Cada mililitro de Benylin xarope contém 2,8 mg de Cloridrato de Difenidramina, (equivalente a 2,45 mg de Difenidramina) e 0,4 mg de Levomentol.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Benylin 2,8 mg/ml + 0,4 mg/ml Xarope 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada mililitro de Benylin xarope contém 2,8 mg de Cloridrato de Difenidramina, (equivalente a 2,45 mg de Difenidramina) e 0,4 mg de. Excipientes com efeito conhecido: Glicerol - 39,2 mg/ml Xarope de glucose mg/ml Etanol 96% - 41,75 mg/ml Sacarose - 199,8 mg/ml Sódio - 3,375 mg/ml (sob a forma de Benzoato de sódio, Sacarina sódica e Citrato trissódico di-hidratado) Vermelho Ponceau 4R (E124) - 0,05 mg/ml Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Xarope. Xarope vermelho, límpido com sabor a framboesa. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O Benylin está indicado: -No alívio dos sintomas da congestão nasal associados a rinite alérgica ou a infeções respiratórias altas. -No tratamento da tosse. 4.2 Posologia e modo de administração Administrar por via oral. População adulta Adultos - 1 a 2 colheres de chá de 2 em 2 ou de 3 em 3 horas. População pediátrica Crianças com idade igual ou superior a 6 anos: - ½ (meia) a 1 colher de chá de 3 em 3 horas. 4.3 Contraindicações

2 Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização Crianças com idade inferior a 6 anos não devem tomar Benylin exceto se prescrito pelo médico. Não utilizar com outros medicamentos contendo cloridrato de difenidramina, mesmo medicamentos para aplicação na pele. Não utilizar para causar sonolência na criança. Pode causar sonolência pronunciada. Os doentes devem ser aconselhados a conduzir veículos automóveis ou utilizar máquinas com precaução. O cloridrato de difenidramina pode aumentar os efeitos sedativos dos depressores do sistema nervoso central incluindo álcool, sedativos, e tranquilizantes. Enquanto tomar este medicamento, evite a ingestão de bebidas alcoólicas e consulte um profissional de saúde antes de tomar depressores do sistema nervoso central. Pode ocorrer excitabilidade. Não deve ser utilizado para o tratamento da tosse persistente ou crónica, tal como a tosse que ocorre no caso de asma, ou quando a tosse é acompanhada por secreções excessivas, exceto quando indicado pelo médico. Os doentes com as condições seguintes devem ser aconselhados a consultar um médico antes de utilizarem medicamentos contendo cloridrato de difenidramina e levomentol: - Condição respiratória como enfisema, bronquite crónica, ou asma brônquica aguda ou crónica - Glaucoma - Hiperplasia da próstata com volume urinário residual Este medicamento contém sacarose, xarope de glucose, sódio, glicerol, benzoato de sódio, vermelho Ponceau 4R (E124) e etanol 96%. Benylin xarope contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento. Benylin xarope contém glucose. Contém 3.49 g de glucose por dose (5 ml). Doentes com problemas raros de malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com diabetes mellitus. Pode ser prejudicial para os dentes. Benylin xarope contém 0,734 mmol (16,87 mg) de sódio por dose (5 ml). Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. Benylin xarope contém glicerol. Pode causar dor de cabeça, distúrbios no estômago e diarreia. Benylin xarope contém benzoato de sódio. Pode causar leve irritação das mucosas. Benylin xarope contém vermelho Ponceau 4R (E124). Pode causar reações alérgicas.

3 Benylin xarope contém 5,18 % (vol.) de etanol (álcool) por dose, ou seja, até 204 mg por dose (5 ml), equivalente a 4,98 ml de cerveja ou 2,08 ml de vinho. Prejudicial para os indivíduos que sofrem de alcoolismo. Para ter em consideração quando utilizado em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e em grupos de alto risco tais como doentes com problemas de fígado ou epilepsia. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação O tratamento com Benylin não deve ser iniciado se o doente tiver tomado um inibidor da monoamino oxidase nas duas semanas anteriores. Anticolinérgicos O cloridrato de difenidramina possui atividade anticolinérgica que pode ser potenciada por outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos. Depressores do SNC (álcool, sedativos, tranquilizantes) O cloridrato de difenidramina pode aumentar os efeitos sedativos dos depressores do sistema nervoso central, incluindo álcool, sedativos, e tranquilizantes. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Não existem estudos adequados e bem controlados de cloridrato de difenidramina e levomentol em mulheres grávidas ou a amamentar. O cloridrato de difenidramina atravessa a placenta e é excretado no leite materno, contudo não foi quantificado. O levomentol é excretado no leite materno; após ingestão de 100 mg de levomentol foi detetada uma concentração até 5,87 microgramas/l de levomentol no leite materno. Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez ou aleitamento a menos que o benefício potencial do tratamento supere o risco possível para o feto/bebé. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O cloridrato de difenidramina pode causar alterações psicomotoras e sonolência pronunciada. Deve ser exercida precaução na condução de veículos automóveis ou utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis As reações adversas ao medicamento (RAM) identificadas durante a experiência pós-comercialização com cloridrato de difenidramina e levomentol estão presentes na Tabela 1 e Tabela 2. As reações adversas foram classificadas por frequência, utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes 1/10 Frequentes 1/100 e < 1/10 Pouco frequentes 1/1.000 e < 1/100 Raros 1/ e < 1/1.000 < 1/10.000, incluindo relatórios isolados (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Dados pós-comercialização:

4 Tabela 1: Reações Adversas ao Medicamento Identificadas Durante a Experiência Pós-Comercialização Com Cloridrato de Difenidramina/. A Categoria de Frequência foi Estimada a partir de Ensaios Clínicos ou Estudos Epidemiológicos* Classes de Sistema de Órgãos Categorias de Frequência Cardiopatias Afeções do ouvido e do labirinto Afeções oculares Doenças gastrointestinais Frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequente Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Frequentes Perturbações do foro psiquiátrico Doenças renais e urinárias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Acontecimento Adverso Hipotensão Palpitações Taquicardia Zumbido Visão turva Boca seca Obstipação Diarreia Dispepsia Náuseas Vómitos Astenia Prurido Erupção cutânea Urticária Sonolência Tonturas Agitação Dificuldade de coordenação Convulsões Cefaleias Insónias Parestesia Sedação Tremor Sentir-se confuso Irritabilidade Alucinações Nervosismo Retenção urinária Desconforto no peito Garganta seca Secura nasal

5 * Categoria de frequência com base em ensaios clínicos apenas com o cloridrato de difenidramina Tabela 2: Reações Adversas ao Medicamento Identificadas Durante a Experiência Pós-Comercialização Com Cloridrato de Difenidramina. A Categoria de Frequência foi Estimada a partir das Taxas de Notificações Espontâneas Classes de Sistema de Órgãos Categorias de Frequência* Cardiopatias Afeções do ouvido e do labirinto Afeções oculares Doenças gastrointestinais Perturbações gerais e alterações no local de administração Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças do sistema nervoso Perturbações do foro psiquiátrico Doenças renais e urinárias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Acontecimento Adverso Hipotensão Palpitações Taquicardia Zumbido Visão turva Obstipação Diarreia Boca seca Dispepsia Náuseas Vómitos Astenia Prurido Erupção cutânea Urticária Agitação Dificuldade de coordenação Convulsões Tonturas Cefaleias Insónias Parestesia Sedação Sonolência Tremor Sentir-se confuso Irritabilidade Alucinações Nervosismo Retenção urinária

6 Desconforto no peito Garganta seca Secura nasal * A exposição dos doentes foi estimada por cálculo a partir dos dados de vendas da IMS MIDASTM Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem No caso de, acidentalmente, ter tomado uma dosagem excessiva, o doente deverá informar imediatamente o seu médico. Sintomas ligeiros a moderados Os sintomas frequentes após sobredosagem são sonolência, síndrome anticolinérgico (midríase, rubor, febre, taquicardia, boca seca, retenção urinária, diminuição dos ruídos intestinais, agitação, confusão e alucinações), hipertensão ligeira, náuseas e vómitos. Sintomas graves Delírio, psicose, convulsões, coma, hipotensão, alargamento do complexo QRS, arritmias ventriculares (incluindo torsades de pointe), contudo são apenas notificados em adultos após a ingestão de grandes quantidades. Raramente pode desenvolver-se rabdomiólise e insuficiência renal em doentes com agitação, coma ou convulsões prolongados. Pode ocorrer morte como resultado de insuficiência respiratória ou colapso circulatório. A utilização excessiva de levomentol pode causar dor abdominal, vómitos, rubor facial, tonturas, fraqueza, taquicardia, estupor, e ataxia. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicação antialérgica. Anti-histamínicos Antihistamínicos H1 sedativos, código ATC: R06AA02 Benylin é uma preparação farmacêutica antitússica eficaz para o controlo da tosse.

7 Benylin pode ser usado com frequência sem se correr o risco de habituação ou do aparecimento de efeitos secundários indesejáveis. O cloridrato de difenidramina é uma etanolamina e um antagonista dos recetores H1 da histamina de primeira geração. É um inibidor reversível e competitivo da histamina sobre o recetor H1. Os antagonistas dos recetores H1, especialmente etanolaminas, possuem uma atividade anti-histamínica e antimuscarínica significativa, e simultaneamente propriedades sedativas. O mecanismo sedativo do cloridrato de difenidramina parece resultar do antagonismo dos recetores centrais da histamina e dos recetores colinérgicos. A evolução da sedação após a administração oral de uma dose de 50 mg foi associada a concentrações plasmáticas elevadas, e diferiu significativamente do placebo durante as primeiras três horas após administração. A farmacodinâmica da sedação correlacionou-se com picos de concentração do medicamento ocorridos durante a absorção e a fase de distribuição (fase alfa). O mecanismo pelo qual o levomentol pode atuar como antitússico poderá estar relacionado com o forte efeito estimulante sobre os recetores do frio presentes na laringe, na ausência de ar fresco. Notou-se que as substâncias que produzem uma sensação de calor na via respiratória podem estimular o reflexo da tosse, enquanto o mentol, que produz uma sensação de frio, possui o efeito oposto. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção O cloridrato de difenidramina é bem absorvido a partir do trato gastrointestinal, atingindo o pico de concentração plasmática a partir de ng/ml, entre 1,5 a 4 horas após administração de uma dose única de 50 mg em adultos. Após administração por via oral de doses múltiplas de 50 mg de cloridrato de difenidramina quatro vezes ao dia em quatro indivíduos, as concentrações plasmáticas mínimas de clor1idrato de difenidramina no estado estacionário no terceiro dia variaram desde ng/ml. Distribuição: O cloridrato de difenidramina distribui-se largamente pelo organismo, incluindo o sistema nervoso central. A farmacocinética do cloridrato de difenidramina segue o modelo bicompartimental em que a distribuição ou fase alfa é aparente durante as primeiras oito a dez horas. O volume de distribuição do cloridrato de difenidramina ajustado ao peso corporal é amplo sendo de 14,0 l/kg (38%) para adultos, 16,0 (32%) para adolescentes, e 19,5% (28%) para crianças. O cloridrato de difenidramina liga-se extensivamente às proteínas, possuindo concentrações livres de 24,0 ± 1,9 ng/ml e 14,8 ± 1,5% ng/ml, medidas através do plasma de indivíduos asiáticos e caucasianos. Em adultos com doença hepática, a ligação às proteínas é menor, apesar do volume de distribuição ser comparável ao de adultos saudáveis. Biotransformação O cloridrato de difenidramina sofre efeito de primeira passagem possuindo uma biodisponibilidade absoluta de 72% ± 8%. É extensamente metabolizado pelo fígado a N-desmetil difenidramina (DMDP) através de desmetilação, e a quantidade de DMDP medida no plasma está altamente relacionada com a depuração do

8 cloridrato de difenidramina. A DMDP é subsequentemente desmetilada a N,N didesmetil difenidramina. A disposição do cloridrato de difenidramina no organismo humano não é determinada pela atividade do CYP2D6, dado que apenas a última via metabólica secundária da N,N-didesmetilação parece ser mediada pelo citocromo P450 2D6. Por outro lado, os dados farmacocinéticos clínicos sugerem que o cloridrato de difenidramina pode ser um inibidor do CYP2D6 sem ser extensivamente metabolizado por esta isoenzima do citocromo P450. A N,N didesmetil difenidramina é posteriormente metabolizada através de desaminação oxidativa a ácido difenilmetoxiacético. Eliminação Foi reportada em adultos uma semivida de eliminação beta média desde 8,5 e 11,5 horas em estudos onde a recolha de sangue foi realizada até um período de 24 a 72 horas. A semivida aumenta para 13,6 ± 4,2 h nos idosos e para 15,2 ± 1,5 h nos adultos com cirrose hepática. A quantidade de cloridrato de difenidramina excretado inalterado na urina é reduzida. As depurações orais médias para adultos após administração de 25 e 50 mg são de 1041 e 1029 ml/min, respetivamente, possuindo coeficientes de variação de 40% e 35%. A depuração oral é inferior em cerca de 50% no caso dos idosos. A depuração oral é de 691 ml/min (32%) para crianças com idades compreendias entre os 2 e 11 anos, e de 1251 ml/min (43%) para adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e 17 anos. Absorção: O levomentol é altamente lipossolúvel e, quando administrado oralmente, é rapidamente absorvido a partir do intestino delgado. Distribuição: Não existem dados suficientes sobre a distribuição do levomentol. Biotransformação Nos humanos, o levomentol é parcialmente metabolizado a glucoronido de mentol através de conjugação rápida. Estudos animais (em ratos) demonstraram que o levomentol sofre extensa recirculação entero-hepática após ser clivado do conjugado glucoronido e reabsorvido no intestino delgado. O levomentol reabsorvido é subsequentemente metabolizado no fígado, através de processos oxidativos. Existe também suporte deste modelo para o ser humano uma vez que o levomentol revelou ser oxidado pelo CYP2A6 em microssomas hepáticos humanos. Eliminação Um estudo em humanos demonstrou que aproximadamente 50% de uma dose de levomentol é excretada na urina sob a forma de glucoronido de mentol. Outros estudos em ratos demonstraram que o glucoronido de mentol é excretado tanto na bílis como na urina, mas com a presença maioritária de glucoronido de mentol na bílis e, além disso, com a presença de vários produtos de oxidação na urina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicologia geral Os estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida, com a administração oral das substâncias ativas isoladas, não mostraram riscos especiais para o Homem.

9 Genotoxicidade O potencial genotóxico do cloridrato de difenidramina foi avaliado in vitro e in vivo. Os resultados mostraram aberrações cromossómicas em células CHO (Ovário de Hamster Chinês) na ausência, mas não na presença, de ativação metabólica exógena (S9), apenas com concentrações iguais ou superiores a 100 microgramas/ml quando o tempo das culturas celulares era superior a 6-10 horas. Os resultados dos estudos in vitro não foram confirmados in vivo. Não foi estabelecido o risco de potencial genotóxico para o ser humano. O levomentol não demonstrou ser mutagénico nem clastogénico. Carcinogenicidade O cloridrato de difenidramina não mostrou potencial carcinogénico no estudo de dois anos no ratinho,. No estudo realizado no rato, os resultados não foram conclusivos, pelo que não foi estabelecido o risco carcinogénico no ser humano. Nos estudos realizados com levomentol não se observou evidência de carcinogenicidade. Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento Os estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, com administração oral de cloridrato de difenidramina mostraram potencial para aumentar a incidência de fenda palatina mas apenas com níveis de dose elevados que originam sinais evidentes de toxicidade materna. Os resultados de outros estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratinhos e coelhos não demonstraram quaisquer efeitos teratogénicos estatisticamente significativos. Não foi estabelecido o risco teratogénico para o ser humano. Não se dispõe de dados relativos a potenciais efeitos tóxicos na fertilidade e no desenvolvimento peri e pós-natal. Nos estudos de denvolvimento embrio-fetal realizados em ratos, ratinhos, hamsters, e coelhos, com a administração oral, o levomentol não revelou ser embrio-tóxico e não apresentou potencial teratogénico. Não estão disponíveis estudos de fertilidade para o levomentol. Contudo, avaliações histopatológicas dos órgãos reprodutores não revelaram quaisquer alterações em estudos de toxicidade de dose repetida e em estudos de carcinogenicidade. Não se dispõe de estudos pré-clínicos com a associação de difenidramina e levomentol. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes

10 Citrato trisssódico di-hidratado Sacarose Carbómero 974P Aroma de framboesa Caramelo (E150) Benzoato de sódio (E211) Ácido cítrico mono-hidratado Sacarina sódica (E954) Glicerol Etanol 96% Xarope de glucose Água purificada Vermelho Ponceau 4R (E124) Cloreto de amónio 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 Anos 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Manter o frasco bem fechado. Até ao expirar do prazo de validade, o escurecimento do produto não corresponde a qualquer alteração da respetiva qualidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de vidro âmbar tipo III e tampa de Alu. Embalagem com um frasco com 200 ml de xarope. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Johnson & Johnson, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A - Queluz de Baixo Barcarena Portugal Tel Fax:

11 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: ml, Xarope, 2,8 mg/ml + 0,4 mg/ml, frasco vidro âmbar tipo III 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data de revisão: 31 de março de DATA DA REVISÃO DO TEXTO