RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada cápsula de Metopirone contém 250 mg de metirapona.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Metopirone 250 mg cápsulas moles 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula de Metopirone contém 250 mg de metirapona. Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 0,71 mg de para-hidroxibenzoato de etilo sódico (E215) e 0,35mg de para-hidroxibenzoato de propilo sódico (E217) Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas moles. Cápsula de gelatina mole, opaca, oblonga, branca a branca-amarelada com a palavra HRA impressa a tinta vermelha e apresentando um conteúdo gelatinoso a viscoso, ligeiramente amarelado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Como teste diagnóstico para a insuficiência da ACTH (hormona adrenocorticotrópica) e no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ACTH-dependente. Para o tratamento de doentes com síndrome de Cushing endógena. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Aplicações Diagnósticas (i) Teste rápido de dose única diagnóstico da insuficiência de ACTH Este pode ser realizado em ambulatório. Neste teste, os níveis plasmáticos de 11-desoxicortisol e/ou ACTH são determinados após uma dose única de Metopirone. Ao

2 doente são administrados 30 mg/kg (no máximo, 3 g de Metopirone) à meia-noite com um iogurte ou leite, para minimizar as náuseas e os vómitos. População pediátrica: A dose recomendada para os adultos é igual à das crianças. A amostra de sangue para análise é recolhida bem cedo, de manhã (7h30 8h). O plasma deve ser congelado o mais rapidamente possível. A seguir, é administrada uma dose profilática de 50 mg de acetato de cortisona ao doente. Avaliação: Os valores normais dependerão do método utilizado para determinar os valores de ACTH e 11-desoxicortisol. Uma reserva intacta de ACTH é geralmente indicada por um aumento da ACTH plasmática até, pelo menos, 44 pmol/l (200 ng/l) ou por um aumento do 11-desoxicortisol até mais de 0,2 µmol/l (70 µg/l). Os doentes com suspeita de insuficiência adrenocortical devem ficar hospitalizados durante a noite como medida preventiva. (ii) Teste de doses múltiplas diagnóstico da insuficiência de ACTH e diagnóstico diferencial da hiperfunção adrenocortical na síndrome de Cushing. O doente tem de ser hospitalizado. Neste teste são medidos os níveis de esteroides na urina. No primeiro dia, os valores de referência basal são determinados para as 24 horas anteriores ao teste. No segundo dia, mg de Metopirone são administrados a cada 4 horas, durante 24 horas, até perfazer uma dose total de 3,0-4,5 g. O efeito é avaliado em duas amostras de urina de 24 horas consecutivas. O efeito máximo de Metopirone sobre os valores de esteroides na urina deve ser atingido nas próximas 24 horas. População pediátrica: A recomendação da posologia pediátrica baseia-se em dados limitados. Nas crianças, a posologia deve ser 15 mg/kg de peso corporal, com uma dose mínima de 250 mg a cada 4 horas, durante 6 doses. É recomendado que os doentes tomem as cápsulas com leite ou depois das refeições para minimizar as náuseas e os vómitos. Avaliação: Deficiência de ACTH: Se a hipófise anterior estiver a funcionar normalmente, Metopirone provoca um aumento acentuado de 17-hidroxicorticosteroides (17 OHCS) ou esteroides 17-cetogénicos (17 KGS) na urina (para, pelo menos, duas vezes os níveis de referência basal). A ausência de resposta indica insuficiência adrenocortical secundária. Síndrome de Cushing:

3 Um aumento excessivo de 17 OHCS ou 17 KGS na urina, após administração de Metopirone, indica uma produção excessiva de ACTH, o que leva a hiperplasia adrenocortical (síndrome de Cushing). Tal aumento pode ser encarado como uma indicação de que não há qualquer tumor adrenocortical a produzir cortisol autonomamente. Utilização Terapêutica Adultos Para o tratamento da síndrome de Cushing, a dose inicial de metirapona pode variar entre 250 e 1000 mg/dia, dependendo da gravidade do hipercortisolismo e da causa da síndrome de Cushing. A metirapona pode ser iniciada com doses de 750 mg/dia. Para os doentes com síndrome de Cushing grave, as doses iniciais podem ser superiores, até 1500 mg/dia. Podem ser utilizadas doses iniciais inferiores em casos ligeiros de doença de Cushing ou adenoma ou hiperplasia suprarrenal. A posologia da metirapona deve ser ajustada individualmente, para satisfazer as necessidades do doente e consoante a tolerabilidade. As doses de manutenção habituais variam entre 500 e 6000 mg/dia. A dose deve ser administrada em três ou quatro tomas. A dose diária deve ser ajustada passados alguns dias com o objetivo de reduzir os níveis médios de cortisol no plasma/soro e/ou os níveis de cortisol livre na urina de 24 horas até um valor-alvo normal ou até se atingir a dose máxima tolerada de metirapona. Os níveis médios de cortisol no soro/plasma podem ser calculados a partir da média de 5 a 6 amostras de plasma/soro, recolhidas durante um dia, ou a partir dos níveis de cortisol obtidos mesmo antes da dose da manhã. Uma vez por semana, é necessário monitorizar os níveis de cortisol no plasma/soro e/ou de cortisol livre na urina de 24 horas para permitir mais ajustes posológicos, se necessário. O período de ajuste posológico é normalmente 1 a 4 semanas. Quando os níveis de cortisol estiverem próximos dos níveis ideais, a monitorização pode ser feita com períodos de intervalo maiores (geralmente, uma vez por mês ou a cada 2 meses). Pode ser adicionada uma terapêutica de substituição fisiológica de corticosteroides para um bloqueio total do cortisol pela metirapona (regime de bloqueio e substituição). Esta deve ser iniciada quando o cortisol sérico ou urinário estiver no intervalo normal, e as doses de metirapona são aumentadas para atingir a supressão completa da secreção de cortisol. Em caso de um rápido aumento de dose ou para os doentes com síndrome de Cushing cíclico, pode ser adicionada uma terapêutica de substituição fisiológica de corticosteroides. Populações especiais População pediátrica:

4 A recomendação da posologia pediátrica baseia-se em dados limitados. Os relatórios de casos demonstraram que não há qualquer recomendação posológica específica para a utilização pediátrica no tratamento da síndrome de Cushing. A dose deve ser ajustada individualmente em função dos níveis de cortisol e tolerabilidade. População idosa: Posologia igual à dos adultos. Há dados limitados disponíveis sobre a utilização da metirapona nos idosos ( 65 anos de idade). Dados clínicos revelam que não são necessárias quaisquer recomendações posológicas especiais em todas as indicações. Modo de administração As cápsulas devem ser tomadas com leite ou após uma refeição para minimizar as náuseas e vómitos, que podem comprometer a absorção. 4.3 Contraindicações Evidente insuficiência adrenocortical primária. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização Aplicações Diagnósticas O teste de diagnóstico com metirapona deve ser restrito a centros hospitalares de referência. Doentes com reduzida capacidade secretória suprarrenal e hipopituitarismo grave A capacidade do córtex suprarrenal responder à ACTH exógena deve ser demonstrada antes de Metopirone ser utilizado como um teste, porque Metopirone pode induzir insuficiência suprarrenal aguda em doentes com reduzida capacidade secretória suprarrenal, assim como em doentes com insuficiência hipofisária global. O teste deve ser realizado em ambiente hospitalar com rigorosa monitorização, em caso de suspeita de insuficiência adrenocortical. Função hepática reduzida Os doentes com cirrose hepática demonstram frequentemente uma resposta retardada a Metopirone devido a lesões hepáticas, atrasando a semivida de eliminação plasmática do cortisol. Doentes com hipotiroidismo ou a tomar fármacos que afetem o eixo hipotálamo hipófise suprarrenal Em casos de hipotiroidismo, os níveis urinários de esteroides podem subir muito lentamente, ou nem subir, em resposta a Metopirone. Antes da realização do teste de Metopirone, os fármacos que afetam a função hipofisária ou adrenocortical devem ser

5 descontinuados (ver secção 4.5). Se a função adrenocortical ou da hipófise anterior estiver mais gravemente comprometida do que indicam os resultados do teste, Metopirone pode provocar uma insuficiência adrenocortical transitória. Isto pode ser rapidamente corrigido com a administração de doses adequadas de corticosteroides. Utilização Terapêutica Supervisão O medicamento só deve ser utilizado sob a supervisão de especialistas que tenham disponíveis as instalações adequadas para a monitorização das respostas clínicas e bioquímicas. O tratamento com Metopirone leva a uma rápida diminuição nos níveis circulatórios de cortisol e potencialmente a hipocortisolismo/hipoadrenalismo. Por conseguinte, é necessário monitorizar e alertar os doentes para os sinais e sintomas associados ao hipocortisolismo (por exemplo, fraqueza, fadiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensão, hipercalemia, hiponatremia, hipoglicemia). Em caso de hipocortisolismo documentado, pode ser necessária uma terapêutica temporária de substituição de esteroides exógenos (glucocorticoides) e/ou redução da dose, ou interrupção da terapêutica de Metopirone. Métodos analíticos É recomendado um ensaio fiável sem reatividade cruzada com precursores esteroides, como um imunoensaio específico ou um método de cromatografia líquida com espetrometria de massa (LC-MS/MS), para medir os níveis de cortisol plasmáticos/séricos e urinários, de modo a permitir um ajuste exato da dose de metirapona. Doentes com síndrome de Cushing ectópico Doentes com síndrome de Cushing ectópico estão em risco de infeções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jirovecii durante o tratamento com Metopirone. Pode ser considerado um tratamento profilático adequado nesta população. Hipertensão O tratamento a longo prazo com Metopirone pode causar hipertensão como resultado de secreção excessiva de desoxicorticosterona. Amamentação Existe informação insuficiente sobre a excreção da metirapona no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Metopirone (ver secção 4.6). Excipientes A presença dos excipientes para-hidroxibenzoato de etilo sódico e para-hidroxibenzoato de propilo sódico pode causar reações alérgicas, que podem ser retardadas. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

6 O potencial de interação da metirapona é parcialmente desconhecido e, por conseguinte, aconselha-se precaução quando iniciar e descontinuar o tratamento com outros medicamentos. Se forem observadas alterações no efeito e/ou perfil de segurança da metirapona ou do fármaco concomitante, devem ser tomadas medidas adequadas. Interações observadas Em relação à utilização como auxiliar diagnóstico: Anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína, barbitúricos), antidepressivos e neurolépticos (por exemplo, amitriptilina, clorpromazina, alprazolam), hormonas que afetam o eixo hipotálamo hipófise, corticosteroides, agentes antitireoideios e ciproeptadina podem influenciar os resultados do teste de Metopirone. Se estes fármacos não puderem ser retirados, a necessidade de realizar o teste de Metopirone deve ser revista. Interações antecipadas Metopirone pode potenciar a toxicidade do paracetamol (acetaminofeno) nos humanos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização da metirapona em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Metopirone não é recomendado durante a gravidez, quando utilizado como um teste diagnóstico ou para o tratamento da síndrome de Cushing endógena, a não ser que seja claramente necessário (neste caso, a tensão arterial deve ser monitorizada e a hipertensão deve ser tratada de forma apropriada), e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos. Amamentação Existe informação insuficiente sobre a excreção da metirapona no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Metopirone (ver secção 4.4). Fertilidade O efeito da metirapona na fertilidade humana não foi investigado em estudos clínicos. Nos animais, foi demonstrado que a metirapona causa efeitos adversos na espermatogénese e desenvolvimento dos folículos ovarianos. No entanto, não foram realizados estudos de fertilidade convencionais (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Metopirone sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Como Metopirone pode causar tonturas e sedação, os doentes não deve conduzir nem operar maquinaria até estes efeitos terem passado.

7 4.8 Efeitos indesejáveis Os dados de segurança advêm de relatórios espontâneos e da literatura publicada. As reações medicamentosas adversas (Tabela 1) estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e termos MedDRA usando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Tabela 1 Reações medicamentosas adversas Frequência Classe de Sistemas de Órgãos / Termo Preferido Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido: Falência da medula óssea Doenças endócrinas Raros: Insuficiência suprarrenal Doenças do sistema nervoso Frequentes: Tonturas, sedação, cefaleia Vasculopatias Frequentes: Hipotensão Desconhecido: Hipertensão Doenças gastrointestinais Frequentes: Náuseas, vómitos Raros: Dor abdominal Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros: Hirsutismo, dermatite alérgica Desconhecido: Alopecia Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem

8 Sinais e sintomas: A imagem clínica de envenenamento agudo com Metopirone caracteriza-se por sintomas gastrointestinais e insuficiência adrenocortical aguda. Resultados laboratoriais: hiponatremia, hipocloremia e hipercalemia. Nos doentes tratados com insulina ou antidiabéticos orais, os sinais e sintomas de envenenamento agudo com Metopirone podem ser agravados ou modificados. Tratamento: Não há um antídoto específico. Deve ser utilizada uma lavagem gástrica (só em casos de intoxicação grave e se for possível efetuá-la pouco depois da ingestão) e emese forçada para reduzir a absorção do fármaco. Além das medidas gerais, deve ser administrada uma grande dose de hidrocortisona de uma só vez, juntamente com solução salina IV e glicose. Este procedimento deve ser repetido consoante a necessidade, de acordo com o estado clínico do doente. Durante alguns dias, a tensão arterial e o equilíbrio hidroeletrolítico devem ser monitorizados. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 8.2 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Corticosteroides e 19.4 Meios de diagnóstico. Meios de diagnóstico não radiológico, código ATC: V04CD01 Metopirone atua ao inibir a síntese dos adrenocorticosteroides. Reduz a produção de cortisol e corticosterona ao inibir a reação 11β-hidroxilação no córtex suprarrenal. A remoção do forte mecanismo de feedback inibitório exercido pelo cortisol resulta num aumento da produção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) pela hipófise. O bloqueio contínuo dos passos enzimáticos que levam à produção de cortisol e corticosterona produz um aumento acentuado na secreção adrenocortical dos seus precursores imediatos, 11-desoxicortisol e desoxicorticosterona, que são fracos supressores da libertação da ACTH, e um correspondente aumento nos níveis plasmáticos destes esteroides e dos seus metabolitos na urina. Estes metabolitos podem ser facilmente determinados pela medição de 17-hidroxicorticosteroides (17 OHCS) ou esteroides 17- cetogénicos (17-KGS) na urina. Metopirone é utilizado como teste diagnóstico com base nestas propriedades, com 11-desoxicortisol plasmático e 17-OHCS urinário medidos como um índice da capacidade de resposta da ACTH hipofisária. Metopirone também pode suprimir a biossíntese da aldosterona, resultando numa ligeira natriurese. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A metirapona é rapidamente absorvida e eliminada do plasma após administração oral. Absorção: As concentrações plasmáticas máximas são atingidas normalmente uma hora após administração oral.

9 Distribuição: Após a administração de 750 mg, as concentrações plasmáticas máximas médias são 3,7 µg/ml baixando para 0,5 µg/ml 4 horas após administração. Biotransformação: O metirapol, a forma reduzida da metirapona, é o principal metabolito ativo. Oito horas depois de uma dose oral única, a proporção de metirapona:metirapol no plasma é 1:1,5. O metirapol demora quase o dobro do tempo da metirapona a ser eliminado no plasma. Eliminação: A semivida de eliminação plasmática da metirapona é cerca de 2 horas, após administração oral. Setenta e duas horas depois de uma primeira dose diária de 4,5 g de Metopirone (750 mg a cada 4 horas), 5,3% da dose total foram excretados na urina como metirapona (9,2% sob a forma livre e 90,8% conjugado com ácido glucurónico), e 38,5% sob a forma de metirapol, o principal metabolito ativo (8,1% sob a forma livre e 91,9% conjugado com ácido glucurónico). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos de Metopirone (metirapona) não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e única. A metirapona não foi mutagénica nem genotóxica em sistemas de teste in vitro e in vivo. Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Metopirone adequados para avaliar a teratogenicidade e desenvolvimento pós-natal. A metirapona inibe a síntese da testosterona em roedores machos, cães e primatas não humanos e afeta a esteroidogénese nas células granulosas e tecais dos ovários do rato. Estes efeitos foram abolidos em animais, aos quais se administrou concomitantemente metirapona e corticosterona, e, por conseguinte, a inibição da síntese de corticosterona foi atribuída à metirapona. O tratamento de cães machos e langures com metirapona durante 40 ou 30 dias, respetivamente, causou uma perda acentuada de espermatogónias, espermatócitos e espermatozoides. Os ratinhos jovens (com 30 dias de idade), tratados com metirapona durante 21 dias, apresentaram úteros subdesenvolvidos, assim como folículos terciários atrésicos nos ovários. A relevância destas conclusões para os doentes com síndrome de Cushing ainda não é clara. Num estudo com coelhos, a metirapona demonstrou que atravessava a placenta. Atualmente, não há estudos não-clínicos disponíveis que tenham sido realizados para investigar o potencial carcinogénico de Metopirone. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Etilvanilina Gelatina Glicerol Macrogol 400 Macrogol 4000 P-metoxiacetofenona

10 Para-hidroxibenzoato de etilo sódico (E215) Para-hidroxibenzoato de propilo sódico (E217) Dióxido de titânio (E171) Água purificada Tinta de impressão (vermelha): Ácido carmínico (E120) Cloreto de alumínio hexahidratado Hidróxido de sódio Hipromelose Propilenoglicol 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade. Conservar a temperatura inferior a 30 C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de HDPE (polietileno de alta densidade) com tampa de rosca e selo de segurança contendo 50 cápsulas. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger Paris França 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

11 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO