Estudo das Alterações Cardíacas em Crianças com SIDA em Relação à Terapêutica com Anti-Retrovirais. Estudo Prospectivo de 47 Casos

Artigo Original Estudo das Alterações Cardíacas em Crianças com SIDA em Relação à Terapêutica com Anti-Retrovirais. Estudo Prospectivo de 47 Casos Gesmar Volga Haddad Herdy, Carlos Alberto M. Pinto, Vania Gloria S. Lopes, Raquel P. Ribeiro, Ivete Martins Gomes, Hsu Y. Tchou, Renata Melo, Bedros Kurdian, Plínio de Assis Tavares Jr. Niterói, RJ Objetivo - Detectar as alterações cardíacas nas crianças com SIDA e comparar a evolução dos achados com usando apenas uma droga anti-retroviral e nos casos mais recentes nos quais se usou associação das mesmas. Métodos - Foram estudadas 47 crianças de modo prospectivo, divididas em 3 grupos: zidovudina (grupo 1, 20 crianças); zidovudina e posterior associação (grupo 2, 10 crianças); combinação desde o início (grupo 3, 17 crianças). As crianças eram submetidas a exames seriados de radiografias de tórax, eletro e ecocardiograma a cada 6 meses e após óbito exame anátomo-patológico. Resultados - Dos 47 casos, 26 (57%) eram índices. Desnutrição, crises de diarréia, taquicardia em repouso, insuficiência cardíaca congestiva, derrame pericárdico, dados eletrocardiográficos de alterações na repolarização ventricular e arritmias foram mais freqüentes no grupo 1. O ecocardiograma foi anormal em 10 casos (50%) do grupo1, sendo que o mesmo foi encontrado em menor porcentagem nos outros 2 grupos. Taquicardia em repouso e disfunção ventricular associada a dilatação das cavidades esquerdas foram mais significativas no grupo 1. Na evolução dos casos do grupo 1, em 2 houve piora dos sinais clínicos e ecocardiográficos e ocorreram 4 óbitos; nos grupos 2 e 3 houve melhora da disfunção cardíaca após a medicação em todos os casos. Conclusão - Com o uso anti-retrovirais associados ocorreu menor porcentagem de complicações clínicas e a evolução das alterações cardíacas foi mais favorável do que nas que receberam apenas um medicamento. Palavras-chave: coração, crianças, SIDA Hospital Universitário Antônio Pedro UFF Correspondência: Gesmar Volga Haddad Herdy Trav. Antonio Pedro, 10/301 24230-030 Niterói, RJ E-mail: gesmar@web4u.com.br Recebido para publicação em 29/1/02 Aceito em 20/5/02 Atualmente, cerca de 90% dos casos da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) em crianças, notificados no Brasil, ocorrem através da transmissão vertical 1. Em nossa Instituição, temos feito um trabalho prospectivo há alguns anos, estudando as alterações cardíacas nas crianças infectadas com o HIV 2. Graças aos protocolos para prevenção da transmissão vertical e adotados em nosso meio, temos observado uma diminuição da infecção em crianças de até 70% 3-5. Um estudo prospectivo multicêntrico mostrou que em crianças nas quais foram observadas alterações no tamanho do coração e na função cardíaca, houve diminuição da sobrevida, independentemente de outras variáveis 6. O presente trabalho tem como objetivo avaliar, de modo prospectivo, as alterações cardíacas nestes pacientes, acompanhar a sua evolução com o uso da medicação utilizada, incluindo anti-retrovirais e comparar os dados obtidos nestas crianças medicadas com os novos esquemas. Métodos Foram estudadas de modo prospectivo 47 crianças acompanhadas no Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, desde janeiro/93 até dezembro/00, divididas em três grupos: grupo 1, constituído por 20 casos iniciais, de idades entre seis meses e 12 anos (mediana 36 meses), tratados apenas com zidovudina, como medicação anti-retroviral; grupo 2, composto por 10 pacientes de idades entre quatro meses e sete anos (mediana-30 meses), diagnosticados antes de dezembro/95, que receberam inicialmente apenas a zidovudina e depois associação com outra droga para a mesma finalidade; grupo 3, constituído por 17 crianças de idades entre um e 10 anos (mediana dois anos), casos recentes, diagnosticados após janeiro/96, que receberam desde o início associação de dois ou três anti-retrovirais. O critério para o uso destes medicamentos seguiu as recomendações do Ministério da Saúde 7. A substituição de um medicamento por outro foi necessária em várias ocasiões por intolerân- Arq Bras Cardiol, volume 80 (nº 3), 311-5, 2003 311

Arq Bras Cardiol cia ou falta de resposta adequada. As drogas mais utilizadas nessas crianças foram: 1) inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo: zidovudina (AZT), didanosina (DDI), estavudina (D4T), lamivudina (3TC); 2) inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo, principalmente a nevirapina (NVP) e 3) inibidores da protease: nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), indinavir (IDV) 7. Os exames utilizados para diagnóstico da SIDA foram: ELISA - sistema VIDAS -Biolab, que usa técnica de enzimaimunoensaio fluorescente (ELFA) para detecção de HIV 1 e 2 e sistema AXSYM-Abbot, técnica de imunoensaio de micropartículas que usa antígenos recombinantes derivados de três proteínas do HIV 1 e 2. Quando positivo por duas vezes usava-se para confirmação o método Western Blot. Para a classificação dos pacientes foi utilizado o sistema do CDC de Atlanta - 1994 8, na qual são avaliados os sinais clínicos e imunológicos. O protocolo para avaliação cardiológica semestral constituiu-se de exame clínico pela equipe da cardiopediatria, radiografias de tórax, ecocardiograma e ecocardiograma bidimensional com Doppler (aparelho ESAOTE 5000) de seis em seis meses e repetidos nas intercorrências infecciosas ou piora dos sintomas cardiológicos. Foram medidos as espessuras das paredes, diâmetros cavitários e calculados massa ventricular, fração de ejeção, encurtamento fracional 9. Foram considerados normais os valores fração de ejeção >60% e porcentagem de encurtamento sistólico do diâmetro do ventrículo esquerdo >30%. Os casos de óbito foram submetidos à necropsia. Nos pacientes dos grupos 2 e 3, foram, também realizadas: medidas da carga viral e contagem de linfócitos CD4 e CD8, pelo método NASBA-NUCLISENS, através de convênio com o Laboratório Miguelote Vianna, da Secretaria Estadual de Saúde. O tempo de seguimento dos pacientes, em meses, foi respectivamente: grupo 1-30, grupo 2-72 e grupo 3-36 meses. A análise estatística foi feita pelo método não paramétrico do qui quadrado. Resultados No grupo 1, das 20 crianças, 19 foram infectadas por transmissão vertical e apenas um paciente por transfusão sangüínea. Neste grupo, 13 (65%) foram considerados casos índices. No grupo 2, os 10 casos adquiriram a infeção da mãe e três (30%) foram índices. No grupo 3, das 17, apenas um paciente adquiriu o HIV por transfusão e 10 (60%) foram índices. Das 45 crianças que receberam o vírus por transmissão vertical 26 (57%) eram casos índices. As alterações clínicas mais freqüentes encontram-se na tabela I. Os cinco primeiros sinais ou sintomas prevaleceram nos três grupos: desnutrição, crises de diarréia, pneumopatias repetidas, anemia e hepatoesplenomegalia. A desnutrição e as crises de diarréia foram mais freqüentes no grupo 1 que nos demais, com diferença estatisticamente significativa (p<00,1 e p<0,05, respectivamente). Tabela I - Sinais e sintomas clínicos Sinais/sintomas Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Desnutrição 16 80 3 30 7 41 Crises de diarréia 14 70 3 30 6 35 Pneumopatias repetidas14 70 4 40 10 60 Anemia 10 50 3 30 4 23 Hepatoespleno-megalia 9 45 4 40 6 35 Adenomegalia 8 40 4 40 6 35 Retardo psicomotor 8 40 2 20 3 18 Monilíase pele e mucosas 8 40 3 30 4 23 Aumento de parótidas 7 35 2 20 3 18 Otites freqüentes 6 30 2 20 5 30 Dermatite/impetigo/abcessos 3 15 2 20 3 18 Herpes zoster 1 5 1 10 1 6 *Em pneumopatias estão incluídos os casos de tuberculose pulmonar e os de infeção pelo Pneumocystis carinii. Análise da carga viral antes do tratamento com antiretrovirais e depois, durante a evolução das crianças, foi útil para orientar a troca de um medicamento por outro. Quanto à medicação com anti-retrovirais, foram usados os seguintes medicamentos: no grupo 1 todos os 20 pacientes receberam apenas AZT. No grupo 2, nos 10 casos iniciouse com AZT e depois de 6 a 8 meses acrescentou-se o DDI. Destes, houve falta de resposta em 6 (60%), sendo que em 2 (20%), substituiu-se pela associação D4T e 3TC, com a qual permaneceram durante 48 meses em média. Em outros 2 ( 20%) optou-se pela combinação de D4T, 3TC e ritonavir, com tempo de observação de 52 meses em média. Duas crianças (20%) receberam AZT, DDI e nevirapina, com tempo médio de observação de 50 meses. No grupo 3, os 17 pacientes, desde o início, receberam associação de medicamentos, em oito (47%) AZT, 3TC e nelfinavir e nos outros nove (53%) D4T, DDI e nelfinavir (acompanhamento entre 18 a 24 meses). O controle das infecções oportunistas com imunoglobulinas foi realizado em apenas 8 casos do grupo 1, de modo irregular por falha na aquisição do medicamento e de modo regular em 7 crianças do grupo 2, em 9 do grupo 3 (indicado quando, pelo exame laboratorial, havia hipogamaglobulinemia). O ganciclovir (indicado quando havia comprovação de infecção pelo citomegalovírus) foi administrado em apenas 3 pacientes do grupo 1, em 2 do grupo 2 e em um do grupo 3. Dos sinais obtidos no exame cardiovascular, foram freqüentes nos três grupos: taquicardia em repouso, sopro sistólico no bordo esternal esquerdo, ictus propulsivo. Insuficiência cardíaca e aumento do índice cardiotorácico no grupo 1, bem como abafamento de bulhas nos casos de derrame pericárdico moderado ou volumoso, (tab. II). Comparando-se esses achados houve diferença significativa entre os grupos 1 e 3 quanto à taquicardia em repouso (p<0,01). Os outros dados não apresentaram a mesma importância. Os achados do eletrocardiograma mais observados em todos os grupos foram as alterações da repolarização ventricular associadas ou não com taquicardia sinusal. No grupo 1 estas alterações foram mais freqüentes (tab. III), e com di- 312

Tabela II - Sinais e sintomas cardíacos Sinais/sintomas Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 (n=20) (n-10) (n=17) Taquicardia em repouso 10 50 6 60 4 23 Sopro sistólico no BEE 6 30 3 30 4 23 Sinais de ICC, III e IV (NYHA) 5 25 2 20 1 6 Aumento do índice cardíaco ao RX 4 20 3 30 2 12 Ictus propulsivo 3 15 1 10 1 6 Abafamento de bulhas 3 15 1 10 1 6 Sopro sistólico mitral 1 5 - - 1 6 Sopro diastólico mitral 1 5 - - - - Atrito pericárdico 1 5 1 5 - - BEE- bordo esternal esquerdo; ICC- insuficiência cardíaca congestiva; NYHA- New York Heart Association; RX- radiografia de tórax. Tabela IV - Resultado dos ecocardiogramas Resultado Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Normal 10 50 6 60 13 76 Disfunção moderada 6 30 2 20 2 12 e dilataçáo de VE Disfunção sistólica 2 10 1 10 1 6 e derrame moderado Derrame pericárdico Hipertrofia de SIV, PPVE, 1 5 0 0 0 0 do relaxamento Disfunção sistólica derrame leve 1 5 1 10 1 6 e hipertrofia de SIV, PPVE - diminuição; VE- ventrículo esquerdo; SIV- septo interventricular; PPVE- parede posterior do ventrículo esquerdo. ferença estatisticamente significativa entre os grupos 1 e 3, quanto às alterações de repolarização e taquicardia sinusal com sobrecarga ventricular esquerda, em ambas p<0,05. No grupo 3 a quantidade de ecocardiograma normal foi significativamente maior que nos outros grupos (p<0,05). O ecocardiograma foi anormal em 50% dos casos do grupo 1, e os dados de disfunção sistólica de ventrículo esquerdo foram as anormalidades mais freqüentes em todos os grupos, associados, em vários casos, com derrame pericárdico ou dilatação de cavidades (tab. IV). Nos 10 casos do grupo 1 que apresentaram disfunção sistólica, tiveram fração de ejeção entre 26 e 40% (média 34,1% d.p. 5,1). Nos quatro pacientes do grupo 2 que apresentaram anormalidades, a fração de ejeção variou de 27-41% (média 33,7% d.p.5,06) e nos quatro do grupo 3, obtivemos valores entre 31 a 48 (média 34 d.p. 2,94). A comparação entre os grupos 1 e 3 mostrou diferença estatisticamente significativa quanto ao achado de disfunção sistólica associada a aumento do diâmetro das cavidades esquerdas, mais freqüente no grupo 1 (p<0,05). Em alguns casos foram avaliados parâmetros de função diastólica e que se mostraram normais. O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva foi o mesmo em todos os casos: diuréticos, captopril e digitálicos. Tabela III - Alterações eletrocardiográficas Resultado Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 N º % Nº % Nº % Normal 7 35 6 60 15 88 Alteração repol. 5 25 2 20 1 6 ventr.+ taquicardia Taquicardia sinusal 4 20 1 10 - - + sobrecarga de VE Taquicardia sinusal 1 5 - - - - Extrassístoles supra-ventriculares 1 5 1 10 1 6 Ritmo nodal 1 5 - - Extrassístoles ventriculares 1 5 - - - - Repol ventr- repolarização ventricular. Nos casos de derrame pericárdico importante foi feita a punção diagnóstica e drenagem cirúrgica, quando necessária. Na evolução dos casos, observamos melhora clínica dos sinais do insuficiência cardíaca congestiva em quatro casos do grupo 1 (confirmada pela elevação dos parâmetros de função ventricular e das alterações eletrocardiográficas). A taquicardia sinusal associada a alteração da repolarização ventricular permaneceu em 3 (15%) crianças do grupo 1 e em uma (10%) do grupo 2. No grupo 3, um paciente permaneceu com extrassistolia supraventricular. Os achados ecocardiográficos subseqüentes nos pacientes do grupo 1 foram: dos 10 casos com disfunção sistólica, melhora acentuada nos parâmetros em 3 (30%), normalização em um (10%). A evolução foi desfavorável em seis pacientes: piora clínica e ecocardiográfica em 2 (20%) que faleceram (os dados histológicos do miocárdio revelaram apenas alterações compatíveis com o distúrbio metabólico). Duas (20%) crianças evoluíram para óbito por miocardite, sendo uma por Toxoplasma gondii e outra infecção disseminada pelo vírus de inclusão citomegálica (CMV). Em ambas o ecocardiograma mostrou espessamento do septo e parede posterior do ventrículo esquerdo. Dois outros faleceram por outras causas, sendo um com pneumonia por Pneumocystii carinii e outro com sepse por cândida. No grupo 2, os quatro casos que apresentaram disfunção ventricular se normalizaram (100%) o mesmo ocorrendo nos casos do grupo 3 (tab. V). Tabela V - Evolução dos casos quanto às funções sistólicas ao ecocardiograma Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Disfunção sistólica moderada Disfunção sistólica Disfunção sistólica (N=10) (N=4) (N=4) Melhora 4 40% Melhora 4 100% Melhora 4 100% Piora clínica 2 20% 0 0 0 0 e ecocardiográfica Óbito por miocardite 2 20% 0 0 0 0 Óbito por 2 20% 0 0 0 0 pneumonia e sepse 313

Arq Bras Cardiol Uma criança do grupo 2 faleceu, mas não houve necropsia. Todas as do grupo 3 continuam em seguimento ambulatorial, não ocorrendo óbito até o momento. Discussão Em nossos casos a transmissão vertical ocorreu em 95%, achado freqüente na maioria das casuísticas 1,10,11. A taxa de transmissão mãe-filho, quando não há prevenção durante a gestação, é de 20-40% e, com o uso do AZT corretamente, está em torno de 2-5% 5,12. Nestes casos e no relato anterior 2, muitas crianças foram casos índices e, portanto, não receberam proteção. Quanto às manifestações clínicas, as pacientes que só receberam AZT (grupo 1) tiveram mais complicações ou infecções oportunistas do que as que receberam terapia combinada. Sabe-se que a associação de drogas é mais eficaz no controle da replicação viral 13,14. As crianças do grupo 1 também tiveram mais alterações cardíacas. Observamos que 25% apresentaram sinais de insuficiência cardíaca congestiva durante a internação. Vários fatores podem ter sido responsáveis pela insuficiência cardíaca congestiva. O próprio vírus HIV pode ser isolado do miocárdio 15 ; as droga usadas para tratamento, como AZT e DDI, são consideradas cardiotóxicas, embora em crianças não há relato de piora dos sintomas cardíacos após seu uso 16,17. A desnutrição, mais freqüente no grupo 1, provavelmente contribuiu para maior taxa de alterações ecocardiográficas, pois má absorção, distúrbio eletrolítico, deficiências de oligoelementos estão associados, direta ou indiretamente, à cardiomiopatia 17-19. Infecções oportunistas podem ser a causa das manifestações cardíacas, principalmente por CMV, Toxoplasma gondii, Pneumocysti carinii, Micobacterium, etc, direta ou indiretamente 20,21. Vários trabalhos mostram que infecções graves levam à liberação de citoquinas, que diminuem o trabalho cardíaco e fração de ejeção, facilitando a insuficiência cardíaca congestiva 22,23. Autores demonstraram que as citoquinas, como as interlucinas (IL-1,IL-6 e IL-10) e TNF a, têm efeito inotópico negativo, alterando a homeostase do cálcio intracelular, induzindo a produção de óxido nítrico que deprime a função cardíaca e promove a apoptose 24,25. Os achados eletrocardiográficos são inespecíficos, e encontrados em outras causas de miocardite ou cardiomiopatia dilatada, consistem em alterações do segmento ST e onda T 19,20. Em nossos casos, o ecocardiograma mostrou informações importantes para a correlação dos dados clínicos de insuficiência cardíaca congestiva e para sua evolução. Os achados de disfunção de ventrículo esquerdo com dilatação de cavidades, freqüentemente associados a efusão pericárdica, também são os mesmos descritos anteriormente 2,6,17. Observamos que no grupo 1, 50% dos casos tiveram alterações importantes e na evolução apenas 40% mostraram melhora com o tratamento (drogas para a insuficiência cardíaca congestiva e as específicas para as infecções ). Nos outros grupos, ocorreu 100% de melhora após o mesmo tratamento, diferindo quanto aos esquemas antiretrovirais e a melhor abordagem contra infecções oportunistas. Constatamos óbito por miocardite ou piora do quadro clinico e dos parâmetros ecocardiográficos em alguns casos do grupo 1. Lipshultz e cols. estudaram 193 crianças com SIDA e observaram que a fração de encurtamento e o espessamento da parede são os dois parâmetros considerados fatores de risco para a mortalidade, independente das outras variáveis clínicas e contagem de CD4 6. Dois de nossos casos com miocardite fatal também tiveram espessamento das paredes de ventrículo esquerdo. A efusão pericárdica foi um dado freqüente em nossos casos, inclusive com tamponamento cardíaco, ocorrida em torno de 22% dos pacientes 17. Pode estar relacionada à infecções oportunistas, mas muitas vezes a etiologia é desconhecida. A efusão é parte do processo seroso difuso, envolvendo peritôneo e pleura, por extravasamento capilar conseqüente a aumento das citoquinas, principalmente o TNF α 26. Os esquemas de drogas inibidoras da replicação viral utilizados seguiram a orientação do Ministério da Saúde 7. A primeira droga liberada para crianças (AZT) foi usada nos casos do grupo 1. Na década de 90 foi também liberado para uso pediátrico o DDI e a associação das duas drogas foi utilizada no grupo 2, como preconizado, para diminuir a resistência 27. Os pacientes mais recentes receberam terapia tríplice, cuja indicação é guiada pelo quadro clínico e laboratorial, usando-se a classificação do CDC (1994), para as crianças das categorias A3, B2, B3, C1, C2 e C3 7. A terapia tríplice tem se mostrado muito mais eficiente para controlar a doença, aumentando a porcentagem de linfócitos CD4 e diminuindo na carga viral 28,29. As crianças que apresentaram hipogamaglobulinemia receberam o tratamento com imunoglobulina humana, exceto algumas do grupo 1, que não foi tão regular, como nos outros dois grupos, por falhas na aquisição do medicamento. No início da década de 90 foi mostrado que a imunização passiva com imunoglobulina diminuía a carga viral na corrente sangüínea em níveis indetectáveis pela técnica de PCR 30. As imunoglobulinas administradas, mensalmente, também levam à melhora da disfunção ventricular, diminuem o espessamento das paredes e reduzem o pico do estresse da parede de ventrículo esquerdo. A aparente eficácia desta medicação pode ser atribuída a inibição dos auto-anticorpos, como a anti-a miosina, cuja prevalência é aumentada em pacientes com cardiomiopatia dilatada, pela competição com receptores Fc 31. Entretanto, sabe-se que há situações onde o desenvolvimento de anticorpos pelo paciente pode estabelecer incompatibilidade imunológica e as infusões de imunoglobulina podem provocar efeito paradoxal, aumentando a infecção pelo HIV, ocorrida quando se usa transfusões mensais de plasma fresco com elevada concentração de anticorpos anti-peptídeos vasoativos intestinais (anti-vip), mostrando efeito benéfico, aumentando a porcentagem de CD4, com diminuição da carga viral substituindo-se a imunoglobulina venosa 32. A infecção por CMV foi controlada em nossos casos com o uso de ganciclovir, exceto em alguns do grupo 1, a qual foi detectada tardiamente ou na necropsia, sem tempo para administração eficaz da droga. Nos outros dois grupos ocorreu controle mais ri- 314

goroso das infecções oportunistas, de um modo geral. Já que nos três grupos usaram-se as mesmas drogas para o tratamento da insuficiência cardíaca, é provável que o controle da carga viral do HIV e das infecções associadas expliquem o menor número de complicações cardiológicas. Concluímos que nos casos que receberam apenas a zidovudina, como anti-retroviral, houve maior incidência de complicações clínicas, de um modo geral, e pior evolução das manifestações cardiológicas, do que nos casos mais recentes, onde foram feitas associações de drogas. Referências 1. Brasil, Ministério da Saúde, Divisão de DST/AIDS. AIDS. Boletim Epidemiológico, ano XI, nº 3, junho a agosto de 1998. 2. Herdy GVH, Leite MM, Lopes VGS, Pinto CAM. Alterações cardíacas em crianças com SIDA. Arq Bras Cardiol 1997; 68: 274-7. 3. Connor E, Spering RS, Geller R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of HIV-1 with zidovudine treatment. N Eng J Med 1994; 331: 1173-9. 4. 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