intercorrente, sinais de recorrência maníaca ou depressiva, ou após alterações significativas de ingestão de sódio ou de líquidos, ou sinais de toxicidade (provocada por lítio) (ver secção 4.9). No caso de se mudar de uma formulação de lítio para outra deverá fazer-se o controlo dos níveis séricos de lítio e só depois iniciar a terapêutica com lítio numa dose diária tão próxima quanto possível da dose da formulação de lítio inicial. Como a biodisponibilidade varia de produto para produto (particularmente se se tratar de formas de libertação retardada ou prolongada) a mudança de produto deve ser encarada como o início de um novo tratamento. Insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada tratados com lítio, os níveis séricos de lítio deverão ser rigorosamente monitorizados e a dose devidamente ajustada, de acordo com os níveis séricos de manutenção dentro do intervalo recomendado (ver secção 4.4). O lítio está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.3) População idosa Nos doentes idosos, ou nos doentes com peso inferior a 50 kg, é frequente ter de se administrar doses de lítio mais baixas para se atingir os níveis séricos terapêuticos (ver secção 4.4). Recomenda-se doses iniciais de 200 mg a 400 mg com titulações de 200 mg a 400 mg a cada 3 a 5 dias. Poderão ser necessárias doses diárias totais de 800 a 1800 mg para se atingir concentrações sanguíneas de lítio de 0,8 a 1,0 mmol/l. Como profilaxia, a dose necessária para obter concentrações sanguíneas de lítio de 0,4 a 0,8 mmol/l é, normalmente, de 600 a 1200 mg/dia.

3 População pediátrica Não se recomenda a utilização em crianças. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; - Insuficiência renal grave; - Insuficiência cardíaca; - Doença de Addison; - Aleitamento (ver secção 4.6); - Síndroma de Brugada ou antecedentes familiares de síndroma de Brugada. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização - Geral Quando se equaciona a terapêutica com lítio deve confirmar-se se os doentes estão a receber lítio em qualquer outra forma. Se for o caso, deverão verificar-se os níveis séricos antes de iniciar o tratamento com Priadel. A dose mínima eficaz de lítio deverá ser sempre a utilizada (ver secção 4.2). O médico deve avisar os doentes sob tratamento de longa duração com lítio dos sintomas de uma sobredosagem iminente (ver secção 4.9). Ao primeiro sinal de toxicidade, o doente deve consultar um médico e os níveis de lítio devem ser verificados. - Recomendações de monitorização Antes de se iniciar um tratamento com lítio, deverão ser avaliadas as funções renal, cardíaca e tiroideia. Os doentes devem ser eutiroideus antes do início do tratamento com lítio. O tratamento com lítio está contraindicado em doentes com insuficiência renal e cardíaca grave (ver secção 4.3). As funções renal, cardíaca e tiroideia devem ser reavaliadas regularmente. Para recomendações sobre monitorização de níveis séricos de lítio, ver secção Insuficiência renal Uma vez que o lítio é excretado primeiramente pela via renal, a acumulação significativa de lítio pode ocorrer em doentes com insuficiência renal. Neste sentido, se doentes com insuficiência ligeira a moderada estão a ser tratados com lítio, os níveis séricos deste devem ser rigorosamente monitorizados (ver secção 4.2) e a dose ajustada de forma correspondente. Caso não seja possível monitorizar cuidadosamente e de forma muito regular os níveis séricos de lítio e de creatinina, o lítio não deverá ser prescrito a esta população. O lítio está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.3).

4 Os doentes também devem ser avisados que deverão comunicar ao médico qualquer desenvolvimento de poliúria ou polidipsia. No caso de doentes que venham a desenvolver poliúria e/ou polidipsia (ver secção 4.8), a função renal deverá ser monitorizada, para além dos testes de rotina aos níveis séricos de lítio. - Balanço eletrolítico/fluídos: Se ocorrerem episódios de náuseas, vómitos, diarreia, sudação em excesso e ou outras condições que levem à depleção de sal/água (incluindo dieta severa) a dose de lítio deve ser cuidadosamente monitorizada e ajustes de dose devem ser feitos em caso de necessidade. Devem ser tomadas precauções de forma a garantir que a dieta e a ingestão de líquidos são normais, de modo a manter um equilíbrio eletrolítico estável. Isto é especialmente importantes períodos de tempo e ambientes profissionais muito quentes. Doenças infeciosas tais como constipações, gripes, gastroenterites e infeções urinárias podem alterar o equilíbrio hidroelectrolítico e, consequentemente, os níveis séricos de lítio. No caso de infeções intercorrentes a descontinuação do tratamento deve ser considerado. - Risco de convulsões: O risco de convulsões pode estar aumentado em caso de coadministração de lítio com medicamentos conhecidos por baixarem o limiar convulsivante, ou em doentes epiléticos (ver secções 4.5 e 4.8). - Hipertensão intracraneana benigna: Têm sido notificados casos de hipertensão intracraneana benigna (ver secção 4.8). Os doentes devem ser alertados para notificar a ocorrência de cefaleias e/ou distúrbios visuais persistentes. - Prolongamento do intervalo QT: Como medida preventiva, o lítio deverá ser evitado em doentes com síndrome congénito de QT longo e deverá ser-se cuidadoso em doentes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (ex. hipocalemia não corrigida e bradicardia) e em doentes com administração concomitante de medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (ver secções 4.5 e 4.8). - Síndrome Brugada: O lítio pode agravar ou mascarar a síndrome de Brugada, uma doença hereditária relacionada com o canal de sódio cardíaco com alterações eletrocardiográficas características (bloqueio do ramo direito e elevação do segmento ST nas derivações precordiais direitas) que podem conduzir a paragem cardíaca ou morte súbita. O Lítio não deve ser administrado a doentes com síndrome Brugada ou com antecedentes familiares de síndrome Brugada (ver secção 4.5). Deverão ser tomadas precauções em doentes com antecedentes familiares de paragem cardíaca ou de morte súbita. - População Idosa

5 Os doentes idosos são particularmente suscetíveis a toxicidade por lítio, e podem apresentar reações adversas com concentrações séricas normalmente toleradas por doentes jovens. Também se recomenda precaução uma vez que a excreção de lítio nos idosos pode estar diminuída, devido à possibilidade da diminuição da função renal relacionada com a idade (ver secções 4.2 e 5.2). População pediátrica Não se recomenda a utilização em crianças. Este medicamento contém Palmitoesterato de glicerol. Pode causar dor de cabeça, distúrbios no estômago e diarreia. Este medicamento contém Manitol (E421). Pode ter efeito laxante moderado. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação As concentrações séricas de lítio podem aumentar no caso de se administrar concomitantemente um dos seguintes medicamentos. Quando apropriado deverá ajustar-se a dose de lítio ou interromper o tratamento concomitante. - Diuréticos do grupo das tiazidas podem reduzir a depuração renal do lítio e potencialmente provocar intoxicação por lítio. No caso de ser necessário prescrever uma tiazida, a dose inicial de lítio deverá ser previamente reduzida. Os diuréticos de ansa parecem ter menos probabilidade de aumentar os níveis de lítio. - Outros medicamentos que afetem o equilíbrio eletrolítico, como por exemplo os esteroides, podem alterar a excreção de lítio e, portanto, deverão ser evitados. - Anti-inflamatórios não esteróides (incluindo os inibidores da ciclo-oxigenase (COX)2). - Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA's). -Antagonistas dos recetores da angiotensina II. - Metronidazol pode reduzir a depuração renal do lítio. Os níveis séricos de lítio podem diminuir devido ao aumento da depuração do lítio no caso de administração concomitante de um dos seguintes fármacos: - Diuréticos osmóticos e inibidores da anidrase carbónica - Xantinas (teofilina, cafeína) - Bicarbonato de sódio - Calcitonina A coadministração dos seguintes medicamentos pode aumentar os riscos de neurotoxicidade: - Os bloqueadores dos canais de cálcio podem conduzir a neurotoxicidade, tais como ataxia, confusão e sonolência. As concentrações de lítio podem estar aumentadas.

6 - Os antipsicóticos tais como o haloperidol, tioridazina, flufenazina, clorpromazina, e clozapina podem conduzir, em casos raros, a neurotoxicidade grave, com sintomas como confusão, desorientação, letargia, tremor, sintomas extrapiramidais e mioclonias. Em alguns casos foi notificado aumento dos níveis de lítio. A administração concomitante de antipsicóticos e lítio pode aumentar o risco de Síndrome Maligno dos Neurolépticos, que pode ser fatal. Ao primeiro sinal de neurotoxicidade a descontinuação de ambos os medicamentos é recomendada. - Carbamazepina pode conduzir a vertigens, sonolência, confusão e sintomas cerebelosos, tais como ataxia. - Metildopa. - Derivados triptânicos e/ou antidepressivos serotoninérgicos, tais como SSRIs (ex. fluoxetina e fluvoxamina) podem provocar o sindroma serotoninérgico*, o que requer descontinuação imediata do tratamento. * Síndrome serotoninérgico: O síndrome serotoninérgico é uma reacção farmacológica adversa potencialmente fatal ao medicamento, provocada por um excesso de serotonina (ex. por sobredosagem ou por utilização concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos) e que pode exigir hospitalização ou mesmo provocar morte. Os sintomas podem ser: - alterações ao estado mental (agitação, confusão, hipomania, eventualmente coma); - alterações neuromusculares (mioclonias, tremores, hiperreflexia, rigidez, acatisia); - hiperatividade autonómica (hipo ou hipertensão, taquicardia, calafrios, hipertermia, sudação); - sintomas gastrointestinais (diarreia) O respeito escrupuloso das doses recomendadas é um fator essencial para prevenir a ocorrência deste síndrome. Outros: Recomenda-se precaução na administração concomitante de lítio com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (ver secções 4.4 e 4.8), por ex., Antiarrítmicos das classes IA (ex. quinidina, disopiramida) ou III (ex. amiodarona), cisapride, antibióticos tais como a eritromicina, antipsicóticos como a tioridazina ou amissulprida. Esta lista não é exaustiva. Recomenda-se precaução na administração concomitante de lítio com outros medicamentos que baixam o limiar convulsivante (ver secção 4.4), tais como, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, anestésicos, teofilina. Esta lista não é exaustiva. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez O tratamento com lítio não deve ser administrado a mulheres grávidas, especialmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a não ser que seja considerado essencial, pois pode ser prejudicial para o feto. Foram notificados casos de mal-formações

7 cardíacas e outras, especialmente a anomalia de Ebstein. É conveniente que as mulheres sob tratamento com lítio adotem métodos contracetivos adequados. Se for considerado essencial manter o tratamento com o lítio durante a gravidez, dever-se-á monitorizar cuidadosamente os níveis séricos de lítio uma vez que a função renal se altera gradualmente durante a gravidez e subitamente na altura do parto. Será necessário proceder ao ajuste de dose. Recomenda-se que o lítio seja descontinuado perto do parto e reiniciado alguns dias após o mesmo. Os recém-nascidos podem apresentar sintomas de intoxicação por lítio incluindo músculos flácidos ou hipotonia. Recomenda-se uma observação clínica cuidadosa do recém-nascido exposto ao lítio durante a gravidez, podendo ser necessário monitorizar os níveis de lítio. Amamentação O lítio é excretado no leite materno e existem casos notificados de recém-nascidos com sinais de toxicidade por lítio. Neste sentido, o lítio não deverá ser administrado durante a amamentação (ver secção 4.3). A decisão deverá ser ponderada entre a descontinuação do tratamento com lítio ou a descontinuação da amamentação, tendo em consideração a importância do medicamento para a mãe e a importância da amamentação para o bebé. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Dado que o lítio pode reduzir a capacidade de reação e considerando o padrão de efeitos indesejáveis do lítio (ver secção 4.8), os doentes devem ser alertados para possíveis riscos quando a conduzir ou a utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis estão relacionados com os níveis séricos de lítio e são pouco frequentes a concentrações superiores a 1,0 mmol/l. As reações adversas geralmente cedem a uma redução temporária ou à descontinuação do tratamento com lítio. Efeitos gastrointestinais ligeiros tais como náuseas, desconforto geral e vertigens podem aparecer no início do tratamento mas, geralmente, desaparecem passados alguns dias. Podem persistir ligeiros tremores finos das mãos, poliúria e uma sensação de sede ligeira. Doenças do sangue e do sistema linfático Leucocitose Doenças endócrinas Efeitos indesejáveis de longo termo podem incluir distúrbios da função tiroideia tais como bócio eutiroideio e/ou hipotiroidismo. Raramente, pode também ocorrer hipertiroidismo. Também foram notificados casos de hipercalcémia, hipermagnesémia e hiperparatiroidismo. Doenças do metabolismo e da nutrição Aumento de peso

8 Perturbações do foro psiquiátrico Confusão, delírios Doenças do sistema nervoso Tremores, especialmente tremor fino das mãos, disartria, mioclonias, hipertensão benigna intracraneana (ver secção 4.4). Vertigens, alterações de consciência, reflexos anormais, convulsões (ver secções 4.4 e 4.5), distúrbios extrapiramidais, encefalopatia, síndrome cerebelar (normalmente reversível), nistagmo. Estes sintomas podem resultar em queda. Pode ocorrer neuropatia periférica em tratamentos a longo prazo e é geralmente reversível com a interrupção do lítio. Cardiopatias Arritmias, principalmente bradicardia, disfunção do nódulo sinusal, alterações eletrocardiográficas tais como aplanamento reversível ou inversão da onda T e prolongamento do segmento QT, cardiomiopatia (ver secções 4.4 e 4.5), bloqueio auriculo-ventricular. Doenças gastrointestinais Desconforto abdominal, alterações do paladar, náuseas, vómitos, diarreia, hipersecreção salivar, xerostomia. Afeções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos Acne ou erupções acneiformes, agravamento ou ocorrência de psoríase, erupções alérgicas, alopecia, úlceras cutâneas. Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Fraqueza muscular. Doenças renais e urinárias Polidipsia e/ou poliúria, diabetes insipidus nefrogénica, têm sido notificados (ver secção 4.4). Estas são normalmente reversíveis assim que o tratamento com lítio é descontinuado. O tratamento prolongado com lítio pode originar alterações histológicas renais permanentes, formação de quistos renais e compromisso da função renal. Níveis séricos de lítio elevados, incluindo episódios de toxicidade aguda por lítio, podem agravar estas alterações. Foram notificados casos de síndrome nefrótico. Perturbações gerais e alterações no local de administração Edema periférico. Urticária e angioedema, devido a alguns excipientes como pó de acácia (ou goma arábica). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

9 risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Os sintomas de intoxicação por lítio incluem: - Gastrointestinais: aumento da anorexia, diarreia e vómitos. - Sistema Nervoso: encefalopatia, síndrome cerebelar com sintomas como fraqueza muscular, ausência de coordenação, sonolência ou letargia, tonturas, ataxia, nistagmus, tremor grosseiro. Tinnitus, visão turva, disartria, tiques mioclonais, distúrbios extrapiramidais. Outros: alterações eletrocardiográficas (aplanamento reversível ou inversão da onda T, prolongamento do segmento QT), bloqueio auriculo-ventricular, desidratação e alterações eletrolíticas. As concentrações sanguíneas acima de 2 3 mmol/l pode ocorrer diurese aumentada de urina diluída e insuficiência renal, com instalação progressiva de confusão, convulsões, coma e morte. Não há antídoto específico para o lítio. No caso de sobredosagem por lítio, este deve ser descontinuado e os níveis séricos do lítio deverão ser monitorizados cuidadosamente. Tratamento de suporte deve ser iniciado, que inclui correção hídrica e do balanço eletrolítico, se necessário. Não se devem utilizar diuréticos (ver secção 4.5). O tratamento de eleição é a hemodiálise no caso de intoxicação grave por lítio (especialmente em doentes que manifestem distúrbios graves do sistema nervoso) ou em casos de sobredosagem acompanhada de compromisso da função renal. A hemodiálise deverá ser continuada até não haver lítio no soro ou no líquido de diálise. Os níveis séricos de lítio devem ser monitorizados por pelo menos mais uma semana para se despistar qualquer possível reação rebound na concentração sérica de lítio devido a uma difusão tecidular retardada. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Lítio, código ATC: N05A N01

10 O lítio é um metal alcalino disponível para utilização médica utilizado sob a forma de carbonato ou citrato. O seu exato mecanismo de ação no tratamento do distúrbio bipolar não é conhecido. Como com muitos outros fármacos bem conhecidos, o lítio tem um papel terapêutico baseado na observação empírica da sua eficácia clínica. Contudo, existe alguma evidência experimental de que o lítio pode modular as respostas neuronais e hormonais através da sua interação com o segundo mensageiro (sistema do AMP cíclico e fosfoinositídico). Assim, julga-se que o aumento da atividade serotoninérgica pode ser responsável pela sua eficácia clínica na depressão e que as interações colinérgicas e dopaminérgicas podem estar relacionadas com os efeitos antimaníacos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção O lítio é rápida e quase completamente absorvido a nível do trato gastrointestinal, com uma Tmax de 2 a 3 horas. O estado de equilíbrio da concentração de lítio não é obtido antes de 4 a 6 dias. Distribuição Na circulação sistémica, o lítio é inicialmente distribuído no líquido extracelular e depois nos diferentes órgãos e tecidos. O volume de distribuição do lítio é 0,7 a 0,9 L/Kg. No estado de equilíbrio, as concentrações de lítio na circulação sistémica são aproximadamente duplas das encontradas nos eritrócitos e no líquido cerebrospinal. O lítio não se liga às proteínas plasmáticas e não é metabolizado. O lítio atravessa a placenta e é excretado no leite materno. Biotransformação O lítio não é metabolizado pelo fígado. Eliminação O lítio é excretado principalmente por via renal sendo que > 95% da eliminação do lítio é feita através dos rins e apenas pequenas quantidades foram detetadas nas fezes, saliva e suor. A depuração do lítio atinge cerca de 20 a 30% de depuração da creatinina (80% do lítio total filtrado é reabsorvido no túbulo renal proximal). Nos doentes que iniciam tratamento com lítio a semivida é de 18 a 36 horas. Quando se para o tratamento e de acordo com a semivida de eliminação, 99% do lítio é eliminado ao fim de 7 a 10 dias. O lítio pode ser eliminado por hemodiálise. Populações especiais A semivida de eliminação pode estar aumentada nos indivíduos idosos devido à diminuição da função renal que pode ocorrer neste grupo de doentes e também nos doentes com insuficiência renal. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados animais mostram que pode ocorrer toxicidade num certo número de órgãos e sistemas incluindo rins, tiróide e Sistema Nervoso Central. Estudos realizados em

11 animais demonstraram o potencial teratogénico dos sais de lítio assim como a sua toxicidade embriofetal e efeitos nos recém-nascidos. Distúrbios cardíacos, especialmente anomalia de Ebstein e outras malformações foram notificados com a utilização de lítio em gravidezes humanas (ver secção 4.6). Os dados publicados na literatura não apresentam evidência clara do potencial mutagénico do lítio. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Palmitoestearato de glicerol; Manitol (E421); Goma arábica spray-dried; Laurilsulfato de sódio; Estearato de magnésio; Amido de milho; Carboximetilamido sódico 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC/PVCD e alumínio. Embalagens de 100 comprimidos de libertação modificada. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso

12 Porto Salvo Portugal 8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos de libertação modificada, 400 mg, blister PVC/PVCD e Alumínio 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15 janeiro 2001 Data da última renovação: 15 janeiro DATA DA REVISÃO DO TEXTO