LOCATELI, G. R.²; SILVA, R. C. M. 3 ; CUNHA, R. A. F. 4 ; PANONTIN, J. F. 5

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1 MEDICAMENTOS ANALGÉSICOS E ANTITÉRMICOS DE USO PEDIÁTRICO: FLAVORIZANTES, EDULCORANTES, CORANTES E SUAS ORIGENS COMO POSSIVEIS INDUTORES DE REAÇÕES ADVERSAS¹ LOCATELI, G. R.²; SILVA, R. C. M. 3 ; CUNHA, R. A. F. 4 ; PANONTIN, J. F. 5 ¹Parte do trabalho apresentado na disciplina de Tecnologia Farmacêutica III do curso de Farmácia do Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA. ²Acadêmica do curso de Farmácia no Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA. locatelli_gr3@gmail.com. 3,4 Acadêmicas do curso de Farmácia no Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA. 5 Farmacêutica, Professora Mestre em Ciências Farmacêuticas, Celetista do Centro Universitário Luterano de Palmas-CEULP-ULBRA. RESUMO: As reações adversas a medicamentos RAM em crianças tem sido referenciadas como consequências de excipientes farmacêuticos constituídos nas formulações pediátricas. O objetivo do trabalho foi identificar a presença de flavorizantes, edulcorantes e corantes e relacionar sua origem com indução de reações adversas. Foram analisadas bulas de medicamentos analgésicos e antitérmicos de uso pediátrico dos fármacos mais vendidos. A detecção dos excipientes foi realizada através da observação da composição dos produtos e a identificação dos excipientes a partir da consulta à literatura. Das 9 apresentações farmacêuticas, os excipientes mais encontrados foram o ácido cítrico, a sacarina e o, respectivamente, e notou-se inadequação de um nome de flavorizante e oscilações na apresentação de denominações o que pode induzir a equívocos e manifestações clínicas, requisitando maior controle e adequação das bulas. PALAVRAS CHAVE: excipientes; reações; pediátricos. INTRODUÇÃO: No Brasil, os analgésicos e antitérmicos são os medicamentos mais utilizados na faixa etária pediátrica. Regulados pela RDC N 98, de 1 de agosto de 2016 (ANVISA, 2016) que dispõe sobre os medicamentos isentos de prescrição, MIP s, a dipirona, ibuprofeno e o paracetamol são os mais dispensados. Entretanto, podem causar possíveis reações adversas, toxicidade e interações medicamentosas indesejadas (FERREIRA; LOPES, 2015). Os excipientes têm como finalidade assegurar a estabilidade, propriedades físico-químicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos. Exemplos destes são: corantes, conservantes, aromatizantes ou flavorizantes, emulsificantes, estabilizantes, adoçantes ou edulcorantes espessantes e antioxidantes (SILVA et al., 2008). Assim, a falta de orientação básica e a imprecisão de informações que facilitariam o reconhecimento dos pacientes usuários aos constituintes do produto e sua origem, direcionam o uso às RAM, ocasionando riscos à saúde (BALBANI; STELZER; MONTOVANI, 2006). Os flavorizantes podem ser de origem natural, como óleos essenciais extraídos de plantas e frutas, ou artificiais, como álcoois, aromáticos, aldeídos, terpenos e fenóis. Edulcorantes naturais, xilitol, e os artificiais, como aspartame e sacarina. E os corantes de origem artificial, derivados principalmente do petróleo e do carvão, e natural obtidos através de matérias-primas vegetais, animais e minerais (THOMPSON; 2013). Visto isso, as indústrias são obrigadas a discriminar os ingredientes nas bulas dos medicamentos, porém, às vezes, não são citados em uma linguagem acessível à população, contribuindo para o índice de intolerâncias e reações com incidências de 0,6% a 18%, principalmente relacionadas a corantes (TONAZIO, 2011). O objetivo do presente estudo é identificar os principais excipientes encontrados nos medicamentos destinados ao uso pediátrico e suas origens relacionadas a possíveis reações adversas. MATERIAL E MÉTODOS: Neste trabalho realizou-se uma análise das bulas dos medicamentos analgésicos e antitérmicos de uso pediátricos, onde escolheu-se a dipirona, ibuprofeno e paracetamol

2 na classe de genérico, referência e similar, administrados por via oral em gotas. Deste modo, comparou-se os resultados obtidos com a literatura para analisar as origens desses flavorizantes, edulcorantes e corantes citados nas bulas, utilizados nas formulações, observando se as informações sanam a necessidade de evidenciar agentes potencialmente causadores de hipersensibilidade e intolerância imediata ou tardia em crianças. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os resultados das análises das bulas encontram-se dispostos no quadro 1. Quadro 1. Flavorizantes, edulcorantes e corantes encontrados nas formulações farmacêuticas dos medicamentos em gotas analisados. Analgésico/ Tipo Flavorizante Edulcorante Corante Antitérmico Novalgina essência meio a meio sacarina, sorbitol de quinoleína B&C nº 10 Dipirona Dipirona monoidratada aroma de acerola, caramelo, sacarina Maxalgina ácido cítrico, essência framboesa sorbitol, sacarose corante vermelho ponceau Ibuprofeno Alivium Ibuprofeno artificial de frutas roxas de baunilha, cereja, morango sacarina, ciclamato de sódio, sucralose. sorbitol ciclamato de sódio, sacarina, sucralose Doraliv de morango sucralose, sorbitol Paracetamol Tylenol Paracetamol ácido cítrico aromas caramelo, aniz/menta, e morango de bala e natural de hortelã-pimenta sacarina, ciclamato de sódio sacarina, sucralose crepúsculo FD&C nº 6 crepúsculo Tylemax ácido cítrico, essência tutti fruti sacarina Legenda: referência; genérico; similar. Referência: ALIVIUM : Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.; DIPIRONA MONOIDRATADA GENÉRICO: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; DORALIV: Aché Laboratórios Farmacêuticos S. A.; IBUPROFENO GENÉRIO: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; MAXALGINA: Natulab S. A.; NOVALGINA : Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; PARACETAMOL GENÉRICO: Donaduzzi. Paraná: Prati, Donaduzzi & Cia Ltda; BULA DO TILEMAX: Nutrilab Laboratórios S. A.; BULA DO TYLENOL : Laboratório Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Todas formulações farmacêuticas analisadas eram de uso oral em gotas, e todas as bulas citavam os

3 excipientes inertes, mas não detalhavam sua substância cientifica e sua origem. A sacarina foi o adjuvante mais encontrado dos edulcorantes, sabendo-se que os edulcorantes são substâncias que tem a eficiência de adoçar, o que pode ser um bom suplente ao açúcar. Porém a grande maioria destas substâncias são de compostos sintetizados, assim entende-se que não podem ser consumidos em excesso, podendo causar danos à saúde (THOMPSON, 2013). Nossos achados mostram que os flavorizantes não trazem nome químico da substância utilizada, dessa forma não foi possível diferenciar a origem e o possível potencial adverso. Sabendo que os flavorizantes são substâncias capazes de intensificar o aroma e ou sabor dos alimentos (THOMPSON, 2013). Em nossa pesquisa foram encontrados diferentes tipos de corantes com termos inespecífico, o que não é o certo, pois pode confundir o prescrito e o consumidor, podendo gerar equívocos. Os corantes são utilizados com o intuito de transmitir cor, lembrando que eles devem ser atóxicos e inativos do ponto de vista farmacológico. (THOMPSON, 2013). Resulta-se que no analgésico dipirona, começando pela classificação do medicamento de referência, foi encontrado flavorizante do tipo meio a meio, um termo inespecífico, e edulcorantes sacarina e sorbitol, a sacarina é conhecida por sua derivação do petróleo deixando um sabor residual amargoso e metálico, mas não contém calorias e pode ser usada por diabéticos e o outro edulcorante encontrado sorbitol se encontra em algumas frutas, como maçã e a ameixa possuindo um valor calórico, assim torna não recomendando para diabéticos. O corante encontrado foi amarelo de quinoleína B&C nº 10, que pode causar hiperatividade em crianças quando associado ao benzoato de sódio. No genérico apresentou-se os aromas de acerola e caramelo, e o edulcorante encontrado foi apenas a sacarina e corante. O medicamento similar apresentou os mesmos edulcorantes, mudando apenas nos flavorizantes que foram ácidos cítrico, essência de framboesa e o corante encontrado foi o vermelho ponceau tem relação com anemia e doenças renais, associado à falta de concentração e impulsividade. No Ibuprofeno comparando entre os medicamentos de referência, genérico e similar não houve muita diferença em questão aos flavorizantes. Já no edulcorante o de referência é o que mais possui, sendo eles a sacarina, sorbitol, ciclamato de sódio também produzido do petróleo, não possui calorias, mas não é indicado para pacientes hipertensos, sucralose que é extraído da cana de açúcar e é modificado para não ser absorvido pelo organismo humano, não contém calorias, não causa cáries, não aumenta a glicemia, podendo assim ser usado por diabéticos, gestantes e hipertensos e não apresenta corante. Na classe de medicamentos do paracetamol, não há muita diferença nos flavorizantes e edulcorantes, o de referência apresentando sacarina e ciclamato de sódio e no genérico contendo sacarina e sucralose ambos apresentam corante amarelo crepúsculo, que pode provocar reações anafilactóides, angioedema, choque anafilático, vasculite e púrpura. O similar apenas com edulcorante sacarina e. Considerando aos fatos, as indústrias farmacêuticas têm a devida obrigação a expor todos ingredientes presentes no medicamento, na bula. Sabendo-se que mesmo em concentrações baixas, podem causar intolerância, reações anafilactoides e idiossincrasias. CONCLUSÃO: As indústrias farmacêuticas utilizam amplamente excipientes na produção de medicamentos, dado que, necessitam para tornar mais atrativa e aceitável a palatabilidade dos medicamentos ou mascarar sabor desagradável de substancias ativas, além de tornar visivelmente mais atrativo, reduzindo a resistência ao tratamento pelas características organolépticas principalmente pelo público pediátrico. Contudo, a apresentação em bulas não é igualitária em dados sobre a composição reduzindo o conhecimento de coexistência entre reação adversa e excipiente. Dentre a análise realizada, todos os 9 medicamentos apresentaram flavorizantes e edulcorantes, e destes, 5 apresentaram corantes, dentre os quais o mais utilizado de cada classe foram: ácido cítrico, sacarina e, respectivamente. Encontrou-se uma denominação inadequada de um flavorizante de essência e utilização de denominações ora comuns ora código que pode confundir o prescritor/dispensação e consumidor. Portanto, observou-se que a maioria das indústrias farmacêuticas expõe padronizado os nomes dos componentes dos seus produtos nas bulas, não especificam o tipo de origem dos excipientes, nem todas tinham advertência referente a presença de excipiente e seus efeitos adversos e, há uma redução de utilização de corantes, pelos recorrentes estudos indicarem como o maior causador de reações adversas. Então, torna-se necessário, para maior segurança, especificar nas bulas todos os excipientes de forma adequada e uniforme, especialmente para os medicamentos de venda livre que muitas vezes são administrados sem orientação de um profissional da saúde.

4 REFERÊNCIAS: ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 98, de 1º de Agosto de Disponível em: < otalarquivos=104> Acessado em: 15 de agosto de BALBANI, A. P. S.; STELZER, L. B.; MONTOVANI, J. C. Excipientes de Medicamentos e as Informações da Dula. Revista Brasileira De Otorrinolaringologia. 2006;v.72n.3 p.400-6, maio/junho. São Paulo, Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de BULA DO ALIVIUM : suspensão oral (gotas) 100 mg/ml. Farmacêutico Responsável: F. C. Oliveira CRF-GO nº São Paulo: Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A Disponível em: < IdAnexo= > Acesso em: 15 de agosto de BULA DO DIPIRONA MONOIDRATADA GENÉRICO: solução oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutica Responsável: Dra. C. R. Olmos CRF nº São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em: < danexo= > Acesso em: 15 de agosto de BULA DO DORALIV: suspensão oral (gotas) 100 mg/ml. Farmacêutica Responsável: G. Mallmann CRF-SP nº São Paulo: Aché Laboratórios Farmacêuticos S. A. Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de BULA DO IBUPROFENO GENÉRIO. suspensão oral (gotas) 100 mg/ml. Farmacêutica Responsável: Dra. C. R. Olmos CRF nº São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de BULA DO MAXALGINA. suspensão oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutico Responsável: T. V. Cortes CRF-BA nº 3745 Bahia: Natulab S. A. Disponível em: < danexo= > Acesso em: 15 de agosto de BULA DO NOVALGINA. : solução oral (gotas) 500 mg/ml. Farmacêutica Responsável: S. R. Brollo CRF-SP n São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de BULA DO PARACETAMOL GENÉRICO. solução oral (gotas) 200 mg/ml. Farmacêutico Responsável: Dr. L. Donaduzzi. Paraná: Prati, Donaduzzi & Cia Ltda. Disponível em: < la_medicamento&id=151> Acesso em: 15 de agosto de BULA DO TILEMAX. solução oral (gotas) 200 mg/ml. Farmacêutico Responsável: T. V. Cortes CRF-BA nº Bahia: Nutrilab Laboratórios S. A. Disponível em: < danexo= > Acesso em: 15 de agosto de BULA DO TYLENOL. solução oral (gotas) 200 mg/ml. Farmacêutico Responsável: M. R. Pereira CRF-SP n São Paulo: Laboratório Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Disponível em: < danexo= > Acesso em: 15 de agosto de 2018.

5 FERREIRA, T. R.; LOPES, L. C. Analysis of Analgesic, Antipyretic, and Nonsteroidal Antiinflammatory Drug use in Pediatric Prescriptions. Sociedade Brasileira de Pediatria. J Pediatr. 2016;92:81-7. Elsevier: Rio de Janeiro, Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de SILVA, A. V. A. et al. Presença de Excipientes com Potencial para Indução de Reações Adversas em Medicamentos Comercializados no Brasil. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas. V.. 44, n. 3, jul./set. RBCF: Brasil, Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de THOMPSON, J. E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos. 3ed. ISBN Tradução: Beatriz a. Rosário, Betina g. z. Ramos, Maiza R. Ide. Artmed: São Paulo, TONAZIO, L. et al. Reações Adversas dos Adjuvantes Farmacêuticos Presentes em Medicamentos para uso Pediátrico. HU Revista. v. 37, n. 1, p , jan./mar. e-issn: HU: Juiz de Fora, Disponível em: < Acesso em: 15 de agosto de 2018.