Guia de segurança do REVOLADE (eltrombopag) na púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica

Guia de segurança do REVOLADE (eltrombopag) na púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica Informação de segurança importante para profissionais de saúde, relativa à monitorização e cuidados de doentes a quem é prescrito eltrombopag Este guia faz parte do Plano de Gestão do Risco de Revolade e baseia-se no RCM aprovado Para informação adicional consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) Versão 3, Maio de 2017

Revolade PARA O TRATAMENTO DE ADULTOS COM PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI) CRÓNICA 1 Revolade (eltrombopag) é indicado em doentes com púrpura trombocitopénica imune (idiopática) (PTI) crónica, com 1 ano de idade e mais, refratários a outros tratamentos (por exemplo, corticosteroides, imunoglobulinas). O eltrombopag é um agonista dos recetores da Trombopoietina (TPO-R), administrado por via oral, estes são fatores de crescimento que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à sua diferenciação e à produção de plaquetas. 1,2 O objetivo da terapêutica com este medicamento não deverá ser o de normalizar o nível da contagem de plaquetas mas atingir e manter uma contagem de plaquetas 50.000/µl. 1 Questões de segurança importantes 1. HEPATOTOXICIDADE 1 A administração de eltrombopag pode causar alterações da função hepática. Nos ensaios clínicos controlados na PTI crónica com eltrombopag, foram observados aumentos séricos da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotrasferase (AST) e da bilirrubina. Estes aumentos foram geralmente ligeiros (Grau 1-2), reversíveis e não acompanhados por sintomas clinicamente significativos que pudessem indicar insuficiência hepática. Os doentes devem ser sensibilizados para o potencial de alterações da função hepática (que pode colocar a vida em risco) e para a importância da monitorização laboratorial da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e da bilirrubina no soro. Incidência de hepatotoxicidade com eltrombopag A frequência do aumento de ALT, AST e bilirrubina foi classificada, no programa de desenvolvimento clínico geral, como «frequente» com eltrombopag, ocorrendo em pelo menos 1% mas em menos de 10% dos doentes. A maioria das anomalias laboratoriais hepatobiliares foi ligeira, reversível e sem sintomas associados de compromisso da função hepática. Os doentes que recebem eltrombopag necessitam de monitorização regular de exames séricos da função hepática 1 Antes do tratamento Início da terapêutica A cada 2 semanas durante a fase de ajuste da dose Mensalmente após dose estabelecida Medir ALT, AST e bilirrubina no soro Se forem detetados níveis anormais, as análises deverão ser repetidas no prazo de 3 a 5 dias. Se se confirmarem os valores anormais, devem monitorizar-se os exames hepáticos até que normalizem, estabilizem ou retornem aos valores iniciais. 2 Versão 3, Maio de 2017

Quando se deve descontinuar o Revolade? Os doentes deverão descontinuar o tratamento com este medicamento se os níveis de ALT aumentarem ( 3X o limite superior normal [LSN] em doentes com função hepática normal ou 3X o valor inicial ou > 5 x o LSN, o que for mais baixo, em doentes com aumentos pré-tratamento nas transaminases) e forem: Acompanhados Persistentes por um aumento Progressivos OU durante 4 OU OU da bilirrubina semanas direta Acompanhados por sintomas clínicos de dano hepático ou evidência de descompensação hepática O eltrombopag pode ser administrado em doentes com insuficiência hepática? O eltrombopag não deve ser usado em doentes com PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Se o uso do medicamento for considerado necessário em doentes com PTI com insuficiência hepática, a dose inicial deverá ser de 25 mg uma vez por dia. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. 2. EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS Foram observados episódios tromboembólicos (ETE)1 com contagens de plaquetas normais e baixas em doentes com PTI; aproximadamente 5% dos doentes com PTI crónica relataram um ETE. 4 Deve tomar-se precauções quando se administra este medicamento a doentes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo, devendo estes doentes ser informados sobre os riscos potenciais associados ao tratamento com Revolade. Incidência de complicações trombóticas/tromboembólicas com eltrombopag Demonstrou-se que o risco de ETE está aumentado em doentes trombocitopénicos (contagem de plaquetas <50.000/μl) com doença hepática crónica (DHC), sem PTI concomitante. 1 O eltrombopag não deve ser usado em doentes com PTI e com insuficiência hepática (classificação Child-Pugh 5), a menos que os benefícios esperados superem o risco identificado de trombose da veia porta. 1 Se o uso de eltrombopag for considerado necessário em doentes com PTI crónica e insuficiência hepática, a dose inicial de eltrombopag deve ser de 25 mg, uma vez por dia. 1 Após iniciar a dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, espere 3 semanas antes de aumentar a dose. 1 Quais são os fatores de risco de tromboembolismo? Devem tomar-se precauções quando se administra este medicamento a doentes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo incluídos mas não limitados a fatores de risco adquiridos (por ex., deficiência em ATIII, síndrome antifosfolipídica) ou hereditários (Fator V de Leiden), idade avançada, doentes com períodos prolongados de imobilização, doenças malignas, contracetivos e terapêutica hormonal de substituição, cirurgia/trauma, obesidade e tabagismo.1 Verificou-se um aumento do risco de ETE em doentes com doença hepática crónica (DHC) tratados com 75 mg de eltrombopag uma vez ao dia durante 2 semanas, na preparação para procedimentos invasivos. Não foram identificados fatores de risco específicos nos indivíduos que sofreram ETE com exceção da contagem de plaquetas igual ou superior a 200.000/μl. 1 Deverá considerar-se a relação risco-benefício em doentes com risco de ETE de qualquer etiologia. 3 Versão 3, Maio de 2017

Como pode ser minimizado o risco de complicações trombóticas/tromboembólicas? Para minimizar o risco de complicações trombóticas/tromboembólicas, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada semanalmente durante o tratamento até que seja atingida uma contagem de plaquetas estável.1 Daí em diante deverá ser realizado mensalmente. 1 A dose de eltrombopag deve ser reduzida em 25 mg se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a 150.000/μl, devendo ser descontinuada se aumentar para valores superiores a 250.000/μl.1 Assim que a contagem de plaquetas seja 100.000/µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. Em caso de sobredosagem, a contagem das plaquetas poderá aumentar excessivamente e resultar em complicações trombóticas/tromboembólicas. Em caso de sobredosagem, siga os passos descritos abaixo:1 Sobredosagem do doente Considerar a administração oral de uma formulação contendo um catião metálico* por via oral para limitar a absorção Monitorizar atentamente a contagem de plaquetas do doente Retomar o tratamento de acordo com as diretrizes de administração de eltrombopag * As formulações que contêm catiões metálicos, como cálcio, magnésio ou alumínio, são agentes quelantes que limitam a absorção do eltrombopag. 4 Versão 3, Maio de 2017

3. AUMENTO DAS FIBRAS DE RETICULINA NA MEDULA ÓSSEA O eltrombopag pode aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina da medula óssea devido a estimulação crónica dos megacariócitos.1 A relevância deste dado, tal como para outros agonistas do recetor da trombopoietina (R-TPO), não está ainda estabelecida. A interpretação do impacto dos agonistas dos R-TPO nas alterações da reticulina é complicada pelo facto de os doentes com PTI possuírem um risco aumentado de formação de reticulina na medula óssea antes do tratamento. Um estudo retrospetivo de amostras de medula óssea de 40 dos referidos doentes com PTI identificou 67% de doentes com alto grau (1-2) de reticulina. 8 Em todo o programa clínico global da PTI, nenhum doente a receber eltrombopag teve evidência de alterações da medula óssea clinicamente relevantes ou resultados clínicos que pudessem indicar disfunção da medula óssea. Num doente com PTI, o tratamento com eltrombopag foi descontinuado devido a reticulina na medula óssea.1 Foi desenhado um estudo de segurança, aberto de fase IV, para determinação dos valores iniciais de fibras da medula óssea em adultos com PTI crónica anteriormente tratados para avaliar o efeito a longo prazo de eltrombopag na reticulina da medula óssea e/ou fibras de colagénio em todos os indivíduos que tinham tomado pelo menos uma dose de eltrombopag e pelo menos um intervalo de 6 meses entre a data do diagnóstico da PTI e a data dos valores iniciais da biópsia de medula óssea. Com base nos resultados de 159 indivíduos, 94% dos indivíduos tinham MF-0 e 6% tinham MF-1 no início. Não se observou colagénio nas biópsias iniciais. Durante o tratamento foram recolhidas biópsias de 127 indivíduos após um ano e de 93 indivíduos após dois anos de tratamento. Ao fim de 1 ano e 2 anos de tratamento com eltrombopag, a reticulina era inexistente ou ligeiramente aumentada (96% ao fim de 1 ano, 100% ao fim de 2 anos). Observou-se em oito indivíduos (5%) MF-2 e/ou presença de colagénio durante o tratamento com eltrombopag. Não se detetaram evidências clínicas tipicamente associadas com mielofibrose ou outras anomalias da medula óssea clinicamente relevantes em indivíduos tratados com eltrombopag. Nenhum dos indivíduos com reticulina ou colagénio revelou sinais ou sintomas clínicos indicativos de disfunção da medula óssea. Estes dados sugerem que para a maioria dos indivíduos com TPI crónica, o tratamento com eltrombopag não se encontra associado com aumentos clinicamente significativos na reticulina da medula óssea ou colagénio. 6 De uma análise completa de dados de medula óssea de doentes (n=302) tratados com eltrombopag no estudo aberto EXTEND, o tratamento de longa duração com eltrombopag com uma mediana de duração de 2,37 anos não esteve associado a um aumento da reticulina da medula óssea ou fibras de colagénio.3 Os doentes que recebem eltrombopag requerem monitorização regular do hemograma 1 : Antes da terapêutica Início da terapêutica Mensalmente após estabelecer uma dose estável de medicamento Examine cuidadosamente o esfregaço de sangue periférico por forma a estabelecer um nível de base de alterações morfológicas celulares Realize um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos Se forem observadas células imaturas ou displásicas, o esfregaço de sangue periférico deverá ser examinado quanto ao aparecimento de novas alterações morfológicas ou o seu agravamento (por ex. eritrócitos nucleados ou em forma de lágrima, glóbulos brancos imaturos ou citopenia(s)). Se o doente desenvolver novas anomalias morfológicas, o seu agravamento ou citopenia, o tratamento com este medicamento deverá ser descontinuado e deverá considerar-se uma biópsia da medula óssea, incluindo coloração para a fibrose. 5 Versão 3, Maio de 2017

4. NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Os agonistas R-TPO são fatores de crescimento que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à sua diferenciação e à produção de plaquetas. O R-TPO é predominantemente expresso na superfície das células da linhagem mieloide. Existe a preocupação de que os agonistas R-TPO possam estimular a progressão de doenças hematopoiéticas malignas tais como a síndrome mielodisplásica (SMD).1 Estudos demonstraram que doentes com doenças autoimunes, incluindo PTI, possuem um risco significativamente aumentado de desenvolver neoplasias hematológicas, independentemente da terapêutica. 7 Em estudos clínicos com agonistas R-TPO em doentes com SMD foram observados casos de aumentos transitórios na contagem de células blásticas e foram reportados casos de progressão de SMD para leucemia mieloide aguda (LMA). Os doentes devem ser informados sobre o risco teórico de alterações hematológicas malignas com agonistas R-TPO. O diagnóstico de PTI em doentes adultos e idosos deve ser confirmado pela exclusão de outras situações clínicas que apresentam trombocitopenia, devendo ser excluído, em particular, o diagnóstico de SMD. Ao longo da evolução da doença e do tratamento, deve ser considerada a realização de aspirado e biópsia da medula óssea, especialmente em doentes com idade superior a 60 anos, em doentes com sintomas sistémicos ou com sinais anómalos, tais como aumento do número das células blásticas no sangue periférico.1 Fora do contexto dos ensaios clínicos, o eltrombopag não deve ser utilizado no tratamento de trombocitopenia devida a SMD ou a qualquer outra causa de trombocitopenia que não sejam as indicações aprovadas. 5. TROMBOCITOPENIA PÓS-TERAPÊUTICA 1 É provável que haja recorrência da trombocitopenia em doentes com PTI após a descontinuação do tratamento com eltrombopag. Os valores da contagem de plaquetas regressam aos valores da linha de base em cerca de 2 semanas após a descontinuação da terapêutica com este medicamento, na maioria dos doentes, o que aumenta o risco de hemorragia podendo, nalguns casos, precipitar hemorragia. Este risco é aumentado se o tratamento com eltrombopag for descontinuado na presença de anticoagulantes ou antiplaquetários. No caso de se descontinuar o tratamento com eltrombopag, recomenda-se que se reinicie o tratamento da PTI de acordo com as normas orientadoras atuais de tratamento. Uma decisão médica adicional pode incluir cessação da terapêutica anticoagulante e/ou antiplaquetária, reversão da anticoagulação ou suporte plaquetário. A contagem de plaquetas deverá ser monitorizada semanalmente por 4 semanas após a descontinuação deste medicamento. Para mais informações consultar o Resumo das Características do Medicamento. 6 Versão 3, Maio de 2017

Outras considerações sobre a prescrição de Revolade O tratamento com eltrombopag deverá ser iniciado e mantido sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas ou na gestão da hepatite C crónica e das suas complicações. São necessários ajustes da dose em populações específicas? 1 Para a população pediátrica de 1 a 5 anos de idade a dose inicial recomendada de eltrombopag é 25 mg uma vez por dia. Para adultos e população pediátrica de 6 a 17 anos de idade a dose inicial recomendada é 50 mg uma vez por dia. Verificou-se que a exposição plasmática a eltrombopag é superior em doentes com ascendência de países da Ásia Oriental (como japoneses, chineses, taiwaneses, coreanos e tailandeses), pelo que nestes doentes deverá ser iniciado numa dose reduzida de 25 mg uma vez por dia, para estes doentes. O eltrombopag não deverá ser utilizado em doentes com PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala de Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Se o uso deste medicamento for considerado necessário em doentes com PTI com insuficiência hepática, a dose inicial deverá ser de 25 mg uma vez por dia. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. Quem não tem indicação para terapêutica com eltrombopag? 1 Revolade não está indicado para crianças com idade inferior a 1 ano. Eltrombopag também não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contracetivos. Desconhece-se se o eltrombopag ou os metabolitos são excretados no leite humano, como tal não se pode excluir o risco para o lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Revolade, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. O diagnóstico da PTI em doentes adultos e idosos deve ser confirmado através da exclusão de outras condições clínicas acompanhadas de trombocitopenia. Os médicos deverão considerar a realização de aspirado e biópsia de medula óssea ao longo da doença e da terapêutica, particularmente em doentes com mais de 60 anos e em doentes com sintomas sistémicos ou sinais anormais tais como aumento do número de células blásticas no sangue periférico. O eltrombopag não deve ser usado para o tratamento de doenças em doentes não incluídos na população da indicação, incluindo em doentes com SMD. O risco-benefício do uso de eltrombopag para tratar trombocitopenia fora da indicação aprovada não foi estabelecido. Revolade está associado a interações alimentares ou medicamentosas? O eltrombopag deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após produtos como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais contendo catiões polivalentes, para evitar uma redução significativa da absorção do eltrombopag devido a quelação.1 Eltrombopag pode ser tomado com alimentos contendo pouco (<50 mg) ou nenhum cálcio tais como fruta, carne de vaca ou fiambre e leite de soja sem suplementos. 8 Alimentos com níveis moderados ou elevados de cálcio demonstraram reduzir a exposição a eltromobopag.1 Para doentes que necessitem de tomar antiácidos, deve ser considerada uma periodicidade alternativa ou antiácidos que não contenham metais pesados, como um antagonista do recetor H2 ou um inibidor da bomba de protões. 8 7 Versão 3, Maio de 2017

Os doentes devem ser informados sobre estas potenciais interações alimentares e poderá ser útil auxiliar os doentes a desenvolver um plano individualizado de administração de Revolade numa determinada hora do dia que se adeque à sua rotina diária. Outras considerações sobre medicamentos 1 Estatinas: deverá considerar-se uma redução da dose das estatinas quando administradas concomitantemente com eltrombopag. Substratos da OATP1B1 e da BCRP (por exemplo, topotecano e metotrexato): a administração concomitante de eltrombopag deve ser realizada com precaução. Pílula anticoncecional e terapêutica hormonal: deve ter-se precaução ao administrar eltrombopag devido ao risco de acontecimentos tromboembólicos observado nos ensaios clínicos. Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV): a administração concomitante de LPV/RTV pode causar uma diminuição na concentração do eltrombopag. Ciclosporina: observou-se uma redução na exposição a eltrombopag com a administração concomitante de ciclosporina. O ajuste da dose de eltrombopag é permitido durante o tratamento com base na contagem de plaquetas do doente. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada pelo menos semanalmente durante 2 a 3 semanas quando o eltrombopag é administrado com ciclosporina. Outros medicamentos para o tratamento da PTI (corticosteroides, danazol, e /ou azatioprina): a contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando o eltrombopag é associado a outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar contagens de plaquetas fora do intervalo de referência recomendado. Que ajustes de dose são recomendados? Deve ser utilizada a dose mais baixa de eltrombopag para atingir e manter uma contagem de plaquetas 50.000/μl. Os ajustes posológicos baseiam-se na resposta na contagem de plaquetas. A dose diária de eltrombopag deve ser diminuída em 25 mg se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a 150.000/μl. O tratamento deverá ser descontinuado se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a 250.000/μl. Assim que a contagem de plaquetas seja 100.000/µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. O tratamento com eltrombopag deverá ser descontinuado se após 4 semanas de terapêutica com 75 mg, uma vez por dia, a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar uma hemorragia clinicamente significativa. 8 Versão 3, Maio de 2017

ELTROMBOPAG ORIENTAÇÕES DE SEGURANÇA FUNDAMENTAIS INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA Hepatotoxicidade Descontinuar o tratamento com eltrombopag se os níveis de ALT aumentarem ( 3x o nível superior do normal [LSN] em doentes com função hepática normal ou 3x o valor inicial ou >5x LSN, o que for menor, em doentes com elevação das transaminases antes do tratamento) e se o mesmo for: progressivo, ou persistente por 4 semanas, ou acompanhado por um aumento da bilirrubina direta, ou acompanhado por sintomas de dano hepático ou evidência de descompensação hepática. Complicações trombóticas/ tromboembólicas Deverá considerar-se a relação risco-benefício em doentes com risco de ETE. Os doentes com doença hepática crónica podem ter um risco aumentado de trombose da veia porta. Preocupações a nível hematológico O eltrombopag, tal como outros agonistas R-TPO, pode aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina na medula óssea. Existe a preocupação de que os agonistas R-TPO possam estimular a progressão de doenças hematopoiéticas malignas tais como a síndrome mielodisplásica (SMD). POSOLOGIA Comece com: 50 mg/dia na maioria dos doentes com idade superior a 6 anos 25 mg/dia para doentes com idade compreendida entre 1 e 5 anos 25 mg/dia em doentes com origem na Ásia Oriental 25 mg/dia em doentes com insuficiência hepática (classificação Child Pugh 5)* *O eltrombopag não deverá ser utilizado em doentes de PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala de Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. 9 Versão 3, Maio de 2017

MODIFICAÇÕES DA DOSE Objetivo: atingir e manter uma contagem de plaquetas 50.000/µl Deve ser utilizada a dose mais baixa necessária para atingir os objetivos. Contagem de plaquetas <50.000/μl após pelo menos 2 semanas de terapêutica 50.000/μl e 150.000/μl >150.000/µl e 250.000/µl >250.000/µl Modificações da dose ou resposta à mesma Aumentar a dose diária em 25 mg até um máximo de 75 mg/dia. Utilizar a menor dose de eltrombopag e/ou medicação PTI concomitante para a manutenção da contagem de plaquetas que evite ou reduza o risco de hemorragia. Diminuir a dose diária de 25 mg. Aguardar 2 semanas para avaliar o efeito e eventual necessidade de ajuste de dose subsequente. Parar o tratamento com eltrombopag; aumentar a frequência de monitorização das plaquetas para duas vezes por semana. Assim que a contagem de plaquetas seja 100.000/µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. MONITORIZAÇÃO REGULAR Fase prévia à terapêutica Fase de ajuste da dose Fase de dose estável Hemograma Hemograma completo Hemograma completo (semanal) (mensalmente) Testes da função hepática (TFH)* Esfregaços de sangue periférico Início do eltrombopag TFH (a cada 2 semanas) Esfregaços de sangue periférico (semanal) TFH (mensalmente) Esfregaços de sangue periférico (mensalmente) * Provas de função hepática: ALT, AST e bilirrubina no soro. Hemograma: hemograma completo incluindo plaquetas e leucócitos. Poderá ser necessária monitorização adicional. Consulte as indicações do eltrombopag para obter mais informações. INTERAÇÕES ALIMENTARES: Eltrombopag deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após ingestão de antiácidos contendo catiões polivalentes, produtos lácteos (ou outros produtos alimentares contendo cálcio) e outros produtos contendo catiões polivalentes tais como suplementos minerais. SOBREDOSAGEM: Considerar usar uma preparação de catiões de metal para limitar a absorção. INTERRUPÇÃO: Os valores de contagem de plaquetas regressam aos valores da linha de base em cerca de 2 semanas após a descontinuação do medicamento, na maioria dos doentes, o que aumenta o risco de hemorragia; monitorizar a contagem de plaquetas semanalmente durante 4 semanas após a interrupção. 10 Versão 3, Maio de 2017

Referências 1. REVOLADE Resumo das Características do Medicamento. Maio de 2016. 2. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: 2237 2247. 3. Data on file, EXTEND Clinical Study Report, 2016. 4. Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004; 76: 205 213. 5. Mufti G, Bagg A, Hasserjian R, Bain B, Kuter D, Dreiling L, et al. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura. Apresentado no 48.º encontro anual da American Society of Hematology; 9-12 de dezembro de 2006; Orlando, Flórida. Blood 2006; 108: Abstract 3982. 6. Data on file, Phase IV Clinical Study Report 7. Soderberg KC, Jonsson F, Winqvist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer 2006; 42: 3028 3033. 8. Williams DD, Peng B, Bailey CK, Wire MB, Deng Y, Park JW, et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, openlabel, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther 2009; 31: 764 776. 11 Versão 3, Maio de 2017

Notas: 12 Versão 3, Maio de 2017

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