Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(4): 364-370. Vaz VD, et al. Seguimento Tardio de Pacientes Diabéticos Tratados com Stents com Eluição de Sirolimus: um Estudo Angiográfico Artigo Original Seguimento Tardio de Pacientes Diabéticos Tratados com Stents com Eluição de Sirolimus: um Estudo Angiográfico e com Ultra-Som Intracoronário Tridimensional Vinicius Daher Vaz 1, Alexandre Abizaid 2, Aurea Chaves 2, Fausto Feres 2, Luiz Alberto Mattos 2, Rodolfo Staico 2, Andrea Sousa Abizaid 2, Marinella Centemero 2, Luis Fernando Tanajura 2, Luciano Moura Santos 2, Amanda G. M. R. Sousa 2, J. Eduardo Sousa 2 RESUMO Fundamentos: Os stents com eluição de sirolimus (SES) têm demonstrado sua eficácia tardia em suprimir a hiperplasia neointimal em pacientes que não são de alto risco. A evolução tardia de pacientes diabéticos tratados com SES ainda não foi avaliada. Método e Resultados: A comparação dos resultados da angiografia coronária quantitativa e do ultra-som intracoronário foi realizada em 35 pacientes diabéticos tratados com o SES entre o 6º (6,0 ± 1,0 meses) e o 18º mês (18,5 ± 4,9 meses). Não foram observadas mudanças significativas no diâmetro mínimo da luz (DML) entre o acompanhamento de curto e longo-prazos (2,69 ± 0,46 vs. 2,61 ± 0,44 mm; p=0,5), bem como no DML intra-stent (2,38 ± 0,54 vs. 2,30 ± 0,62 mm; p=0,6). Nenhum dos pacientes apresentou reestenose (diâmetro da estenose >50%), em nenhum dos períodos de acompanhamento. O volume de obstrução do stent pelo USIC 3-D foi muito pequeno no acompanhamento de curto prazo e permaneceu virtualmente o mesmo no acompanhamento de longo prazo (3,4% vs. 3,5%; p=0,8). Não ocorreram formações de aneurismas, má aposição tardia das hastes do stent ou tromboses tardias. Conclusão: Este estudo demonstra a eficácia e segurança aos 18 meses do SES para o tratamento de pacientes diabéticos, não tendo sido observado, neste período, o fenômeno tardio do catch-up. DESCRITORES: Contenedores. Angioplastia transluminal percutânea coronária. Diabetes mellitus. Resultado de tratamento. SUMMARY Long-Term Follow-Up of Diabetic Patients Treated with Sirolimus Eluting Stents: an Angiographic and Three-Dimensional Intravascular Ultrasound Study Background: Sirolimus-eluting stents (SES) have already demonstrated their long-term effectiveness in suppressing neointimal hyperplasia in non-high risk patients. The longterm follow up of diabetic patients treated with SES has not been yet evaluated. Methods and Results: Comparisons between quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound results were performed in 35 diabetic patients treated with a SES between the 6º (6.0 ± 1.0 months) and 18º (18.5 ± 4.9 months) month of follow up. There were no significant changes in the in-stent minimum lumen diameter (MLD) between short- and long-term follow up (2.69 ± 0.46 vs. 2.61 ± 0.44 mm; p=0.5), as well as in the in-lesion MLD (2.38 ± 0.54 vs. 2.30 ± 0.62 mm; p=0.6). None of the patients reached binary restenosis (diameter stenosis > 50%) at either follow-up periods. Stent obstruction volume by 3-D IVUS was very small at short-term follow up and has remained virtually the same at long-term follow up (3.4% vs. 3.5%; p=0.8). There were no aneurysm formations, late stent strut malappositions or late stent thromboses. Conclusion: The present study demonstrates the 18-month efficacy and safety of SES for the treatment of diabetic patients without the so-called late catch-up phenomenon. DESCRIPTORS: Stents. Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary. Diabetes mellitus. Treatment outcome. 1 Hospital Anis Rassi, Goiânia, GO, Brasil. 2 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil. Correspondência: Vinicius Daher Vaz. Hospital Anis Rassi. Rua José Alves, 453 - Goiânia, GO, Brasil - CEP 74110-020. E-mail: viniciusvaz@cardiol.br Recebido em: 23/11/2006 Aceito em: 06/12/2006 364
Odiabetes mellitus associa-se à doença coronária mais agressiva, com taxas de mortalidade quase quatro vezes maiores e com resultados mais desfavoráveis (incluindo reestenose) após intervenções coronárias percutâneas 1-3. O implante de stents tornouse o tratamento percutâneo de escolha entre os pacientes com doença arterial coronária e demonstrou melhores resultados clínicos quando comparado à angioplastia com balão, mesmo em indivíduos diabéticos 4. Entretanto, a reestenose intra-stent e a revascularização da lesão-alvo permanecem como os principais problemas para os diabéticos tratados com stents não-farmacológicos 5-6. Nos últimos cinco anos, os stents farmacológicos surgiram como o mais promissor dispositivo para o tratamento da doença arterial coronária. Pavimentados nos dados iniciais do registro First in Man (FIM) 7, os stents com eluição de sirolimus (SES) apresentaram resultados superiores em diversos estudos randomizados e em grandes registros 8-10. Basicamente, os SES têm demonstrado redução significativa da reestenose em curto prazo (4 a 8 meses), em praticamente todos os subgrupos clínicos e tipos de lesão 11-13. No entanto, há pouca evidência sobre o efeito inibitório tardio do sirolimus, especialmente em pacientes diabéticos. O objetivo do presente estudo foi utilizar a angiografia coronária quantitativa (ACQ) e o ultra-som intracoronário tridimensional (USIC-3D) para avaliação tardia (18 meses) dos pacientes diabéticos tratados com SES. MÉTODO População do Estudo Foram selecionados, do banco de dados do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, 35 pacientes diabéticos tratados consecutivamente com implante de SES para lesões de novo em artérias coronárias nativas, que possuíam angiografia e ultra-som intracoronário (USIC) protocolares aos 6 meses de seguimento (curto prazo). Uma segunda avaliação angiográfica e com USIC foi realizada aos 18 meses (longo prazo) após o procedimento índex. Os pacientes foram considerados diabéticos se estivessem em uso de agentes hipoglicemiantes orais ou de insulina. Procedimento de Implante de Stent As intervenções coronárias percutâneas foram realizadas de acordo com a prática atual, com implante de stents com eluição de sirolimus (Cypher TM, Cordis Corp, Johnson & Johnson). Nesta coorte, todos os stents possuíam 18mm de extensão e 2,5 a 3,5mm de diâmetro. Os pacientes receberam AAS (325mg/dia) indefinidamente e clopidogrel (75mg/dia) por 60 dias. Os inibidores de glicoproteína IIb-IIIa foram pouco utilizados e deixados a critério do operador. Angiografia e Ultra-som Intracoronário As medidas pela angiografia coronária quantitativa foram efetuadas utilizando-se um programa específico (CMS-Medis, Leiden, Holanda). A calibração foi realizada com o cateter-guia e o diâmetro luminal mínimo (DLM), diâmetro de referência (DR) e porcentual de estenose (%E) foram obtidos na projeção onde fosse mais grave a lesão. A análise intra-stent incluiu apenas o segmento de 18mm coberto pela endoprótese e, na análise de segmento, foram somados a este os 5mm proximais e distais às suas bordas. A perda tardia de curto prazo pela ACQ (marcador indireto da proliferação neointimal) foi calculada subtraindo-se o DLM pósimplante do DLM do reestudo aos seis meses e a perda tardia de longo prazo, diminuindo-se o DLM pós-implante do DLM aos 18 meses. A análise quantitativa pelo USIC foi realizada no seguimento de curto e longo prazo, após administração intracoronária de nitroglicerina (200mcg). O cateter era avançado no mínimo 10mm além do stent e as imagens adquiridas usando-se um dos sistemas disponíveis comercialmente (Boston Scientific, Freemont, CA), com transdutores de 40-MHz e recuo automático a uma velocidade constante de 0,5mm por segundo. Todas as aquisições foram armazenadas em fitas de vídeo S-VHS de alta resolução para análise subseqüente. Foram examinados os 18mm intra-stent e os segmentos de 5mm proximais e distais às suas bordas. Foram efetuadas medidas da secção transversal do lúmen, stent e membrana elástica externa (MEE) a cada milímetro do stent e referências. A análise quantitativa pelo USIC-3D [volume da MEE (VMEE), volume do stent (VS) e volume do lúmen (VL)] foi executada por meio de um programa validado e comercialmente disponível (EchoPlaque, IndecSystem, Inc, Mountain View, CA), utilizando-se a regra de Simpson. Também foram calculados as áreas e os volumes da placa (MEE lúmen, nos segmentos fora do stent), de hiperplasia neointimal (HNI = stent lúmen) e o porcentual de obstrução intrastent (% do stent ocupado pela HNI), bem como a distribuição da neoíntima por toda a extensão do stent. Um operador cego quanto ao período de acompanhamento realizou as análises quantitativas das angiografias e USIC-3D, tanto aos seis quanto aos 18 meses. Análise Estatística As variáveis contínuas foram expressas como médias ± DP e comparadas através do teste t de Student; em particular, comparações entre os seguimentos de curto e longo prazo foram efetuadas através de teste t pareado bicaudal ou por teste não-paramétrico, conforme a necessidade. As variáveis categóricas foram expressas numericamente e por porcentuais e avaliadas pelo teste exato de Fisher. Valores de probabilidade < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. RESULTADOS Características dos pacientes e das lesões Todos os 35 pacientes completaram ambos os períodos de acompanhamento. O intervalo entre as 365
avaliações de curto e longo prazo e o procedimento índex foi de 6,0 ± 1,0 e 18,5 ± 4,9 meses, respectivamente. As características clínicas e angiográficas de base estão representadas na Tabela 1. A média das idades foi de 63 ± 8 anos; 27 (76%) pacientes eram do sexo masculino e 11 (31%) possuíam antecedentes de infarto do miocárdio. A maioria (85%) da amostra correspondia a diabéticos que não estavam em uso de insulina. O diâmetro médio de referência do vaso préprocedimento foi de 2,81 ± 0,47mm e a extensão da lesão, 12,0 ± 3,5mm. A relação stent/lesão foi 1,5 ± 0,5, com a maioria das lesões tratadas (54%) pertencendo às classes B2 ou C da classificação do American College of Cardiology American Heart Association. Todos os stents possuíam 18mm de extensão; 25% dos stents tinham 2,5mm de diâmetro, 57% apresentavam 3,0mm e 18%, 3,5mm. Quarenta e cinco por cento (n=15) das lesões foram pré-dilatadas e 63% (n=22), pósdilatadas. As extensões dos balões utilizados para a pré e pós-dilatação foram 13,64 ± 2,1mm e 13,47 ± 2,9mm, respectivamente. Medidas pela ACQ Os dados de angiografia quantitativa pré-intervenção, pós-procedimento, dos seguimentos de curto e longo prazo estão resumidos na Tabela 2. Na análise do segmento intra-stent, houve uma discreta, porém significativa, redução no DLM entre o pós-procedimento e o seguimento de curto prazo. Entretanto, o DLM no seguimento tardio permaneceu praticamente inalterado quando comparado ao do seguimento precoce (2,69 ± 0,46 X 2,61 ± 0,44mm, p=0,5). Desta forma, apenas uma pequena e não significativa perda tardia foi observada (0,12 ± 21mm X 0,20 ± 21mm, p=0,10). Na análise intra-segmento, também não foram observadas mudanças significativas no DLM entre os seguimentos de curto e longo prazo (2,38 ± 0,54 X 2,30 ± 0,62mm, p=0,6). Não houve casos de reestenose binária (diâmetro de estenose > 50%) em ambos os períodos de acompanhamento. Medidas pelo USIC Os resultados ultra-sonográficos de curto e longo prazo são apresentados na Tabela 3. Os volumes do TABELA 1 Características clínicas e angiográficas de base Característica Valor Idade (anos) 63,3 ± 8,3 Sexo Masculino, n (%) 27 (76%) Antecedente de Infarto do 11 (31%) Miocárdio, n (%) Hipertensão, n (%) 27 (76%) Dislipidemia, n (%) 17 (48%) Tabagismo Atual, n (%) 09 (25%) Antecedente Familiar de 11 (32%) Coronariopatia, n (%) Diabetes Não Insulino- 30 (85%) Dependente, n (%) Diabetes Insulino-Dependente, n (%) 05 (15%) Isquemia Silenciosa, n (%) 10 (28%) Angina Instável, n (%) 05 (14%) Angina Estável CCS, n (%) 1 03 (08%) 2 12 (60%) 3 05 (25%) Vaso Tratado, n (%) Descendente Anterior 14 (41%) Circunflexa 04 (11%) Coronária Direita 17 (48%) Lesões Tipo B2/C, n (%) 12 (37%) / 6 (17%) Diâmetro de Referência, mm 2,81 ± 0,47 Comprimento da Lesão, mm 12,05 ± 3,5 CCS= Canadian Classification Society. TABELA 2 Resultados da Angiografia Coronária Quantitativa Pré Pós Curto Prazo Longo Prazo p Diâmetro de Referência (mm) 2,81 ± 0,47 2,85 ± 0,31 2,82 ± 0,34 2,74 ± 0,25 0,12 Intra-Stent Diâmetro Luminal Mínimo (mm) 0,90 ± 0,36 2,81 ± 0,37 2,69 ± 0,44 2,61 ± 0,46 <0,01* Diâmetro de Estenose (%) 67,5 ± 11,8 4,4 ± 7,9 7,0 ± 5,5 8,5 ± 8,3 <0,04 Perda Tardia (mm) NA NA 0,12 ± 0,21 0,20 ± 0,21 0,11 Intra-Lesão Diâmetro Luminal Mínimo (mm) 0,95 ± 0,36 2,43 ± 0,48 2,38 ± 0,54 2,30 ± 0,62 <0,04 Diâmetro de Estenose (%) 66,0 ± 10,4 16,2 ± 9,4 17,4 ± 8,2 23,7 ± 11,4 <0,04 Perda Tardia (mm) NA NA 0,05 ± 0,18 0,13 ± 0,20 0,09 NA= Não Aplicável; pós-procedimento versus seguimento de curto e longo prazo; = pós-procedimento versus seguimento de longo prazo. 366
TABELA 3 Análise Volumétrica pelo USIC-3D Variáveis Curto Prazo Longo Prazo p Análise Intra-Stent Volume do Stent (mm 3 ) 124,1 ± 39,2 129,7 ± 49,7 0,65 Volume da MEE (mm 3 ) 269,0 ± 81,7 257,9 ± 99,9 0,58 Volume do Lúmen (mm 3 ) 125,8 ± 38,8 125,7 ± 50,3 0,89 Volume de Hiperplasia Intimal (mm 3 ) 3,7 ± 3,0 4,1 ± 3,7 0,62 Volume de Obstrução Intra-Stent (%) 3,4 ± 2,5 3,5 ± 3,2 0,88 Borda Proximal Volume do Lúmen (mm 3 ) 37,7 ± 13,2 36,0 ± 15,9 0,77 Volume da Placa (mm 3 ) 38,6 ± 17,9 35,8 ± 17,7 0,27 Volume da MEE (mm 3 ) 74,8 ± 26,4 72,1 ± 25,4 0,66 Borda Distal Volume do Lúmen (mm 3 ) 33,8 ± 14,9 29,7 ± 15,4 0,25 Volume da Placa (mm 3 ) 32,5 ± 20,0 26,9 ± 13,7 0,17 Volume da MEE (mm 3 ) 66,2 ± 22,8 58,1 ± 23,4 0,15 MEE= Membrana Elástica Externa. lúmen, stent e MEE permaneceram inalterados entre os seguimentos precoce e tardio. O volume de HNI do seguimento de curto prazo foi bastante discreto e não se modificou tardiamente (3,7mm 3 e 4,1mm 3, respectivamente, p=ns). Conseqüentemente, o porcentual de obstrução intra-stent também foi pequeno na avaliação de curto prazo e permaneceu praticamente o mesmo posteriormente (3,4% X 3,5%, p=ns). A Figura 1 demonstra ausência de diferença significativa na quantidade de HNI de acordo com o tamanho do vaso (pequeno, médio ou grande), em ambos os períodos de seguimento. Observou-se mínima HNI ao longo do stent. Além disso, seu padrão de distribuição foi bastante similar nos dois períodos de seguimento quase nenhuma proliferação na porção média e discreta hiperplasia nas porções proximal e distal do stent (Figura 2). Também não houve mudanças significativas entre os períodos de seguimento em relação aos volumes do lúmen, placa e MEE, tanto na borda proximal quanto na borda distal dos stents. O único caso de aposição incompleta de hastes, observado aos seis meses, permaneceu inalterado aos 18 meses de acompanhamento. No entanto, não houve novos casos de aposição incompleta de hastes ou formação de aneurismas entre os períodos de seguimento. Figura 1 - Volume de hiperplasia neointimal de acordo com o diâmetro do vaso no seguimento de curto e longo prazo (p=ns). Eventos Clínicos Não ocorreram quaisquer eventos adversos maiores. Nenhum dos pacientes apresentou infarto do miocárdio ou foi submetido à revascularização da lesão, ou mesmo do vaso-alvo, em todo o período de acompanhamento. Não houve casos de morte cardíaca ou trombose tardia de stent. Figura 2 - Distribuição da hiperplasia neointimal (USIC) ao longo do stent, nos seguimentos de curto ( ) e longo prazo ( ). 367
DISCUSSÃO O principal achado do presente estudo corresponde à supressão contínua e de longo prazo da proliferação neointimal em diabéticos tratados com stents com eluição de sirolimus. A análise volumétrica pelo USIC demonstrou mínima HNI, tanto no seguimento de curto (seis meses) quanto de longo prazo (18 meses), destes pacientes. Notadamente, não se observou aposição incompleta tardia, formação de aneurisma ou trombose tardia de stent. O diabetes mellitus está freqüentemente associado a um pior prognóstico tardio após intervenções coronárias percutâneas. O aumento da agregação plaquetária 14, dos níveis de oxidação de LDL 15, de fatores pró-coagulantes 16, a disfunção endotelial 17, a redução da fibrinólise endógena 18 e a maior proliferação de células musculares lisas 19 promovem aceleração da aterosclerose. Além disso, pacientes diabéticos exibem taxas mais elevadas de reestenose intra-stent, principalmente devido à acentuação da hiperplasia neointimal 20. Também apresentam maior freqüência de oclusão total como padrão de reestenose e estão associados à maior incidência de disfunção ventricular esquerda e de mortalidade tardia 6. Os stents farmacológicos (SF) inibem a HNI em curto prazo (quatro a oito meses) e reduzem significativamente a reestenose intra-stent quando comparados aos stents não-farmacológicos 7-10. Estudos angiográficos demonstraram estabilidade de até três anos após implante de stents não-farmacológicos 20-22. Entretanto, os dados são escassos em relação aos resultados tardios dos SF. Além disso, demonstrou-se que outras estratégias antiproliferativas, como a braquiterapia, apenas retardam a supressão da HNI, levando ao fenômeno conhecido como late catch-up 23,24. Na subanálise de pacientes diabéticos do estudo RAVEL (RAndomized study with sirolimus-eluting BX- VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions), a supressão neointimal pelos SES foi similar entre os pacientes diabéticos e não diabéticos, apesar deste estudo ter sido conduzido apenas com seguimento angiográfico e ultra-sonográfico de curto prazo 25. Até o presente momento, os únicos pacientes tratados com SES que possuem seguimento tardio com angiografia e USIC são aqueles do registro FIM. Os dados de quatro anos deste estudo revelam supressão sustentada da hiperplasia neointimal pelos SES 26. No entanto, apenas 6 pacientes diabéticos (13% da amostra) foram incluídos. Na presente análise, demonstra-se manutenção da supressão da HNI pelos SES em pacientes diabéticos; observa-se um discreto e persistente porcentual de obstrução intra-stent, no seguimento precoce e tardio (3,4% e 3,5%, respectivamente). Estes achados são similares aos da população geral do registro FIM (0,4% e 6,3% aos 4 e 24 meses, respectivamente) 27,28. Os resultados deste estudo contrastam significativamente com os de populações diabéticas típicas, tratadas com stents não-farmacológicos (porcentual de obstrução intra-stent de 35 a 50% no seguimento de curto e longo prazo) 29,30. Embora o diabetes mellitus e os vasos de pequeno calibre constituam-se fortes preditores independentes de reestenose intra-stent e de revascularização da lesão-alvo, observou-se, neste estudo, a mesma discreta proliferação neointimal em vasos de todos os diâmetros tratados com SES, em ambos os períodos de acompanhamento. Além disso, o padrão de distribuição da HNI ao longo do stent foi comparável nos seguimentos de curto e longo prazo e se mostrou bastante similar àquele observado no estudo SIRIUS (SIRolImUS-eluting Bx velocity balloon expandable stent trial) 8. No seguimento de dois anos dos 30 pacientes do registro FIM (São Paulo), a perda tardia foi de -0,09 ± 0,23mm (grupo de liberação lenta) e 0,28 ± 0,4mm (grupo de liberação rápida), não se modificando em relação aos períodos de seguimento mais precoces (quatro meses e um ano) 7,24,25. Estes resultados estão de acordo com o presente trabalho, no qual a perda tardia em longo prazo também foi mínima e, embora tenha sofrido discreto aumento não significativo durante o período de seguimento, permaneceu substancialmente pequena. Isto foi traduzido por uma perda tardia intrastent bastante reduzida entre os dois períodos de acompanhamento (0,08mm). Particular interesse pode surgir pela aparente discrepância entre os resultados de USIC e ACQ deste estudo. Isto pode ser explicado pelas diferenças inerentes à própria metodologia dos mesmos, contrapondo-se um único ponto de secção transversal pela ACQ com a análise volumétrica pelo USIC. Desta forma, em alguns pacientes, pode ter havido pontos com relativa maior proliferação neointimal tardia insuficientes para influenciar na análise pelo USIC-3D, porém suficientes para alterar o DLM medido pela ACQ no acompanhamento de curto e longo prazo. Todavia, a perda tardia média em longo prazo pela ACQ foi pequena (0,20mm). Somado a isto, não houve casos de reestenose binária em ambos os períodos de seguimento; o diâmetro máximo de estenose foi de apenas 21% e 26,4%, no acompanhamento precoce e tardio, respectivamente. A subanálise de diabéticos do estudo SIRIUS 31 evidenciou importante redução nas taxas de reestenose intra-stent, em pacientes submetidos ao implante de SES quando comparados aos que receberam stents não-farmacológicos. Entretanto, os diabéticos do grupo que recebeu SES, especialmente os pacientes em uso de insulina, demonstraram piores resultados se comparados aos não-diabéticos. Esta diferença esteve relacionada principalmente à reestenose de bordas, demonstrada pelas altas taxas de reestenose (35%) e de perda tardia (0,59mm) intra-segmento na população diabética. Na presente investigação, a análise pela ACQ não 368
evidenciou qualquer efeito de borda ao seguimento de curto prazo; de fato, a perda tardia intra-lesão foi ainda mais baixa que a intra-stent (0,12mm e 0,05mm, respectivamente). De grande importância, esta análise por USIC-3D também não demonstrou qualquer efeito de borda tardio, como aumento do volume de placa, redução luminal ou encolhimento do vaso. A discrepância relativa a estudos prévios poderia encontrar explicações na técnica de implante (com cobertura total da lesão), na relação stent/lesão mais favorável, no implante direto de stent, no uso de balões mais curtos, na baixa complexidade das lesões e na modificação dos fatores de risco mediante o controle do diabetes. O tratamento clínico otimizado, com rigoroso controle dos fatores de risco cardiovasculares, associado ao efeito inibitório duradouro dos stents com eluição de sirolimus pode constituir-se na chave para o tratamento da doença arterial coronária em pacientes diabéticos. Limitações Este estudo representa a experiência de um único centro, com um pequeno número de pacientes. Foram selecionados indivíduos diabéticos com lesões relativamente pouco complexas, o que pode ser exemplificado pela extensão média das lesões e pelo calibre médio dos vasos. Poucos diabéticos em uso de insulina foram incluídos. CONCLUSÃO O presente estudo demonstra a segurança e eficácia aos 18 meses dos stents com eluição de sirolimus para o tratamento de pacientes diabéticos. Isto se soma aos resultados de dois e quatro anos do estudo First in Man (FIM) com sirolimus. São necessárias investigações adicionais com maior número de pacientes diabéticos, especialmente aqueles em uso de insulina, para consolidar estes achados. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Carrozza JP Jr., Kuntz RE, Fishman RF, Baim DS. Restenosis after arterial injury caused by coronary stenting in patients with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993;118:344-9. 2. 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