Paracetamol + Codeína Bluescience 500 mg + 30 mg comprimidos. Cada comprimido contém 500 mg de paracetamol e 30 mg de codeína.

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1 1. NOME DO MEDICAMENTO Paracetamol + Codeína Bluescience 500 mg + 30 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 500 mg de paracetamol e 30 mg de codeína. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Paracetamol + Codeína Bluescience 500 mg + 30 mg comprimidos, são comprimidos brancos, redondos e ranhurados num das faces. O comprimido pode ser dividido em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Situações de dores de moderada a grande intensidade. 4.2 Posologia e modo de administração 1-2 comprimidos, até 3 vezes por dia. Dose máxima diária: 4 g paracetamol, 240 mg de fosfato de codeína. Modo de administração Os comprimidos de Paracetamol + Codeína Bluescience devem ser tomados com líquido suficiente, de preferência entre as refeições, uma vez que os componentes activos são então mais rapidamente absorvidos. Duração do tratamento A duração do tratamento deverá ser definida pelo médico assistente. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. Paracetamol + Codeína Bluescience está absolutamente contra-indicado em caso de insuficiência renal ou hepática agudas, deficiência em desidrogenase da glucose-6-fosfato, assim como nas situações clínicas em que se deve evitar depressão do centro respiratório e da função respiratória. Paracetamol + Codeína Bluescience não deverá ser utilizado em casos de condição associada a pressão intracranial aumentada e em doentes com alterações de consciência ou dependência de derivados opióides.

2 Os comprimidos de Paracetamol + Codeína Bluescience, estão contra-indicados em crianças. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Paracetamol + Codeína Bluescience quando administrado por longos períodos de tempo, poderá induzir dependência ao fosfato de codeína. Em caso de obstipação crónica, Paracetamol + Codeína Bluescience não deve ser tomado durante um longo período de tempo. Uma redução da dose ou um maior intervalo entre as administrações deverá ser adoptado na presença: - Insuficiência hepática (p.ex.: devido ao abuso crónico de álcool, hepatites), - Síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinémia constitucional), - Insuficiência renal, hemodialisados. Em caso de suspeita de sobredosagem deverá consultar-se o médico de imediato, uma vez que doses superiores às recomendadas poderão causar lesões hepáticas graves. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Paracetamol + Codeína Bluescience pode intensificar o efeito de medicamentos com acção depressora do sistema nervoso central, tais como sedativos, hipnóticos, alguns analgésicos, anti-histamínicos, neurolépticos e antidepressivos ou álcool. Quando administrados concomitantemente, os medicamentos indutores das enzimas hepáticas, tais como certos hipnóticos e anti-epilépticos (de entre outros, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) ou rifampicina, poderão tornar doses terapêuticas inofensivas de paracetamol em doses tóxicas para o fígado, eventualmente causadores de lesão hepática. O mesmo se aplica em caso de abuso de álcool. Em situações de esvaziamento gástrico lento, por exemplo como resultado da administração de propantelina, a velocidade de absorção do paracetamol pode ser reduzida, resultando de um início de actividade retardado. Pelo contrário, em caso de esvaziamento gástrico aumentado, pela metoclopramida por exemplo, verifica-se um aumento da velocidade de absorção. Quando em administração simultânea com o cloranfenicol, a semi-vida deste poderá ser prolongada, aumentando o risco de toxicidade. A relevância clínica de eventuais interacções entre o paracetamol e a varfarina ou com os derivados cumarínicos, não está ainda estabelecida, pelo que, a administração prolongada de paracetamol a doentes sujeitos a terapêutica anti-coagulante oral, deverá ser feita mediante monitorização clínica. Os doentes medicados simultaneamente com paracetamol e zidovudina (AZT) poderão ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de neutropénia, pelo que, deverão apenas ser administrados mediante indicação médica. 4.6 Fertilidades, gravidez e aleitamento A segurança da associação de paracetamol com codeína não se encontra ainda estabelecida em mulheres grávidas. Não existe informação disponível acerca de estudos em animais.

3 O paracetamol e a codeína podem atravessar a barreira placentária. Um elevado número de estudos realizados em mulheres grávidas não evidenciou uma relação entre o uso de paracetamol nos primeiros 3 4 meses de gravidez e a ocorrência de malformações congénitas. Contudo, foi observada uma relação significativa entre a administração de codeína nos primeiros 4 meses de gravidez e o aparecimento de malformações no tracto respiratório. O uso prolongado de codeína nos últimos três meses de gravidez pode provocar síndrome de dependência no recém-nascido. A administração de codeína no momento do parto pode provocar depressão respiratória no recém-nascido. Os possíveis benefícios da combinação de paracetamol e codeína durante a gravidez deverão ser avaliados tendo em conta os riscos para a mãe e para o feto. Paracetamol + Codeína Bluescience só deverá ser administrado durante o aleitamento sob vigilância médica. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Mesmo quando correctamente utilizado, Paracetamol + Codeína Bluescience pode influenciar a capacidade de conduzir e/ou a utilização de máquinas, pelo que os doentes sob o seu efeito devem abster-se de o fazer. O álcool e outros fármacos que actuam ao nível do sistema nervoso central potenciam o seu efeito. 4.8 Efeitos indesejáveis Doenças gastrointestinais - náusea e/ou vómito (frequente no início do tratamento). - xerostomia - obstipação Doenças do sistema nervoso central - fadiga - cefaleia moderada - distúrbios do sono - depressão respiratória (após doses elevadas e em doentes com pressão intracranial elevada ou traumatismo craniano) - euforia (doses elevadas) - descoordenação visuomotora (doses elevadas) - risco de dependência (após a administração prolongada de doses elevadas) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos - prurido - eritema - exantema alérgico - urticária Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino - respiração ofegante - edema pulmonar (doses elevadas, principalmente em doentes com disfunção pulmonar pré-existente)

4 - broncospasmo (asma induzida por analgésicos) Cardiopatias - queda brusca da tensão arterial - síncope (doses elevadas) Afecções do ouvido ou do labirinto - tinnitus Afecções oculares - alteração da acuidade visual (doses elevadas) Doenças do sangue e do sistema linfático - trombocitopénia alérgica - leucopenia - agranulocitose - pancitopenia Perturbações gerais e alterações no local da administração - reacções de hipersensibilidade tais como edema de Quincke, dispneia, sudorese, náusea, queda brusca da tensão arterial incluindo choque. Nota: Os doentes deverão ser instruídos no sentido de descontinuar o tratamento e contactar de imediato o seu médico no caso do aparecimento de reacções de hipersensibilidade. Não foi observado um aumento de incidência de reacções adversas ou outros efeitos adversos para as substâncias activas isoladas, no caso de doentes que usaram Paracetamol + Codeína. 4.9 Sobredosagem Em caso de sobredosagem com Paracetamol + Codeína Bluescience, os sintomas e o tratamento a adoptar são iguais aos adoptados para as substâncias activas que o constituem. Sintomas de intoxicação Os sinais de toxicidade ocorrem após a administração de doses excessivas de paracetamol em períodos entre 24 a 48 horas. A necrose hepatocelular poderá agravar até falência hepática, incluindo por vezes coma hepático fatal. Foram também reportados casos de dano renal devido a necrose tubular. Os sintomas de sobredosagem com paracetamol às primeiras 24 horas (estádio 1) traduzem-se por náuseas, vómitos, sudorese, sonolência e mal-estar. O 2º dia (estádio 2) é caracterizado pela melhoria da condição clínica do doente e por dor abdominal ligeira, hepatomegalia, aumentos dos níveis de transaminases e bilirrubina, tempo de protrombina elevado e oligúria. Após o 3º dia (estádio 3) verificaram-se níveis elevados de transaminases, icterícia, alteração na coagulação sanguínea, hipoglicemia e coma hepático incipiente. Um sintoma característico da sobredosagem com codeína é a depressão respiratória intensa. Os sintomas são semelhantes aos da sobredosagem por morfina sonolência intensa incluído coma, normalmente relacionado com miose e frequentemente

5 acompanhada por vómitos, cefaleias e retenção urinária e fecal. Cianose, hipoxia, pele fria, atonia dos músculos esqueléticos e arreflexia, foram também observados, em alguns casos bradicardia e uma queda brusca da tensão arterial. Ocasionalmente foram reportados casos de ataques de apoplexia, em particular em crianças. Tratamento de intoxicações Se a intoxicação se deve predominantemente à elevada dose de paracetamol: - os níveis plasmáticos de paracetamol deverão ser monitorizados nas primeiras 6 horas; - as concentrações plasmáticas poderão ser reduzidas através de diálise; - nas primeiras 8 horas, o metabolito citotóxico poderá ligar-se por via intravenosa a grupos doadores de SH como a cistamina e N-acetilcisteína. Em caso de sobredosagem, encontram-se disponíveis outros tratamentos adequados à extensão, etapa e sintomas clínicos da intoxicação, de acordo com os métodos usados em cuidados intensivos. No caso de administração de doses superiores a 2 mg de codeína por kg de peso corporal, ou no caso de o doente desenvolver sintomas clínicos de intoxicação, a respiração deverá ser monitorizada e os meios de reanimação deverão estar disponíveis até subsistirem os sintomas. Na ausência de sintomas clínicos, essas medidas deverão ser tomadas para períodos acima das 6 horas. No caso de manifesta depressão respiratória, os efeitos da codeína poderão ser eliminados com a administração de um antagonista opiácio como a naloxona (10 µg/kg I.V., repetidamente após 30 a 60 minutos). A naloxona deverá ser administrada mais que uma vez no caso em que o efeito da codeína seja mais prolongado que o da naloxona. Se não for possível o uso de naloxona, medidas sintomáticas deverão ser adoptadas, tais como posição decúbito lateral, respiração artificial e terapia de choque. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 2.10 Sistema nervoso central; Analgésicos e Antipiréticos, código ATC: N02B E51 O paracetamol tem propriedades farmacológicas de eficácia comprovada como analgésico e antipirético, embora demonstre fraco efeito anti-inflamatório. O seu mecanismo de acção não é ainda inteiramente conhecido. O paracetamol inibe a síntese da prostaglandina a nível central, exercendo uma inibição menos marcada a nível periférico. Para além disso, contraria o efeito exercido pelos pirogénios endógenos no hipotálamo. É possível assegurar uma relação entre o mecanismo de acção do paracetamol e a sua acção antipirética. A codeína é um derivado opióide que actua a nível central, aliviando a dor, sendo o seu efeito dependente da dose administrada.

6 Foram realizados estudos clínicos envolvendo a comparação da associação de paracetamol com codeína versus outros analgésicos e versus placebo. Na totalidade dos casos, a associação paracetamol com codeína demonstrou um efeito analgésico superior, sendo a diferença estatisticamente significativa. Os resultados de alguns estudos sugerem um maior efeito analgésico obtido pela associação do paracetamol com codeína comparativamente ao efeito obtido pelas substâncias activas isoladas, mesmo após um aumento das doses administradas. No entanto, o risco associado à combinação paracetamol com codeína deverá ser tido em atenção. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O paracetamol administrado em humanos pela via oral é rápida e completamente absorvido. O pico de concentração sérica ocorre às 0,5 1,5 horas após a administração do fármaco. A percentagem de ligação às proteínas plasmáticas é baixa. Contudo, em caso de sobredosagem a ligação às proteínas pode aumentar, não ultrapassando normalmente os 50 %. A metabolização ocorre principalmente no fígado, maioritariamente por conjugação directa com o ácido glucorónico e ácido sulfúrico (55 % e 35 %, respectivamente). Assim pequenas quantidades de p-aminofenol e o seu derivado N-hidroxi são produzidos e transformados em quinoniminas, as quais se encontram ligadas ao glutatião numa relação dose-dependente e exercem um efeito tóxico nos tecidos. Estes metabolitos são excretados pelo rim, sendo a semi-vida de 1,5 a 2,5 horas e a eliminação completa após as 24 horas. O seu efeito máximo e duração média de acção (4 a 6 horas) são dependentes das concentrações plasmáticas. O paracetamol atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Concentrações médias de 11 µg/ml foram encontradas no leite materno após administração de uma dose única de 650 mg. A codeína é rapidamente absorvida após administração oral. Devido ao efeito de primeira passagem ocorrido no fígado, a biodisponibilidade da forma oral de codeína é 54 % inferior comparativamente com a forma intramuscular. Os níveis plasmáticos são alcançados em 1 hora. Menos de 10 % de codeína liga-se às proteínas plasmáticas. A codeína pode passar para a circulação sanguínea do feto. Concentrações farmacologicamente activas foram encontradas no leite materno após a administração de doses elevadas. O fármaco é metabolizado no fígado (variação considerável entre indivíduos). A morfina, norcodeína e derivados da morfina e codeína (metabolitos finais) são os principais metabolitos do fármaco. A semi-vida de eliminação é de 3 a 5 horas, sendo no caso de doentes com insuficiência renal, 9 a 18 horas. A eliminação do fármaco no idoso é mais prolongada. A codeína é eliminada principalmente no rim, sendo cerca de 10 % eliminado através de outras vias do corpo. Embora com mecanismos de acção diferentes, no que considera à percentagem de absorção, duração de acção e pico de concentração plasmática, o paracetamol e a

7 codeína são comparáveis. Os sucessivos passos de biotransformação e processos de eliminação por via renal não interferem um com outro. O efeito analgésico mais intenso foi demonstrado em vários modelos animais. Biodisponibilidade A biodisponibilidade relativa do paracetamol proveniente do ensaio das cápsulas duras (Paracetamol - fosfato de codeína cápsulas 1 x 500 mg/ 30 mg bene Arzneimittel GmbH, Germany) versus solução referência (Paracetamol - fosfato de codeína 1 x 1000 mg/60 mg/ 10 ml solução aquosa - bene Arzneimittel GmbH, Germany) foi estimado em 98,23 %. A biodisponibilidade relativa da codeína proveniente do ensaio das cápsulas duras versus solução de referência foi estimado em 98,94 %. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não existem estudos clínicos que demonstrem a existência de potencial mutagénico, carcinogénico, teratogénico e embriogénico por parte da associação de paracetamol com codeína ou das substâncias activas isoladas. a) Toxicidade aguda Em humanos, a ingestão de mais de 6 g de paracetamol pode provocar o aparecimento de sinais de toxicidade aguda. Concentrações plasmáticas de 200 a 300 µg/ml após 4 horas, 100 a 150 µg/ml após 8 horas, 50 a 80 µg/ml após 12 horas e 30 a 45 µg/ml após 15 horas demonstraram causar lesões nas células hepáticas que poderão levar ao coma hepático fatal. Existe uma relação definida entre a hepatotoxicidade do paracetamol e a sua concentração plasmática. Os indutores enzimáticos e o álcool podem provocar lesões nas células hepáticas em presença de doses terapêuticas de paracetamol. Nos estudos de toxicidade aguda de codeína, o LD50 foi de 237 a 640 mg/kg de peso corporal. Do ponto de vista clínico, os sinais de toxicidade são esperados em adultos que totalizam 0,5 a 1,0 g de codeína por kg de peso corporal. Em crianças, a dose tóxica é 2 mg de codeína base por kg de peso corporal. b) Toxicidade crónica Os estudos de toxicidade subcrónica e crónica do paracetamol, realizados em ratos e ratinhos evidenciaram lesões no tracto gastrointestinal, alterações do número de células sanguíneas, degeneração do parênquima do fígado e do rim, incluindo necrose. Estas alterações devem-se ao mecanismo de acção e metabolismo do paracetamol. Os metabolitos são susceptíveis de produzir esses efeitos tóxicos em humanos, bem como os danos acima mencionados. Assim sendo, o paracetamol não deverá ser ingerido em doses elevadas por longos períodos de tempo. Têm sido reportados casos de hepatite crónica, reversível após a ingestão oral de 3,9 g e 2,9 g/dia durante o período de 1 ano. Um indivíduo não alcoólico e sem anomalias pré-existentes poderá apresentar lesões a nível hepático no caso de uso prolongado de paracetamol em doses diárias elevadas (6 g), por ex. num período de 3 semanas. c) Potencial mutagénico e carcinogénico Os estudos realizados não permitiram evidenciar que o paracetamol possui um risco de genotoxicidade significativo quando administrado em doses terapêuticas não tóxicas.

8 Os estudos de longo termo realizados com doses não hepatotóxicas em ratos e ratinhos não revelaram efeitos carcinogénicos. A codeína não foi sujeita a estudos detalhados do potencial mutagénico. Os resultados das experiências efectuadas revelaram ser negativos. Os estudos de longo termo realizados em animais para determinação de potencial carcinogénico da codeína e da associação com o paracetamol não se encontram disponíveis. d) Toxicidade reprodutiva Experiências em animais e em humanos não sugerem que o paracetamol provoque lesões no feto. Em humanos, a administração de codeína nos primeiros 4 meses de gravidez poderá provocar malformações no tracto respiratório. Além do mais, existem evidências da síndrome de dependência em recém-nascidos após o uso de doses de codeína acima de 48 mg por dia, nos últimos três meses de gravidez. A administração de codeína durante o parto poderá causar depressão respiratória no recém-nascido. A elevada incidência de malformações relacionadas com o uso de opióides foi observada em variados estudos epidemiológicos. Os resultados dos estudos realizados em animais indicam potencial teratogénico. A codeína passa para o leite materno, pelo que os bebés em aleitamento podem desenvolver sintomas de toxicidade se as mães tomarem o fármaco em doses elevadas. No caso de o tratamento com codeína ser essencial durante o período de amamentação, o aleitamento deverá ser interrompido até finalizar a terapêutica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Amido de milho pré-gelatinizado (sem glúten), ácido esteárico 50, povidona K29/32, estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens de 20, 200 e 500 comprimidos em blister de Alu/PVC. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

9 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Bluescience Unipessoal, Lda. Rua Dio, Lote 53, n.º 8, 2º Esq Prior Velho 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Xxxxxxx: Embalagem com 20 comprimidos - Blister Alu/PVC Xxxxxxx: Embalagem com 200 comprimidos - Blister Alu/PVC Xxxxxxx: Embalagem com 500 comprimidos - Blister Alu/PVC 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO