Metformina Azevedos 500 mg Comprimido revestido por película

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Metformina Azevedos 500 mg Comprimido revestido por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película, contém 500 mg de cloridrato de metformina, como substância activa. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Os comprimidos apresentam cor branca, forma redonda e biconvexa, revestido com película e com a gravação 500 numa face e lisos na outra. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da diabetes mellitus tipo 2, especialmente em doentes com excesso de peso, nos quais um tratamento à base de dieta e exercício físico não seja capaz, por si só, de proporcionar um controlo glicémico adequado. Em adultos, Metformina Azevedos pode ser utilizado como terapêutica única ou em associação com outros anti-diabéticos orais, ou com insulina. Em crianças a partir dos 10 anos de idade e adolescentes, Metformina Azevedos pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com insulina. Observou-se uma redução das complicações da diabetes em doentes adultos com diabetes tipo 2 e com excesso de peso, tratados com metformina como terapêutica de primeira linha, após o insucesso das medidas dietéticas (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração Em monoterapia e em associação com outros fármacos antidiabéticos orais. A dose inicial habitual é de um comprimido 2 ou 3 vezes por dia, administrado durante ou após as refeições. Ao fim de 10 a 15 dias, a dose deverá ser ajustada com base nos valores da glicémia. Um aumento ligeiro da dose pode melhorar a tolerabilidade gastro-intestinal. A dose máxima recomendada de metformina é de 3 g por dia. Caso se proceda à substituição de outro anti-diabético oral: suspender o tratamento com esse anti-diabético e iniciar o tratamento com metformina na dose acima indicada.

2 Associação com insulina A metformina e a insulina podem ser utilizadas em terapêutica associada, no sentido de se obter um melhor controlo da glicémia. A metformina é administrada na dose inicial habitual de um comprimido, 2 a 3 vezes por dia, enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicémia. Idosos: devido a uma potencial diminuição da função renal em indivíduos idosos, a dose de metformina deverá ser ajustada com base na mesma. Torna-se necessário, por isso, uma determinação regular da função renal (ver secção 4.4). População pediátrica: Na ausência de dados, Metformina Azevedos não deverá ser utilizado em crianças abaixo dos 10 anos. Na população pediátrica com idade superior a 10 anos, a dose máxima recomendada é de 2 g por dia, tomadas em 2 ou 3 doses. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. - Cetoacidose diabética, pré-coma diabético. - Insuficiência ou disfunção renal (níveis de creatinina sérica > 135 µmol/l no homem e > 110 µmol/l na mulher). - Situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, infecção grave, choque, ou a administração intravascular de meios de contraste à base de iodo (ver secção 4.4). - Doença grave ou crónica susceptível de provocar hipoxemia tecidular, como: insuficiência cardíaca ou respiratória, enfarte de miocárdio recente e choque. - Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo - Aleitamento. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Acidose láctica: A acidose láctica é rara, mas de carácter grave (elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), complicação metabólica que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram descritos casos de acidose láctica em doentes submetidos a tratamento com metformina, principalmente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode, e deve, ser reduzida, determinando-se igualmente outros factores de risco associados, tais como a diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada a hipóxia. Diagnóstico: A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia, seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma descida no ph sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, um aumento do "gap" aniónico e da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração de metformina deverá ser suspensa e o doente imediatamente hospitalizado (ver secção 4.9).

3 Função renal: Dado que a metformina é excretada pelo rim, deverão ser determinados os níveis de creatinina sérica antes de se dar início ao tratamento, e proceder-se regularmente à sua determinação: - Pelo menos anualmente, em doentes com função renal normal, - Pelo menos duas a quatro vezes ao ano, em doentes com níveis de creatinina sérica no limite superior da normalidade e em doentes idosos. Uma diminuição da função renal nos idosos é frequente e assintomática. Dever-se-á ter especial cuidado em situações nas quais a função renal possa ser afectada, tais como, por exemplo, ao iniciar um tratamento com anti-hipertensores ou diuréticos e no início de uma terapêutica com um anti-inflamatório não esteróide. Administração de um meio de contraste iodado: Uma vez que a administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode conduzir a insuficiência renal, a metformina deverá ser interrompida antes ou na altura do exame, só podendo ser reiniciada após 48 horas da realização do mesmo e depois de a nova avaliação da função renal se revelar normal. (ver secção 4.5). Cirurgia: O cloridrato de metformina deverá ser interrompido 48 horas antes de uma cirurgia electiva com anestesia geral, não devendo ser normalmente retomado antes de 48 horas após a intervenção. Crianças e adolescentes: O diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se iniciar o tratamento com a metformina. Durante ensaios clínicos controlados, com a duração de um ano, não foram detectados efeitos da metformina no crescimento e na puberdade, não havendo contudo informação disponível a longo prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomendase um seguimento cuidadoso do efeito da metformina nestes parâmetros em crianças, especialmente na pré-puberdade, tratadas com metformina. Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 indivíduos com idades compreendidas entre 10 e 12 anos foram incluídos nos ensaios clínicos controlados conduzidos em crianças e adolescentes. Embora a eficácia e segurança da metformina em crianças com menos de 12 anos não difira da eficácia e segurança em crianças mais velhas, recomenda-se um cuidado especial na prescrição em crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos. Outras precauções: - Todos os doentes deverão prosseguir a sua dieta com uma distribuição regular do consumo de hidratos de carbono ao longo do dia. Os doentes com excesso de peso deverão continuar a sua dieta com restrição calórica. - As análises laboratoriais habituais para controlo da diabetes deverão ser realizadas regularmente.

4 - A metformina, utilizada isoladamente, nunca causa hipoglicémia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou sulfonilureias. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Com todos os antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglicemiantes). Associações não recomendadas: Danazol Efeito diabetogénico do danazol. Caso a administração concomitante destes dois produtos não possa ser evitada, os doentes devem ser advertidos para efectuar um controlo mais frequente dos níveis sanguíneos e urinários de glicose. A dose de antidiabético a administrar poderá necessitar de ser ajustada, tanto durante o tratamento com danazol, como após a descontinuação do mesmo. Associações que implicam precauções especiais: Cloropromazina Em doses elevadas (100 mg de Cloropromazina por dia) pode ocorrer um aumento das taxas de glucose no sangue (libertação reduzida de insulina). Os doentes devem ser advertidos para efectuarem um controlo mais frequente dos seus níveis sanguíneos e urinários de glucose. A dose de antidiabético a administrar poderá ter de ser ajustada, quer durante o tratamento com neurolépticos quer após a descontinuação do mesmo. Glucocorticóides (via local e sistémica: intra-arterial, tópica, rectal, enemas) e tetracosactido. Observa-se um aumento da glucose sanguínea frequentemente associada a cetose (redução da taxa de tolerância aos hidratos de carbono pelos corticosteróides). Os doentes devem ser advertidos para controlar mais frequentemente os seus níveis sanguíneos e urinários de glucose sobretudo no início do tratamento. A dose de antidiabético a administrar poderá necessitar de ser ajustada, quer durante o tratamento com glucocorticoesteróides quer após a descontinuação do mesmo. Progestagénios (em altas dosagens) Efeito diabetogénico de doses elevadas de progestagénios. Os doentes devem ser advertidos para controlar mais frequentemente os seus níveis sanguíneos e urinários de glucose. A dose de antidiabético a administrar poderá necessitar de ser ajustada, quer durante o tratamento com progestagénios quer após a descontinuação do mesmo. Ritodrina, salbutamol, terbutalina (via injectável) (simpaticomiméticos β2). Os níveis sanguíneos de glucose elevam-se por acção dos β2-estimulantes. Os níveis sanguíneos e urinários de glucose devem ser controlados com maior frequência. Poderá mesmo ser necessário, recorrer à administração de insulina.

5 Álcool Risco aumentado de acidose láctica aquando uma intoxicação alcoólica aguda, particularmente em caso de: - Jejum ou desnutrição - Insuficiência hepato-celular É de evitar o consumo de bebidas alcoólicas ou outros medicamentos contendo álcool na sua composição. Diuréticos A acidose láctica induzida pela metformina, pode ocorrer em caso de insuficiência renal induzida pelos diuréticos e mais particularmente pelos diuréticos da ansa. Não utilizar a metformina quando os valores da creatinina sérica forem superiores a 15 mg/l (135 µmol/l) no homem, ou a 12 mg/l (110 µmol/l) na mulher. Meios de contraste iodados Acidose láctica, devida a insuficiência renal induzida pela exploração radiológica em diabéticos. A metformina deverá ser descontinuada 48 horas antes do exame e não deverá ser retomada senão 48 horas após a realização do mesmo. Os inibidores ECA podem provocar uma redução dos níveis de glicose no sangue. Se necessário ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com o outro medicamento e após a sua interrupção. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Até ao momento não se dispõe de quaisquer dados epidemiológicos relevantes. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais com respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver também a secção 5.3). Quando a doente tencionar engravidar e durante a gravidez, a diabetes não deve ser tratada com metformina, mas dever-se-á utilizar insulina para manter os níveis de glicémia o mais próximo possível dos valores normais, por forma a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis anormais de glicémia. Em ratos fêmeas em fase de aleitamento foi observado que a metformina é excretada no leite. Não se dispõe de dados semelhantes ao nível do ser humano, pelo que a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento com metformina, deverá ser tomada considerando a importância do fármaco para a mãe. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Metformina Azevedos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. A monoterapia com Metformina Azevedos não provoca hipoglicémia e, por isso, não tem qualquer efeito sobre a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os doentes deverão ser alertados para o risco de hipoglicémia, no caso de utilizarem metformina em associação com outros antidiabéticos (sulfonilureias, insulina, repaglinide).

6 4.8 Efeitos indesejáveis - Sintomas gastrointestinais tais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite (> 10%) são muito comuns: estes verificam-se com maior frequência durante o início do tratamento e desaparecem espontaneamente, na maioria dos casos. A fim de evitar estes sintomas gastrointestinais, recomenda-se a administração de metformina em 2 ou 3 doses diárias, durante ou após as refeições. Um aumento gradual da dose pode igualmente melhorar a tolerabilidade gastro-intestinal. - O sabor metálico (3 %) é um efeito comum - Em alguns indivíduos hipersensíveis foi descrito eritema ligeiro. A incidência de tais efeitos é considerada como muito rara (< 0,01%) - Uma redução na absorção de vitamina B12, com redução dos níveis séricos, foi observada em doentes em tratamento a longo prazo com metformina, não parecendo geralmente apresentar qualquer significado clínico (< 0,01%). - A acidose láctica (0,03 casos/1000 doentes - ano) é muito rara (ver secção 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização). - Afecções hepato biliares - Comunicações isoladas: alterações nos testes da função hepática ou hepatite, que desaparecem após interrupção da metformina. 4.9 Sobredosagem Mesmo para doses até 85 gramas de metformina, não foram referidos casos de hipoglicémia, embora com estas doses possam surgir situações de acidose láctica. Caso surjam sinais de toxicidade, a metformina deve ser removida por diálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Insulinas, antidiabéticos orais e glucagom. Antidiabéticos orais, código ATC: A10BA02 A metformina é uma biguanida com efeitos anti-hiperglicémicos que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicémia. A metformina pode actuar através de 3 mecanismos: 1. Redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogénese e da glicogenólise. 2. No músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica. 3. Retardando a absorção de glicose a nível intestinal. A metformina estimula a síntese de glicogénio intracelular actuando ao nível da glicogénio-sintetase.

7 A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose na membrana (GLUT). No ser humano, independentemente da sua acção sobre a glicémia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado para doses terapêuticas em estudos clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicéridos. Eficácia clínica O estudo prospectivo aleatório (UKPDS) estabeleceu os benefícios a longo prazo do controlo intensivo da glicémia em doentes adultos com diabetes tipo 2. A análise dos resultados em doentes com excesso de peso tratados com metformina após o insucesso de uma dieta alimentar isolada, revelou: - Uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada com a diabetes no grupo tratado com metformina (29,8 ocorrências/1000 doentes ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43,3 ocorrências/1000 doentes ano), p=0,0023, e em comparação com os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada (40,1 ocorrências/1000 doentes - ano), p=0, Uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada com a diabetes: metformina 7,5 ocorrências/1000 doentes - ano, dieta isolada 12, 7 ocorrências/1000 doentes - ano, p=0,017; - Uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 ocorrências/1000 doentes - ano em comparação com os grupos sob dieta isolada 20,6 ocorrências/1000 doentes - ano (p=0,011), e em comparação com os grupos de monoterapêutica de insulina e sulfonilureia combinada 18,9 ocorrências/1000 doentes - ano (p=0,021); - Uma redução significativa do risco absoluto de enfarte de miocárdio: metformina 11 ocorrências/1000 doentes - ano, dieta isolada 18 ocorrências/1000 doentes - ano (p=0,01). Quando a metformina é utilizada como terapêutica de segunda linha, em associação com uma sulfonilureia, os benefícios relativos ao resultado clínico não foram demonstrados. Na diabetes tipo 1, a associação de metformina e insulina foi utilizada em doentes seleccionados, mas os benefícios clínicos desta associação não foram formalmente estabelecidos. Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, de idades entre os anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica à observada nos adultos no controlo da glicemia. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após uma dose oral de metformina, a Tmáx é atingida em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fracção não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção de metformina é não-linear.

8 Nas doses e esquemas de dosagem normais de metformina, as concentrações plasmáticas em estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 micrograma/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmáx.) não excederam 4 microgramas/ml, mesmo com as doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a quantidade de metformina absorvida e retarda ligeiramente a sua absorção. Após administração de uma dose de 850 mg, observou-se uma concentração plasmática máxima 40% menor, uma redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções. Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina distribui-se pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática e verifica-se aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) situou-se entre l. Metabolismo A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos. Eliminação A depuração renal da metformina é > 400 ml/min., o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a semivida de eliminação terminal aparente é de, aproximadamente, 6,5 horas. No caso de alteração da função renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a semi-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de metformina no plasma. Pediatria Estudo de dose única: após doses únicas de 500 mg de metformina, os doentes pediátricos mostraram um perfil farmacocinético idêntico ao observado em adultos saudáveis. Estudo de dose múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500 mg, duas vezes por dia, durante 7 dias, em doentes pediátricos, a concentração máxima plasmática (Cmáx.) e a exposição sistémica (AUC0-t) foram reduzidas em, aproximadamente, 33% e 40%, respectivamente, comparado com adultos diabéticos tratados com doses repetidas de 500 mg, duas vezes por dia, durante 14 dias. Tendo em consideração que a dose é titulada individualmente e baseada no controlo da glicémia, isto é de relevância clínica limitada. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não evidenciaram qualquer risco especial para o ser humano, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, dose tóxica

9 administrada repetidamente, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na reprodução. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: carboximetilamido sódico, Amido de milho, Povidona K-30, Sílica coloidal anidra e Estearato de magnésio. Revestimento: hipromelose 5 cps, Dióxido de titânio (E171), Propilenoglicol, Macrogol 6000 e Talco purificado. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 4 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25º C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens contendo 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 e 100 unidades. Frascos de HDPE contendo 100, 300, 400 ou 500 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.

10 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Azevedos Indústria Farmacêutica, S.A. Estrada Nacional 117- Km 2, Alfragide, Amadora APROVADO EM 8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Registo nº Embalagem de 10 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 14 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 20 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 56 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 60 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 100 comprimidos revestidos por película, 500 Registo nº Embalagem de 100 comprimidos revestidos por película, 500 mg, frascos HDPE Registo nº Embalagem de 300 comprimidos revestidos por película, 500 mg, frascos HDPE Registo nº Embalagem de 400 comprimidos revestidos por película, 500 mg, frascos HDPE Registo nº Embalagem de 500 comprimidos revestidos por película, 500 mg, frascos HDPE 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 05 Abril DATA DA REVISÃO DO TEXTO