DOR SEM LESÃO E LESÃO SEM DOR: A FISIOLOGIA EXPLICA

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1 DOR SEM LESÃO E LESÃO SEM DOR: A FISIOLOGIA EXPLICA Profa. Celia Regina Ambiel da Silva crasilva@uem.br Departamento de Ciências Fisiológicas Universidade Estadual de Maringá

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3 Reduzindo as distâncias entre o conhecimento e a prática: tema do ano mundial da educação em dor Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor

4 PROGRAMAÇÃO Conceito de Dor; Nocicepção: Nociceptores e Vias Nociceptivas; Percepção da Dor: Matriz de dor cerebral; Modulação da Dor: Vias Descendentes Moduladoras da Dor; Interferência do Estado Emocional na Intensidade da Dor Percebida; Dor Psicológica.

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7 CONCEITO DE DOR Experiência sensorial e emocional desagradável, que é associada ou descrita em termos de lesões teciduais. Entretanto, pode manifestar-se mesmo na ausência de agressões teciduais vigentes, tal como ocorre em doentes com neuropatia periférica ou central e em certas afecções psicopatológicas. (IASP - Associação Internacional para o Estudo da Dor)

8 CONCEITO DE DOR Experiência sensorial e emocional desagradável, que é associada ou descrita em termos de lesões teciduais. Entretanto, pode manifestar-se mesmo na ausência de agressões teciduais vigentes, tal como ocorre em doentes com neuropatia periférica ou central e em certas afecções psicopatológicas. (IASP - Associação Internacional para o Estudo da Dor)

9 Componentes da Dor Afetivo-Motivacional compreende uma série de respostas incluindo: afetiva, neurovegetativa, motora, comportamental e de alerta. Comportamento Doloroso Sofrimento Dor Perceptivo-Discriminativo é o que permite ao organismo identificar o estímulo como doloroso, localizá-lo numa determinada região, bem como discriminar sua intensidade. Nocicepção

10 Por que, embora incômoda e desagradável, a dor é importante para a homeostasia?

11 ANALGESIA CONGÊNITA ou INSENSIBILIDADE CONGÊNITA À DOR UMA VIDA SOB PERIGO CONSTANTE!!!!

12 FOME SEDE DOR: UMA EMOÇÃO HOMEOSTÁTICA DOR FRIO CALOR

13 APRENDENDO COM A EXPERIÊNCIA DOLOROSA Uau!! Isso parece muito ruim... pessoal...ou alheia A experiência dolorosa pessoal ou alheia sempre acompanhada de desconforto emocional condiciona as pessoas a evitarem a reincidência dos estímulos nocivos.

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15 Emoção Cognição Dor Figura 1 Alças de feedback entre dor, emoções e cognição. Dor pode ter um efeito negativo nas emoções e na função cognitiva. Inversamente, um estado emocional negativo pode levar a um aumento da intensidade de dor percebida, enquanto que um estado positivo pode reduzir a dor. Similarmente, estados cognitivos tais como a atenção e a memória podem aumentar ou reduzir a dor percebida. Com certeza, emoções e cognição podem interagirem reciprocamente. Os sinais de menos e de mais são indicativos de efeitos negativo e positivo, respectivamente (Bushnell, Ceko e Low, 2013).

16 A dor é a que o paciente descreve e não o que as outras pessoas pensam que ele sente." Autor desconhecido

17 DOR: o quinto sinal vital Pulso; Pressão; Temperatura; Respiração;

18 DOR: o quinto sinal vital Pulso; Pressão; Temperatura; Respiração; Dor.

19 (Melnikova, 2010) Distinguishing between different types of pain is critical for proper treatment. Pain can be classified by its duration into acute and chronic pain. Chronic pain is further classified by the source of pain production: nociceptive pain, which is transmitted by nociceptors from the site of injury or tissue damage (for example, inflamed joints in arthritis); neuropathic pain, which is initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system (further subdivided into central and peripheral, involving the central and peripheral nervous systems, respectively); visceral pain, which involves the internal organs; mixed pain, which is of mixed origin. Prevalence for selected chronic pain conditions in the United States is indicated.

20 ETAPAS DA TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO DOLOROSA PARA O SNC

21 CAUSAS DA DOR Lesão tecidual Isquemia tecidual Espasmo muscular Injúria neural Dor nociceptiva Dor neuropática

22 RECEPTORES DE DOR (NOCICEPTORES)

23 a1) Quanto à morfologia KANDEL et al., 2014

24 RECEPTORES DE DOR (NOCICEPTORES) Ramo periférico Ramo central Medula Espinal ou núcleos sensitivos dos n.cranianos Ramo periférico Ramo central Medula Espinal ou núcleos sensitivos dos n.cranianos

25 Fig : conexões espinhais de axônios nociceptivos Gânglio da Raiz Dorsal da Medula Espinal Corpo do nociceptor Raiz ventral

26 NOCICEPTOR neurônio de sinalização bidirecional Ramo periférico Ramo central Estímulos INTENSOS de natureza Mecânica, Química ou Térmica Neurotransmissores: Glutamato e/ou Substância P Ramo periférico Ramo central

27 RECEPTORES DE DOR (NOCICEPTORES) Ramo periférico Ramo central Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (PRGC), Substância P e Neurocininas Glutamato e/ou Substância P PRGC, ATP, BDNF(dores crônicas) Ramo periférico Ramo central

28 TIPOS DE NOCICEPTORES a2) Quanto à natureza do estímulos que os excita Nociceptores quimio-sensíveis; Nociceptores mecano-sensíveis; Nociceptores termo-sensíveis; Nociceptores polimodais.

29 O QUE FAZ UM NOCICEPTOR SER SENSÍVEL A UM DETERMINADO ESTÍMULO NOCIVO EXTERNO? BENARROCH, 2015

30 PIMENTA (CAPSAICINA) Scholz e Woolf, 2002

31 Tecido lesionado libera/produz substâncias endógenas capazes de ativar e/ou sensibilizar os nociceptores PURVES et al., 2012 K + Dor neurogênica

32 Scholz e Woolf, 2002

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34 Substâncias pró-inflamatórias liberadas pelas células de efesa residentes ou atraídas para o tecido lesionado que sensibilizam os nociceptores PINHO-RIBEIRO,VERRI JR., CHIU, 2017

35 HIPERALGESIA: aumento da resposta de dor aos estímulos dolorosos. Ex.: bater o dedo que está com a unha encravada no pé de um móvel. ALODINIA ou ALODÍNEA: sensação de dor por estímulos que normalmente não causam dor. Ex.: dor provocada por toque na pele queimada de sol.

36 DOR NOCICEPTIVA nociceptor

37 Scholz e Woolf, 2002 DOR INFLAMATÓRIA

38 Neurônio de projeção ou de 2ª ordem

39 Figure 1 Cascade of events following peripheral and central nervous system lesion resulting in central sensitization DOR NEUROPÁTICA Nanna B Finnerup and Troels S Jensen (2006) Mechanisms of Disease: mechanism-based classification of neuropathic pain a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2: doi: /ncpneuro0118

40 DOR NEUROPÁTICA Figure 2: B mudanças periféricas nos neurônios aferentes primários (fibras nociceptivas C (vermelho); fibras A não-nociceptivas (azul) após lesão parcial do nervo, levando a uma sensibilização periférica. Alguns axônios são danificados e degeneram (os dois axônios superiores), enquanto outros (os dois inferiores) estão ainda intactos e conectados com a estrutura periférica (pele). A lesão induz a expressão de canais de Na + nas fibras C danificadas. Adicionalmente, substâncias, como o NGF (fator de crescimento neuronal), são liberadas na vizinhança das fibras poupadas (setas), levando à expressão de canais e receptores (canais de Na +, receptores TRPV1 e α-adrenoceptores) nas células não injuriadas. (BARON, 2006)

41 DOR NEUROPÁTICA CARBAMAZEPINA; OXICARBAMAZEPINA Figure 2: B mudanças periféricas nos neurônios aferentes primários (fibras nociceptivas C (vermelho); fibras A não-nociceptivas (azul) após lesão parcial do nervo, levando a uma sensibilização periférica. Alguns axônios são danificados e degeneram (os dois axônios superiores), enquanto outros (os dois inferiores) estão ainda intactos e conectados com a estrutura periférica (pele). A lesão induz a expressão de canais de Na + nas fibras C danificadas. Adicionalmente, substâncias, como o NGF (fator de crescimento neuronal), são liberadas na vizinhança das fibras poupadas (setas), levando à expressão de canais e receptores (canais de Na +, receptores TRPV1 e α-adrenoceptores) nas células não injuriadas. (BARON, 2006)

42 MECANISMO RESPONSÁVEL PELA DOR PROJETADA DE ORIGEM NEUROPÁTICA. Ex.: ciatalgia (dor no território de inervação do nervo ciático) devido hérnia de disco. Geração de potenciais ectópicos

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44 NOTA: quando o tecido inervado não estiver mais presente (dente extraído ou membro amputado) a dor projetada é chamada de DOR FANTASMA. PURVES et al., 2012

45 DOR FANTASMA

46 Córtex somatossensorial Giro do cíngulo Ínsula Fibra Aβ Neurônio de 2ª ordem Bulbo rostroventral Subst. cinzenta periaquedutal Locus ceruleus Fibra C ou A (Hehn, Baron, Woolf, 2012)

47 TRANSMISSÃO DO SINAL DE DOR PARA O SNC PURVES et al., 2012

48 TRANSMISSÃO DO SINAL DE DOR PARA O SNC

49 Córtex somatossensorial Giro do cíngulo Ínsula Fibra Aβ Neurônio de 2ª ordem Bulbo rostroventral Subst. cinzenta periaquedutal Locus ceruleus Fibra C ou A (Hehn, Baron, Woolf, 2012)

50 (Hehn, Baron, Woolf, 2012) Figura 4. Sensibilização Central. Alterações na medula espinal que levam à intensificação da informação proveniente tanto dos nociceptores como dos mecanoceptores de baixo limiar para os neurônios de 2a ordem contribuem para uma amplificação da dor, através da redução no seu limiar, expansão de seu campo receptivo e uma mudança em suas características temporais. O recrutamento de informações aferentes normalmente inócuas para a via nociceptiva é um importante aspecto da sensibilização central. NOCICEPTOR NO PREGABALINA E GABAPENTINA DENDRITO DO NEURÔNIO DE 2ª ORDEM

51 (Hehn, Baron, Woolf, 2012) Figura 4. Sensibilização Central. Alterações na medula espinal que levam à intensificação da informação proveniente tanto dos nociceptores como dos mecanoceptores de baixo limiar para os neurônios de 2a ordem contribuem para uma amplificação da dor, através da redução no seu limiar, expansão de seu campo receptivo e uma mudança em suas características temporais. O recrutamento de informações aferentes normalmente inócuas para a via nociceptiva é um importante aspecto da sensibilização central.

52 DOR AGUDA DOR CRÔNICA Neurônio de projeção ou de 2ª ordem

53 Espinhas dendríticas

54 PLASTICIDADE E REORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL NA DOR CRÔNICA KUNER; FLOR, 2017 Fig.1: A atividade persistente da fibra C nociceptiva pode resultar em um número aumentado de espinhas dendríticas, bem como, uma densidade aumentada de receptores glutamatérgicos (AMPA e NMDA) nos receptores de 2ª ordem na medula espinal.

55 TRANSMISSÃO DO SINAL DE DOR AO LONGO DO SNC AS VIAS NOCICEPTIVAS KUNER; FLOR, 2017 C-LTMRs -

56 PURVES et al., 2012 Sofrimento

57 Componentes da Dor Dor Perceptivo-Discriminativo é o que permite ao organismo identificar o estímulo como doloroso, localizá-lo numa determinada região, bem como discriminar sua intensidade. Nocicepção

58 PURVES et al., 2012 Sofrimento Respostas autonômicas (vômito, sudorese, etc) Modulação da dor alerta, sono

59 Componentes da Dor Afetivo-Motivacional compreende uma série de respostas incluindo: afetiva, neurovegetativa, motora, comportamental e de alerta. Comportamento Doloroso Sofrimento Dor erceptivo-discriminativo é o que permite ao organismo identificar o estímulo como doloroso, localizá-lo numa determinada região, bem como discriminar sua intensidade. Nocicepção

60 SENSAÇÃO E PERCEPÇÃO DA DOR NO CÓRTEX CEREBRAL

61 Regiões Encefálicas envolvidas com os componentes perceptivo-discriminativo e afetivo-motivacional da dor. A chamada matriz de dor. (PEIRS; SEAL, 2017) PFC córtex pré-frontal ACC córtex cingulado anterior BG gânglios basais SI córtex somestésico I SII córtex somestésico II AMY amígdala PAG área cinzenta periaquedutal PB núcleo parabraquial

62 MODULAÇÃO DA DOR NO SNC

63 SISTEMA MODULADOR DA DOR A)Teoria da Comporta Proposta por Melzack e Wall (1960), um estímulo mediado por um neurônio não-nociceptor (receptor de toque ou pressão) pode diminuir o sinal de dor ao ativar um interneurônio inibitório da medula espinal, sobrepondo-se ao efeito da fibra nociceptiva.

64 Toque, pressão, agulhamento (acupuntura) + PURVES et al., 2012

65 VIAS DESCENDENTES MODULADORAS DO DOR INIBIDORAS FACILITADORAS

66 VIAS DESCENDENTES MODULADORAS DO DOR INIBIDORAS

67 CÉREBRO TRONCO ENCEFÁLICO MEDULA ESPINAL Inibição do neurônio de 2a ordem ANALGESIA CENTRAL

68 VIAS DESCENDENTES MODULADORAS INIBITÓRIAS DA DOR (DAVIS et al., 2017) PFC córtex pré-frontal ACC córtex cingulado anterior PAG substância cinzenta periaquedutal RVM bulbo rostral ventromedial

69 Essa é uma via descendente que pode ser ativada tanto por estímulos externos ou por certos estados motivacionais. Áreas prosencefálicas límbicas, incluindo o córtex cingulado anterior (ACC), outras áreas corticais frontais, o hipotálamo (H) e o núcleo central da amígdala projetam para a substância cinzenta periaquedutal (PAG), que pode ser referida como a principal via de saída do sistema límbico. A PAG, por sua vez, controla indiretamente a transmissão da dor no corno dorsal da ME por meio do bulbo rostral ventromedial (RVM). Essa via pode exercer tanto um controle inibitório (verde) ou um controle facilitatório (vermelho).uma outra via de moduladora da dor ocorre por meio de neurônios serotonérgicos no RVM (amarelo), esse controle também se faz de forma estado dependente. T, tálamo. (FIELDS, 2004)

70 SISTEMA MODULADOR DA DOR B) Sistema de Analgesia os opióides endógenos PAG- substância cinzenta periaquedutal BEAR et al., 2017

71 PURVES et al., 2012 B) Sistema de Analgesia os opióides endógenos Serotonina Encefalina

72 B) Sistema de Analgesia os opióides endógenos KANDEL et al., 2014

73 VIAS DESCENDENTES MODULADORAS DO DOR FACILITADORAS

74 Essa é uma via descendente que pode ser ativada tanto por estímulos externos ou por certos estados motivacionais. Áreas prosencefálicas límbicas, incluindo o córtex cingulado anterior (ACC), outras áreas corticais frontais, o hipotálamo (H) e a amígdala projetam para a substância cinzenta periaquedutal (PAG), que pode ser referida como a principal via de saída do sistema límbico. A PAG, por sua vez, controla indiretamente a transmissão da dor no corno dorsal da ME por meio do bulbo rostral ventromedial (RVM). Essa via pode exercer tanto um controle inibitório (verde) ou um controle facilitatório (vermelho). T, tálamo. (FIELDS, 2004)

75 Células-ON e Células-OFF no RVM (bulbo rostral ventromedial) Céls. ON Céls. OFF Via Descendente Moduladora FACILITADORA da dor Via Descendente Moduladora INIBIDORA da dor HIPERALGESIA ANALGESIA Algumas influências descendentes são tonicamente ativas, mas o equilíbrio entre as vias facilitatoras e inibidoras é dinâmico e pode ser alterado nos diferentes estados comportamentais, emocionais e patológicos (Heinricher et al., 2009).

76 Céls. ON Estresse e Medos Intensos Céls. OFF ANALGESIA

77 Doença, Inflamação, Lesão neuronal Céls. OFF Céls. ON HIPERALGESIA

78 SUPRESSÃO da dor poderia ser mais vantajosa em condições altamente estressantes e ameaçadoras, onde outros comportamentos deveriam se sobrepor àquele de resposta à dor, para garantir a sobrevivência. FACILITAÇÃO da dor poderia promover comportamentos recuperativos durante a doença e aumento da vigilância em situação onde o perigo é possível, mas não eminente. (Heinricher et al., 2009)

79 Desta forma, o cérebro não é um receptor passivo da mensagem de dor. Mas sim, existe uma regulação ativa da transmissão sensitiva no corno dorsal da ME por meio de projeções descendentes do tronco encefálico. (Heinricher et al., 2009)

80 DOR PSICOGÊNICA, PSICOLÓGICA OU EMOCIONAL Pode ser definida como um sentimento desagradável e insustentável, caracterizado por uma percepção de incapacidade ou deficiência de si próprio (Meerwijk et al., 2014). A dor psicológica origina-se da discrepância entre o EU ideal e o EU real.

81 DOR PSICOGÊNICA, PSICOLÓGICA OU EMOCIONAL Dor psicológica insuportável é uma das queixas mais frequentes associadas com depressão profunda (Shneidman, 1993). Verrocchio et al. (2016) encontraram uma forte associação entre dor psicológica e ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio. Dor Psicológica é distinta do componente afetivo da dor física (Conejero et al., 2018).

82 MODELO DE REDE NEURAL DA DOR PSICOLÓGICA (Meerjwik; Ford e Weiss, 2013) Fig. 2 Schematic of tentative neural network involved in psychological pain. ACC: anterior cingulate cortex, PCC: posterior cingulate cortex, PFC: prefrontal cortex, PHCG: parahippocampal gyrus (Meerjwik; Ford e Weiss, 2013)

83 Fig. 2. Neural overlap between social rejection and physical pain. A whole-brain conjunction analysis through fmri revealed that regions typically involved in both the affective and sensory components of physical pain were also involved in response to social rejection and physical pain.

84 Estes resultados dão um novo significado à ideia de que a rejeição "dói". Eles demonstram que a rejeição e a dor física são semelhantes não só pelo fato de que ambas são angustiantes, mas também por compartilharem uma representação somatossensorial comum. (Kross et al., 2010)

85 Limiar de dor em pacientes com histórico de suicídio e de depressão Cáceda et al. (2017) observaram um limiar aumentado para a dor física em indivíduos logo após tentativa de suicídio, ao mesmo tempo que reportaram dor psicológica insuportável. Em contraste, o limiar para a dor física encontra-se reduzido em pacientes com desordens depressivas.

86 Via descendente Inibidora da Dor provavelmente mais ativa na ideação suicida ou mesmo no suicídio

87 Via descendente Facilitadora da Dor provavelmente mais ativa na depressão

88 Limiar de dor reduzido e incidência de dor crônica Um estudo com uma comunidade de Michigan (1.179 pessoas entrevistadas) indicou que ~35% daqueles que reportaram dores crônicas provavelmente também eram deprimidos (Miller; Cano, 2009).

89 Emoção Cognição Dor Figura 1 Alças de feedback entre dor, emoções e cognição. Dor pode ter um efeito negativo nas emoções e na função cognitiva. Inversamente, um estado emocional negativo pode levar a um aumento da intensidade de dor percebida, enquanto que um estado positivo pode reduzir a dor. Similarmente, estados cognitivos tais como a atenção e a memória podem aumentar ou reduzir a dor percebida. Com certeza, emoções e cognição podem interagirem reciprocamente. Os sinais de menos e de mais são indicativos de efeitos negativo e positivo, respectivamente (Bushnell, Ceko e Low, 2013).

90 OBRIGADA!!!!!