ENDOMETRIOSE e Infertilidade Dra. Rosa Maria Neme
Dra. Rosa Maria Neme CRM-SP 87.844 Doutora em Ginecologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Proprietária do Centro de Endometriose São Paulo
ENDOMETRIOSE e Infertilidade A infertilidade é definida como a dificuldade de engravidar ao longo de 12 meses, com relações sexuais regulares e na ausência de métodos anticoncepcionais. A endometriose representa nos dias atuais, uma das principais causas de infertilidade feminina. Ao longo dos anos, várias teorias tentaram explicar a origem desta doença, que afeta aproximadamente 10 a 15% das mulheres nos Estados Unidos e 20% a 40% das mulheres que procuram tratamento por infertilidade. Além disso, estima-se que atualmente ao menos 25% de todas as mulheres aos 30 anos apresentam endometriose e entre estas, 30-50% são inférteis. Apesar de todo desconhecimento que envolve a endometriose, muitas controvérsias ainda permanecem presentes sobre a causa e mecanismos associados à infertilidade nestas mulheres. A razão mais provável relacionada a esta diminuição da concepção, refere-se ao dano anatômico dos órgãos pélvicos, principalmente em casos de doença avançada. Outros fatores, como uma possível deficiência de ovulação, alterações inflamatórias que acontecem dentro da pelve, além de falhas de implantação do embrião e abortamentos precoces são questionados e serão discu- tidos mais detalhadamente a seguir. Apesar de toda a evidência de que a presença da endometriose possa afetar o número de óvulos produzidos, a qualidade dos embriões formados e a evolução da gestação, vários estudos clínicos não conseguiram relacionar o estágio da endometriose e o prognóstico aos resultados em ciclos de reprodução assistida. Endometrioma ovariano e infertilidade A origem dos endometriomas nos ovários é desconhecida. Grande parte dos autores acreditam que esta resulte inicialmente de um depósito do endométrio consequente ao refluxo pela tuba uterina, causando aderência do ovário no peritônio pélvico e progressiva entrada deste tecido para dentro do ovário causando o cisto. A presença de endometrioma durante ciclos de fertilização in vitro (FIV) tem sido associada à maior necessidade de uso de medicamentos para se estimular o ovário e também à menor produção de folículos durante o estímulo, sugerindo um comprometimento deste cisto de endometriose sobre a função 3
ovulatória. No entanto, o impacto sobre o prognóstico do tratamento da infertilidade ainda é controverso. Em estudo realizado em 2005 observou-se que a retirada completa do endometrioma poderia fornecer um prognóstico mais favorável quando comparado à drenagem e coagulação da cápsula do cisto em relação à recorrência do endometrioma, sintomas e subsequente gestação espontânea em mulheres previamente inférteis. No entanto, outros estudos mostram que a retirada da cápsula do cisto, removeria folículos saudáveis e tal fato prejudicaria a resposta ovulatória destas mulheres em tratamentos subsequentes. infertilidade. No entanto, deve-se enfatizar que não foi comprovado que estes mecanismos diminuem as taxas de fecundidade nestas mulheres. 1. Distorção da Anatomia dos Órgãos Pélvicos A presença de aderências pélvicas, devido à inflamação intensa causada pela endometriose, poderia prejudicar a liberação do óvulo pelo ovário ou ainda inibir sua captação pela tuba uterina e seu transporte. 2. Alteração Inflamatória na Pelve Vários mecanismos têm sido propostos para elucidar a associação entre endometriose e Vários estudos demonstraram que mulheres com endometriose apresentam aumento de líquido na pelve e aumento da concentração de células inflamatórias no líquido peritoneal. Com isso, pode haver diminuição da mobilidade da tuba uterina e alteração da função ovariana, além de alterações sobre os espermatozoides. Outros fatores de inflamação seriam responsáveis Figura 1 - Coagulação da cápsula do endometrioma Figura 2 - Exérese da cápsula do endometrioma Mecanismos que podem relacionar a endometriose à infertilidade 4
por dificultar a penetração do espermatozoide no óvulo e prejudicar o desenvolvimento do embrião. 3. Alteração da Função Imunológica Sabe-se atualmente que há um aumento das células de defesa do organismo no endométrio de mulheres com endometriose. Tais fatores podem ser responsáveis pela alteração da receptividade do endométrio e podem ser responsáveis por uma dificuldade de implantação do embrião. Além disso, outros estudos sugerem uma alteração importante de imunidade nestas mulheres e que poderiam interferir no processo de fertilização e implantação. Estudos recentes sustentam a teoria de que tais fatores ainda estariam relacionados a uma redução na qualidade dos óvulos e representariam uma das causas de infertilidade inexplicada nestas mulheres. 4. Anormalidades Hormonais e Ovulatórias Mulheres com endometriose podem apresentar distúrbios endócrinos e ovulatórios, incluindo a síndrome do folículo luteinizado não-roto, quando o folículo é formado e não se rompe liberando o óvulo, crescimento folicular anormal ou prematuro, onde o folículo se forma, mas não tem óvulos maduros em seu interior, e disfunção de fase lútea, onde a quantidade de progesterona produzida pelo corpo lúteo não é suficiente para manter uma gravidez inicial. 5. Distúrbios no Processo de Implantação do Embrião Várias evidências sugerem um distúrbio na função do endométrio que contribui para uma diminuição na fecundidade em mulheres com endometriose. A redução da presença de fatores (proteínas e enzimas) no endométrio que seriam responsáveis pela adesão do embrião ao endométrio foi descrita em algumas mulheres com endometriose, prejudicando assim o processo de implantação e consequente desenvolvimento do embrião. Endometriose mínima e leve são causas de infertilidade? Ainda não existe uma correlação bem estabelecida entre endometriose e infertilidade nos casos de doença mínima e leve. O estudo realizado por um grupo canadense em 1997 com mulheres com endometriose mínima e leve tratadas cirurgicamente, sugeriu que a retirada cirúrgica de focos de endometriose poderia levar a um efeito benéfico sobre as taxas de concepção. Contradizendo tais evidências, um grupo italiano, em 1999, em estudo similar, não demonstrou evidências de melhora das taxas de gravidez após um ano do procedimento cirúrgico. Outros estudos foram realizados posteriormente, porém sem nenhuma evidência de melhora das taxas de concepção em mulheres com endometriose mínima e leve submetidas a procedimentos cirúrgicos. 5
Estado atual dos tratamentos em casos de infertilidade associada à endometriose O efeito da endometriose sobre a fertilidade e os mecanismos envolvidos neste processo são ainda desconhecidos e frequentemente questionados, conforme anteriormente descrito. Se a endometriose é causa ou consequência da subfertilidade é tema de constante debate. Os tratamentos clínicos (medicamentosos) para a endometriose, em geral, alteram o balanço hormonal normal do ciclo menstrual e produzem ausência de ovulação por longos períodos e atrofia do endométrio, onde este fica muito fino, o que impede a implantação do embrião. Os focos de endometriose tendem a responder de forma similar reduzindo o processo inflamatório local e em algumas vezes, seu tamanho. Apesar de a terapêutica clínica ser, em grande parte dos casos, efetiva para o tratamento da dor relacionada à endometriose, não há evidência de seu auxílio sobre a melhora das taxas de fecundidade. O tratamento com medicamentos antes do procedimento cirúrgico está relacionado à diminuição dos focos de endometriose, reduzindo, portanto, as perdas de sangue durante a cirurgia e a necessidade de tratamentos mais extensos sobre as lesões. A terapia após a cirurgia é mais indicada e está relacionada à erradicação dos implantes residuais em pacientes com doença avançada, além de tratar a doença considerada microscópica, ou seja, a que não conseguimos ver a olho nu durante a cirurgia. Desta forma, atualmente, os tratamentos de reprodução assistida, tanto de baixa (indução da ovulação e inseminação intra-uterina) quanto de alta complexidade (fertilização in vitro e injeção intra-citoplasmática de espermatozóides) são considerados de escolha para tratamento da infertilidade nas mulheres com diagnóstico de endometriose. Conclusões Apesar de ainda não sabermos a causa da infertilidade relacionada à endometriose, a abordagem terapêutica destas mulheres apresenta destaque por se tratar de uma das doenças mais prevalentes entre as causas de infertilidade. Assim, quando avaliamos uma paciente com endometriose e infertilidade, devemos levar em consideração a idade, duração da infertilidade, história familiar, presença de dor associada e estadiamento da doença a fim de formular uma melhor estratégia de tratamento. Em mulheres submetidas a procedimento cirúrgico com diagnóstico de doença estágios I e II (mínima e leve), com tubas uterinas pérvias, a excisão completa dos focos seguida da indução de ovulação e IIU (inseminação intra-uterina) devem ser consideradas, principalmente em pacientes com idade inferior a 35 anos. No entanto, pacientes com 6
35 anos ou mais, e que apresentem uma baixa resposta ovulatória ao estímulo ou tubas uterinas fechadas, devem ser preferencialmente tratadas através de técnicas de maior complexidade, como a FIV (fertilização in vitro) ou ICSI (injeção intra-citoplasmática de espermatozoides). No entanto, em mulheres com endometriose estágios III (moderada) ou IV (grave), a FIV (Fertilização em Vitro) ou o ICSI (injeção intracitoplasmática que consiste na micro-injeção de um único espermatozóide no citoplasma do oócito - óvulo) devem ser indicadas como a primeira linha de tratamento complementar para a infertilidade após a abordagem cirúrgica, por fornecerem melhores taxas de sucesso. Caso não haja o desejo imediato de engravidar, a mulher com suspeita de endometriose preferencialmente em estágios iniciais, podem fazer uso de medicamentos, como o dienogeste, que tende a reduzir ou ao menos manter os focos de endometriose estáveis, e principalmente diminuindo as dores nestas pacientes. Referências Bibliográficas 1. Catenacci M, Falcone T. The effect of endometriosis on in vitro fertilization outcome. Minerva Ginecol. 2008;60(3):209-21. Review. 2. de Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet. 2010; 28;376(9742):730-8. 3. Neme RM, Schraibman V, Okazaki S, Maccapani G, Chen WJ, Domit CD, Kaufmann OG, Advincula AP. Deep infiltrating colorectal endometriosis treated with robotic-assisted rectosigmoidectomy. JSLS. 2013;17(2):227-34. 4. Uncu G, Kasapoglu I, Ozerkan K, Seyhan A, Oral Yilmaztepe A, Ata B. Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve. Hum Reprod. 2013;28(8):2140-5. 5. Olivennes F. Results of IVF in women with endometriosis]. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2003;32(8 Pt 2):S45-7. Review. 6. Berlanda N, Vercellini P, Somigliana E, Frattaruolo MP, Buggio L, Gattei U. Role of surgery in endometriosis-associated subfertility. Semin Reprod Med. 2013;31(2):133-43. 7. Bongioanni F, Revelli A, Gennarelli G, Guidetti D, Delle Piane LD, Holte J. Ovarian endometriomas and IVF: a retrospective case-control study. Reprod Biol Endocrinol. 2011.17;9:81. PRIOMECH, Instituto de Educação em Saúde Telefone: +55 11 3214-4254 E-mail: priomech@priomech.com Rua Dona Adma Jafet, 74-5 andar Bela Vista São Paulo - SP - Brasil Todos os direitos autorais reservados a Priomech. Publicação destinada com exclusividade à classe médica brasileira, e conta com o patrocínio de Eurofarma. Todas as informações técnicas e opiniões expressas são de inteira responsabilidade de seus autores e não refletem, necessariamente, a opinião de seu patrocinador. Distribuição gratuita. 7
Contraindicações: sangramento vaginal não diagnosticado. Interações medicamentosas: pode alterar exames de parâmetros bioquímicos do fígado. Referências bibliográficas:(1*) BULA DO PRODUTO *Eficaz na redução da dor pélvica associada à endometriose (DPAE). (2) Publicação na ANVISA, Março/2015. 1º Medicamento Similar à base de dienogeste. (3) Comparativo de preços considerando o medicamento referência Allurene do laboratório Bayer, consulta realizada em Março/2016, Revista Kairos MATERIAL DESTINADO À CLASSE MÉDICA 529042 SE SEPARATA 2016. IMPRESSO EM MARÇO 16 Pietra ED (dienogeste). Indicações: endometriose. Contraindicações: distúrbio tromboembólico venoso, doença cardiovascular e arterial, diabetes mellitus com envolvimento vascular, doença hepática grave, tumor hepático, neoplasias dependentes de hormônios sexuais, sangramento vaginal não diagnosticado, hipersensibilidade. Precauções e Advertências: gestações que ocorrem entre usuárias têm maior probabilidade de serem ectópicas. Analisar relação risco/ benefício do uso se existirem distúrbios circulatórios ou risco aumentado de eventos tromboembólicos. Interromper o uso na suspeita ou evidência de evento trombótico venoso ou arterial. Não existem estudos grandes para avaliar maior risco para câncer de mama. Em casos raros, tumores hepáticos foram relatados em usuárias de substâncias hormonais. Descontinuar o uso em caso de agravamento da depressão. Descontinuar o uso caso ocorra hipertensão clinicamente significativa. Pode apresentar leve efeito sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glicose. Pode ocorrer melasma e folículos ovarianos persistentes. Categoria B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. A administração de dienogeste durante a lactação não é recomendada. A ovulação é inibida na maioria das pacientes durante o tratamento com dienogeste, mas este não é um contraceptivo. Interações Medicamentosas: indutores ou inibidores do CYP3A4 podem afetar o metabolismo do progestógeno. Podem ocorrer interações com outros medicamentos que induzem enzimas microssomais. A coadministração de rifampicina com comprimidos de valerato de estadiol/dienogeste levou a diminuições significativas das concentrações do dienogeste. Inibidores do CYP3A4 podem aumentar os níveis plasmáticos de progestógenos. Pode influenciar os resultados de exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tireoide, função renal e adrenal, níveis plasmáticos de proteínas. Reações Adversas: As reações adversas relatadas mais frequentemente, possivelmente relacionadas à dienogeste foram: cefaleia (9,0%), desconforto nas mamas (5,4%), humor deprimido (5,1%) e acne (5,1%). Pode afetar o padrão de sangramento menstrual. Posologia: um comprimido por dia sem intervalo de pausa, tomado no mesmo horário todos os dias. MS: 1.0043.1116. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A. Central de Atendimento: 0800-704-3876. euroatende@eurofarma.com.br.