PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA E CIENTÍFICA DO USO DA PILOCARPINA NO TRATAMENTO DO GLAUCOMA

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1 PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA E CIENTÍFICA DO USO DA PILOCARPINA NO TRATAMENTO DO GLAUCOMA BITTENCOURT, B. C 1 ; ARAUJO, J. C. M 1 ; REIS, R. B; PINTO 1, J. C 2 ; CUNHA, A. L. A 2 ; SANTOS, J. O 3 ; ANDRADE, I. M 3 Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia PPGBIOTEC, Universidade Federal do Piauí UFPI Parnaíba/PI Brasil 1 Núcleo de Pesquisa Células e Moléculas Vegetais, Universidade Federal do Piauí UFPI Parnaíba/PI Brasil 2 Universidade Federal do Piauí UFPI Parnaíba/PI Brasil 3 O glaucoma é uma das mais importantes causas de cegueira no Brasil e no mundo, caracterizada por dano progressivo do disco óptico e das fibras nervosas da retina. Seu tratamento inclui a utilização de mióticos, e dentre eles a pilocarpina, alcaloide extraído de Pilocarpus spp, como princípio bioativo. Portanto, objetivou-se realizar prospecção tecnológica e científica sobre a utilização da pilocarpina no tratamento do glaucoma. Foram pesquisadas, em Julho de 2018, todas as patentes depositadas na European Patent Office (EPO) e Wold Intellectual Property (WIPO), e para os artigos científicos foi utilizado o banco de artigos SCOPUS. Os dados foram organizados por ano de publicação. A partir das bases pesquisadas, WIPO e EPO, foi observado que as primeiras patentes foram depositadas no início da década de 1970, havendo intensificação de depósitos a partir de 1990 (32% dos depósitos) com uma queda no início dos anos A intensa produção cientifica esteve atrelada a alta procura de folhas de Pilocarpus spp, sendo que publicações de artigos iniciaram-se em 1963 e o maior registro de documentos foi na década de Apesar de haver uma queda na produção científica de estudos sobre pilocarpina voltada para o tratamento do glaucoma, a produção de pesquisas sobre deste alcaloide em áreas a fins ainda é expressiva para o tratamento de uma série de doenças. Palavras-chave: Alcaloide; Miótico; Pilocarpus; Biotecnologia Glaucoma is one of the most important causes of blindness in Brazil and worldwide, characterized by progressive damage of the optic disc and nerve fibers of the retina. Its treatment includes the use of miotics, and among them pilocarpine, alkaloid extracted from Pilocarpus spp, used as bioactive principle. Therefore, it was aimed to carry out technological and scientific prospection on the use of pilocarpine in the treatment of glaucoma. All patents deposited in the European Patent Office (EPO) and Wold Intellectual Property were searched in July 2018, and the SCOPUS article database was used for scientific articles. Data were organized by year of publication. From the WIPO and EPO databases, it was observed that the first patents were deposited in the early 1970s, with deposits intensifying from 1990 (32% of deposits) with a decline in the early 2000s. The intense scientific research was linked to high demand for leaves of Pilocarpus spp, and publications of articles began in 1963 and the greatest record of documents was in the 1990s. Although there is a decrease in

2 the scientific production of studies on pilocarpine treatment of glaucoma, the production of research on this alkaloid in end-use areas is still significant for the treatment of a number of diseases. Keywords: Alkaloid; Myotic; Pilocarpus; Biotecnology Introdução O glaucoma inclui um grupo de condições oculares caracterizado pela perda do campo visual frequentemente atribuído ao aumento de pressão intraocular (MORAZ et al., 2015). Esta disfunção é uma das mais importantes causas de cegueira no Brasil e no mundo, atingindo cerca de 70 milhões de pessoas, ou seja, 2 a 3% da população mundial (GONÇALVES et al., 2012). A única forma de prevenção do glaucoma, atualmente, é por meio de diagnóstico precoce e tratamento eficaz que, em muitos casos, é feito já com a doença em fase avançada, gerando um custo maior para o tratamento (CHOU et al., 2017). A terapêutica do glaucoma, por sua vez, é feita através do controle adequado da pressão intraocular e pode ser realizado através de medicamentos (colírios), laser ou, em último caso, cirurgia (LESKE, 2004; VIEIRA, 2015). A primeira classe de drogas utilizada no tratamento do glaucoma, introduzidas em 1870, constitui-se de mióticos (GUEDES, 2016). O miótico mais comumente utilizado e o mais extensivamente estudado devido aos efeitos que envolvem a estimulação direta do músculo esfíncter da íris tinha como principio bioativo a pilocarpina, metabólito secundário de origem vegetal da classe dos alcaloides (ARCIERI, 2002). Os sais de cloridrato de pilocarpina, utilizados na formulação de colírios para o tratamento desta enfermidade, são obtidos a partir das folhas do gênero Pilocarpus, intensamente estudado devido suas propriedades farmacológicas já conhecidas (VERAS et al., 2012; LIMA, 2015). Nesse contexto, objetivou-se realizar uma prospecção tecnológica e científica a fim de traçar um histórico de produção de patentes e publicações em bancos internacionais envolvendo a utilização de pilocarpina voltada para o tratamento do glaucoma. Metodologia A prospecção tecnológica de base documental exploratória foi realizada com base nos pedidos de patentes depositados no banco de dados do EPO (European Patent Office) e WIPO (World Intellectual Property Organization) e no banco de artigos SCOPUS. A pesquisa foi realizada em julho de 2018 e as palavras-chave utilizadas foram: pilocarpine and glaucoma e pilocarpine, para a avaliação da sua utilização em áreas a fins, sendo considerados válidos os documentos que apresentaram esses termos no título e/ou resumo. Os resultados foram organizados por ano de depósito/publicação em tabelas e gráficos no programa Excel 2010 (Microsoft office). Resultados e discussão

3 NUMERO DE DEPÓSTOS Utilizando a base de patentes empregando as palavras-chave pilocarpine and glaucoma, a WIPO apresentou 56 registros, com início dos registros datado do ano de Para o EPO, os depósitos se iniciaram em 1972, com 33 documentos depositados. É possível verificar que houve uma intensificação no número de depósitos nas duas bases no início dos anos 90, contando com sete registros cada (Figura 1). Conforme os dados do WIPO (2018), na década de 90 foram registrados 106 documentos, representando 27,53% (385), seguida de uma queda no início dos anos 2000, com apenas 55 registros (14,28%) de registros de tecnologias com o uso de pilocarpina em geral. Porém, de 2010 até o presente momento (2018) houve uma retomada de depósitos, com 153 documentos registrados com o uso desse metabólito secundário para o tratamento do glaucoma e outras finalidades (WIPO, 2018). Esse resultado evidencia que a pilocarpina é importante para o tratamento do glaucoma e apresenta-se relevante na busca por tecnologias para área oftalmológica e outras WIPO EPO ANO DE DEPÓSITO Figura 1 Evolução anual de depósitos de patentes com as palavras-chave pilocarpine and glaucoma nas bases WIPO e EPO de 1972 a Utilizando a base de periódicos SCOPUS empregando as palavras-chave pilocarpine and glaucoma (pilocarpina e glaucoma) foi contabilizado 209 artigos. É possível verificar que as publicações de artigos iniciam em A partir desse período foi verificado um número reduzido de artigos publicados, porém a partir da década de 1970 ocorreu um crescimento substancial no número de publicações, com média de quase sete artigos por ano até 1980 (Figura 2.). Tendo em vista os resultados apresentados, é observado na literatura que a utilização de mióticos no tratamento do glaucoma encontrou seu limiar em 1972, representando a base para 77,6% dos medicamentos disponíveis, seguidos dos inibidores da anidrase carbônica e associações de drogas (11,2%) (FILHO, 2003). Por tanto, a pilocarpina teve participação significativa na produção de medicamentos e tratamento de

4 NÚMERO DE PUBLICAÇÕES glaucoma durante esse período. Além do mais, até o início dos anos 80 ainda havia uma predominância de medicamentos à base de pilocarpina segundo o estudo de Filho (2003) ANO DE PUBLICAÇÃO Figura 2 Evolução anual de publicações com as palavras-chave pilocarpine and glaucoma na base de artigos SCOPUS de 1952 a Nas últimas décadas verificou-se um aumento considerável do arsenal terapêutico no tratamento do glaucoma graças à introdução de novas drogas hipotensoras, visto que, desde os anos 90, há uma diminuição do uso de mióticos (pilocarpina) dando espaço a medicamentos com custos mais elevados (FILHO et al., 2003). Porém, apesar do surgimento de novos compostos para o tratamento do glaucoma, a pilocarpina, utilizada desde 1972, continua atual. Como observado na Figura. 3, pesquisas que envolvem a utilização da pilocarpina aumentaram nas últimas três décadas, o que mostra a importância atual desse metabólito secundário para a área médica e afins.

5 NÚMERO DE PUBLICAÇÕES Figura 3 Evolução anual de publicações com o uso da pilocarpina para o tratamento do glaucoma e áreas afins na base de artigos SCOPUS de 1965 a Conclusão A partir das bases consultadas, observou-se que a pilocarpina apresenta um histórico marcante no tratamento do glaucoma, com 33 e 56 patentes depositados nas bases EPO e WIPO, respectivamente. Porém, apesar de ainda ser a base para produção medicamentos, a pilocarpina divide espaço no mercado de fármacos com o surgimento de novos produtos. A partir da busca de artigos indexados na base SCOPUS foi registrado que as publicações iniciaram-se em 1963 e que houve um crescimento substancial na década de 70, período em que o uso de mióticos representou 77,6% do total de medicamentos. Apesar dos avanços e descobertas de novos produtos, a pilocarpina, alcaloide presente exclusivamente em Pilocarpus spp, representa uma fonte potencial para o tratamento do glaucoma e outras doenças. Referências Bibliográficas ANO DE PUBLICAÇÃO ARCIERI, E. S.; COSTA, C.; SCHIMIT, R. B.; POZO, S. B. S.; COSTA, V. P.; Efeitos da constrição pupilar na perimetria de frequência dupla em olhos normais. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, v.65, n.5, p , CHOU, R. S.; LUO, L. J.; LAI, J. Y. In vivo Pharmacological Evaluations of Pilocarpine-Loaded Antioxidant-Functionalized Biodegradable Thermogels in Glaucomatous. Scientific Reports, v. 7, n,. 4, p.23-44,2017.

6 FILHO, J. P. S.; DIAS, A. B. T.; FILHO, A. A. S. L.; SARTORI, M. F.; MARTINS, M. C. A evolução do mercado farmacêutico brasileiro no tratamento do glaucoma nos últimos 30 anos Arquivo Brasileiro de Oftalmologia, v. 66, n.6, p , GONÇALVES, M. R.; GUEDES, M. M. R.; CHAVES, M. A. P. D. C.; PEREIRA, C. C. L.; OTTON, R. Análise dos fatores de risco e epidemiologia em campanha de prevenção da cegueira pelo glaucoma em João Pessoa, Paraíba. Revista Brasileira de Oftalmologia, v. 72, n.6, 396-9, GUEDES, R. A. P.; GUEDES, V. M. P.; GOMES, E. M.; CHAOUBAH, A. Custoutilidade do tratamento do glaucoma primário de ângulo aberto no Brasil. Revista Brasileira de Oftalmologia, v.75, n.1, p. 7-13, LESKE, M. C.; HEIJL, A.; HYMAN, L.; BENGTSSON, B.; KOMAROFF, E. Factors for progression and glaucoma treatment: the early manifest glaucoma trial. Current Opinion Ophthalmology, v. 15, n. 2, p , LIMA, D. F.; SILVA, R. A. O.; MARQUES, L. G. A.; VERAS, L. M. C.; SIMÕES, E. R. B.; LEITE, J. R. S. A.; SANTOS, M, R. M. C.; PESSOA, C. Prospecção tecnológica do jaborandi (Pilocarpus microphyllus): espécie economicamente importante no norte e nordeste do Brasil. Revista GEINTEC, São Cristovão/SE. v. 4, n.1, p , MORAZ, G.; GARCEZ, A. S.; ASSIS, M.; SANTOS, J. P.; BARCELLOS, N. T.; KROEFF, L. R. Estudos de custo-efetividade em saúde no Brasil: uma revisão sistemática. Ciência Saúde Coletiva, v. 20, n. 10, VERAS, L.M.; GUIMARÃES, M.A.; CAMPELO, Y.D.; VIEIRA, M.M.; NASCIMENTO, C.; LIMA, D.F.; VASCONCELOS, L.; NAKANO, E.; KUCKELHAUS, S.S.; BATISTA, M.C.; LEITE, J.R.; MORAES, J. Activity of epiisopiloturine Against Schistosoma mansoni. Current Medicinal Chemistry, v. 19, p , VIEIRA, A. A. P.; GUEDES, R. A. P.; VIEIRA, R. C. P. A.; GUEDES, V. M. P. Percepção do paciente portador de glaucoma e os diferentes tipos de tratamento (clínico versus cirúrgico). Revista Brasileira de Oftalmologia, v. 74, n.4, p , 2015.