CAPÍTULO 21 21 Artropatia Periférica Associada à Doença Inflamatória Intestinal Guilherme Grossi Lopes Cançado Maria de Lourdes de Abreu Ferrari Introdução Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, empregado para designar doença de Crohn (DC), retocolite ulcerativa (RCU) e colite indeterminada, afecções caracterizadas por inflamação crônica de caráter recorrente que acometem o trato gastrointestinal. Essas doenças diferem entre si não só pela localização e comprometimento das camadas do intestino, mas também pela sua fisiopatogenia, ainda não completamente esclarecida. O curso clínico, cujas principais manifestações são diarreia, dor abdominal e sangramento intestinal, caracteriza-se por períodos de remissão e exacerbação. As manifestações extraintestinais (MEI), tais como articulares, cutâneas, oculares, hepatobiliares e vasculares, são frequentes e, por vezes, mais incapacitantes que a própria doença, com prevalência estimada em 6% a 47%. Essas manifestações podem preceder, acompanhar ou suceder a doença intestinal, associando-se ou não a atividade da doença 1. Os sintomas articulares constituem a MEI mais comum da DC e RCU, acometendo cerca de 14% a 44% dos pacientes, principalmente aqueles com acometimento colônico extenso 2. A artrite associada a DII foi descrita pela primeira vez por Bargen em 1929, porém somente a partir da década de 50 foi classificada como uma entidade distinta da artrite reumatóide e, em seguida, incluída no espectro das espondiloartropatias 3,4. Dois grandes padrões de acometimento articular são reconhecidos na DC e na RCU: a forma periférica, tam- 145
1 bém chamada de artrite enteropática e a forma axial, caracterizada por sacroiliíte com ou sem espondilite 5. A artrite periférica ocorre em 2,8% a 31% dos casos, sendo mais comum na DC (10% a 20%) do que na RCU (2% a 7%) 2. Recentemente, Vavricka et al. demonstraram que 70% dos pacientes com MEI tinham artrite periférica, sendo esta geralmente a primeira MEI a se desenvolver em 65% dos casos. Nesta mesma coorte, a artrite antecedeu os sintomas intestinais em 19,7% dos indivíduos, estando também associada ao maior risco de desenvolvimento de outras manifestações extraintestinais 6. Orchard e colaboradores, em 1998, sugeriram que a artrite periférica poderia ser subdividida em dois grupos de características e evolução distintos, classificação esta que ainda é atualmente adotada: tipo I, oligoartrite assimétrica; tipo II, poliartrite simétrica 7. A artrite do tipo I acomete menos de cinco articulações (pauciarticular), tem caráter agudo e autolimitado, envolvimento assimétrico e migratório, dura menos de dez semanas e acompanha a atividade inflamatória do intestino. Já a artrite do tipo II acomete cinco ou mais articulações (poliarticular), com sintomas que duram meses ou anos, envolvimento geralmente simétrico e não reflete a atividade da doença intestinal. A artrite do tipo I frequentemente se associa a outras MEIs, principalmente à uveíte e ao eritema nodoso, enquanto na artrite do tipo II essa coexistência é rara, exceto pela uveíte. A artrite periférica pode ser crônica e erosiva em 10% dos pacientes e cerca de um quarto dos pacientes apresentam envolvimento axial associado 8. Quadro 1: Características da artrite enteropática tipo I e tipo II Característica Tipo I Tipo II Número de articulações <5 articulações 5 articulações Simetria Geralmente assimétrico Geralmente simétrico Duração Agudo, auto-limitado (6- Meses a anos 10 semanas Perfil articular Geralmente grandes articulações Geralmente pequenas articulações Articulação mais acometida Joelho Metacarpofalangianas Associação com atividade de doença Sim Não Associação com outras manifestações extra-intestinais Frequente Rara, exceto uveíte Associação com HLA HLA-B27, HLA-B35, DR103 HLA-B44 146
A íntima relação entre articulação e intestino tem sido descrita em diferentes doenças intestinais. As manifestações articulares são observadas na doença celíaca, na doença de Whipple, após a realização de bypass intestinal e principalmente nas DII. A existência de uma etiologia compartilhada do eixo articulação-intestino tem sido reforçada pela observação de que aproximadamente 70% dos pacientes com espondiloartropatias têm acometimento do trato gastrointestinal, e que 7% destes irão desenvolver DII. Porém, o mecanismo patogênico dessa associação permanece por ser elucidado 9. Acredita-se no envolvimento de fatores comuns, como mutações dos genes NOD2, que podem representar o elo de ligação entre a articulação e intestino, bem como na já comprovada associação com antígenos de histocompatibilidade, presentes tanto nas DII quanto nas espondiloartropatias. A presença de linfócitos ativados no intestino de pacientes com DII, que se ligam aos vasos sinoviais inflamados, por meio de diferentes moléculas de adesão e seus receptores, destacando-se a VAP-1, têm sido apontada como um dos principais mecanismos para se explicar essa associação. Mecanismos envolvendo outras proteínas, como a proteína transmembrana CD163, expressa por macrófagos, que está aumentada tanto na DC, quanto no líquido sinovial e na mucosa intestinal não-inflamada de pacientes com espondiloartropatias, também tem sido estudados. O aumento da permeabilidade intestinal, além da resposta contra microorganismos possivelmente via mimetismo molecular são mecanismos patogênicos comuns as duas entidades 9. Avaliação clínico-laboratorial O diagnóstico diferencial das manifestações osteoarticulares agudas nos pacientes com DII é amplo e necessita de investigação e terapêutica apropriada. Deve-se considerar, inicialmente, que o comprometimento articular decorra de manifestação extraintestinal da própria doença, embora seja importante a distinção com outras entidades como artrite séptica, artrite por cristais e osteonecrose asséptica por corticosteróides. Ao se avaliar o paciente com DII que apresente sintomas articulares periféricos, deve-se caracterizar a duração dos sintomas, presença de dor, edema e calor articulares, existência de rigidez e limitação do movimento e número de articula- 147
ções acometidas. A atividade da doença intestinal deve ser determinada, uma vez que a artrite pode acompanhá-la. Além disso, deve-se sempre atentar para o diagnóstico diferencial com artrite séptica em pacientes submetidos à imunossupressão, mesmo na ausência de febre, uma vez que estes podem manifestar quadros infecciosos de maneira atípica. Não existe um marcador laboratorial diagnóstico da artrite periférica associada a DII, sendo o diagnóstico eminentemente clínico 10. As provas de atividade inflamatória, como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação, contagem de leucócitos e plaquetas, podem se elevar devido a atividade da doença inflamatória intestinal ou mesmo serem normais na artrite ativa, devendo ser interpretados com cautela e no contexto individual do paciente. A pesquisa do fator reumatóide e do fator anti-nuclear (FAN) geralmente são negativas. Exames de imagem podem auxiliar no diagnóstico diferencial com outras artropatias, mas pouco acrescentam na artrite periférica relacionada a DII. Já a punção do líquido sinovial se torna necessária quando há suspeita clínica de artrite infecciosa ou por cristais. Nas artrites enteropáticas geralmente o líquido é inflamatório (5.000-12.000 leucócitos/mm 3 ), mas estéril. A freqüência de HLA-B27 é baixa e mais freqüente no envolvimento axial do que periférico. De fato, em estudo desenvolvido no Brasil por Lanna et al., este antígeno estava presente em apenas 5,6% dos pacientes com DC e RCU 2. Por outro lado, Orchard et al. observaram associação dos haplótipos HLA-B27, HLA-B35 e HLA-DR0103 com a artrite tipo I em 27, 32, 33% dos casos, respectivamente, e de HLA-B44 em 62% dos pacientes com artrite do tipo II 7. Tratamento O tratamento da artrite periférica associada a DII deve ser individualizado conforme a gravidade e características do quadro clínico. De maneira geral, o tratamento da doença inflamatória intestinal deve ser a primeira medida a ser instituída, principalmente na artrite do tipo I. Repouso, analgésicos comuns, fisioterapia e injeções intra-articulares de glicocorticóides podem ser suficientes na resolução de quadros oligoartrites leves. Anti-inflamatórios não- -esteroidais (AINE) podem ser utilizados em pacientes com doença 148
intestinal controlada, porém sempre de forma cautelosa e limitados ao menor tempo (idealmente < 2 semanas) e dose possíveis. O uso de AINEs convencionais está relacionado a alto risco de dano na mucosa gastrointestinal, incluindo úlceras, erosões e, ainda, complicações como sangramento gastrointestinal, perfuração e obstrução. O provável mecanismo para tal toxicidade é a inibição da atividade da isoforma COX-1, que produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2 e PGI2. Somente dois ensaios clínicos randomizados avaliaram a segurança do uso de AINEs seletivos em paciente com DII até o momento. Apesar de se tratarem de estudos pequenos e de curta duração, etoricoxibe e celecoxibe parecem seguros no controle de sintomas articulares de pacientes com DII em remissão 11,12. Dessa maneira, pode-se considerar o uso AINEs inibidores seletivos da COX-2 para artrites leves ou mesmo como terapia de ponte para salicitatos, imunossupressores ou antagonistas de TNF-alfa em artrites refratárias, avaliando sempre o risco-benefício do seu emprego no contexto da doença intestinal. O uso de salicilatos, principalmente sulfassalazina, é útil no manejo do quadro articular, principalmente na RCU, devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e moduladores da doença intestinal. Dessa forma, a sulfassalazina é indicada no controle da artrite periférica, particularmente de pacientes com DII em atividade leve a moderada. Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e leflunomida podem ter efeito benéfico no controle da artrite periférica, embora não existam ensaios clínicos randomizados sobre sua eficácia. Embora o metotrexato apresente melhores resultados na DC, Peluso et al. demonstram que essa medicação, na dose de 20mg/semana, pode ser utilizada no controle da artralgia em pacientes com RCU 14. Além disso, a prednisona, em baixas doses, é freqüentemente empregada para alívio dos sintomas articulares, contribuindo também para melhora do quadro intestinal. Em pacientes com RCU, a proctocolectomia parece reduzir a incidência de artrite periférica do tipo I. Por outro lado, alguns relatos de caso descreveram o aparecimento de artrite «de novo após a cirurgia, especialmente em pacientes com anastomose ileo-anal e bolsite 15. Os antagonistas de TNF-alfa apresentam bons resultados no controle de manifestações articulares, tanto axiais como periféricas, de 149
pacientes com DII. No início dos anos 2000, diversos autores demonstraram a eficácia do uso de infliximabe na dose de 5mg/Kg no tratamento da artrite periférica de pacientes refratários a outras terapias 16. De maneira semelhante, o estudo CARE revelou uma redução de 75% nos sintomas articulares de pacientes com DC tratados com adalimumabe. Embora não existam estudos específicos em RCU, os antagonistas de TNF-alfa estão, atualmente, indicados na terapêutica de pacientes com DII em atividade moderada a grave com sintomas poliarticulares refratários. Conclusão Os sintomas articulares constituem a manifestação extra-intestinal mais comum das doenças inflamatórias intestinais. Dois padrões de acometimento articular - periférico e axial - são freqüentemente descritos, sendo que os sintomas gastrointestinais geralmente precedem ou coincidem com as manifestações reumatológicas. O tratamento deve ser individualizado conforme o quadro clínico e forma de apresentação, sendo importante o diagnóstico diferencial com artrites infecciosas, principalmente em pacientes imunossuprimidos. Bibliografia 1. Vavricka SR, Schoepfer A, Scharl M, Lakatos PL, Navarini A, Rogler G. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2015;21:1982-92. 2. Lanna CCD, Ferrari MLA, Carvalho MAP, Cunha AS. Manifestações articulares em pacientes com doença de Crohn e retocolite ulcerativa. Rev Bras Reumatol 2006;46:45-51. 3. Bargen JA. Complications and sequelae of chronic ulcerative colitis. Ann Intern Med 1929;3:335. 4. Wright V, Watkinson G. The arthritis of ulcerative colitis. Medicine 1959;55:243-59. 5. Dekker-Saeys BJ, Meuwiessen SGM, Van der Bergen-Loonen EM, De Haas WHD, Agenant D, Tytgat GNJ. Prevalence of peripheral arthritis, sacroileitis and ankylosing spondylitis in patients suffering from inflammatory bowel disease. Ann Rheum Dis 1978;37:33-5. 6. Vavricka SR, Rogler G, Gantenbein C, Spoerri M, Prinz Vavricka M, Navarini AA, et al. Chronological order of appearance of extraintestinal manifestations relative to the time of IBD diagnosis in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort. Inflamm Bowel Dis 2015;21:1794-800. 7. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP: Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387-91. 8. Rodriguez-Reyna TS, Martinez-Reyes C, Yamamoto-Furusho JK. Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2009;15:5517 24. 9. Brakenhoff LK, van der Heijde DM, Hommes DW, Huizinga TW, Fidder HH. The joint-gut axis in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010;4:257-68. 10. Peluso R, Manguso F, Vitiello M, Iervolino S, Di Minno MND. Management of arthropathy in inflammatory bowel diseases. Ther Adv Chronic Dis 2015;6:65-77. 11. El Miedany Y, Youssef S, Ahmed I, El Gaafary M. The gastrointestinal safety and effect on 150
disease activity of etoricoxib, a selective COX-2 inhibitor in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol 2006;101:311-17. 12. Sandborn WJ, Stenson WF, Brynskov J, Lorenz RG, Steidle GM, Robbins JL, et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo-controlled, pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:203-11. 13. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999;42:2325-9. 14. Peluso R, Atteno M, Iervolino S, Bruner V,Caso F, Costa L, et al. Methotrexate in thetreatment of peripheral arthritis in ulcerative colitis. Reumatismo 2009; 61:15 20. 15. Balbir-Gurman A, Schapira D, Nahir M. Arthritis related to ileal pouchitis following total proctocolectomy for ulcerative colitis.semin Arthritis Rheum 2001;30:242 8. 16. Herfarth H, Obermeier F, Andus T, Rogler G, Nikolaus S, Kuehbacher T, et al. Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, openlabel, multicenter trial in refractory Crohn s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2688 90. 17. Lofberg R, Louis EV, Reinisch W, Robinson AM, Kron M, Camez A, et al. Adalimumab produces clinical remission and reduces extraintestinal manifestations in Crohn s disease: Results from CARE. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1 151
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