Guia de segurança do REVOLADE (eltrombopag) na púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica

Transcrição

1 Terapêutica oral 1x dia Guia de segurança do REVOLADE (eltrombopag) na púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica Informação de segurança importante para profissionais da saúde, relativa à monitorização e cuidados de doentes a quem é prescrito eltrombopag Este guia faz parte do Plano de Gestão do Risco de Revolade e baseia-se no RCM aprovado Para informação adicional consulte o Resumo das Características do Medicamento (RCM) Versão 1, 05 de abril de 2016

2 Revolade PARA O TRATAMENTO DE ADULTOS COM PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTIVA (PTI) CRÓNICA Revolade (eltrombopag) está indicado em doentes adultos esplenectomizados com púrpura trombocitopénica imune (idiopática) (PTI) crónica, refratários a outros tratamentos (por exemplo, corticosteroides, imunoglobulinas). Este medicamento pode ser considerado como terapêutica de segunda linha em doentes adultos não esplenectomizados nos quais a cirurgia é contraindicada. O eltrombopag é um agonista dos recetores da Trombopoietina (TPO-R), administrado por via oral, estes são fatores de crescimento que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à sua diferenciação e à produção de plaquetas. O objetivo da terapêutica com este medicamento não deverá ser o de normalizar o nível da contagem de plaquetas mas atingir e manter uma contagem de plaquetas /µl. A segurança e a tolerabilidade do medicamento foram avaliadas em aproximadamente 500 doentes com PTI crónica no programa de desenvolvimento clínico do eltrombopag. 1 6 Na análise de dados mais recente do estudo EXTEND, em curso (fevereiro de 2013), haviam sido tratados 302 doentes até 6 meses e 218, 179, 74 e 4 doentes durante até 1, 2, 4 e 6 anos, respetivamente. 6,12 Resumo dos estudos clínicos do eltrombopag em doentes com PTI crónica: Estudo Fase N (n) Conceção Grupos de Tratamento Objetivo e estado do estudo 773A 2 II 117 (88) Estudo de 6 semanas aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo* 773B 3 III 114 (76) Estudo de 6 semanas aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo* RAISE 4 III 197 (135) Estudo de 6 meses aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo* REPEAT 5 II 66 (66) Estudo de fase II, aberto e de dose repetida EXTEND 6,7,12 III 302 Estudo de extensão, aberto e a longo prazo Bone marrow study (estudo da medula óssea) 8,9 IV 167 Estudo de dois anos, aberto e multicêntrico LENS 10 IV 164 Estudo observacional de monitorização da segurança a nível oftalmológico em indivíduos envolvidos anteriormente num ensaio de eltrombopag e que receberam eltrombopag ou placebo Eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg e placebo Dose inicial de eltrombopag de 50 mg e placebo Dose inicial de eltrombopag de 50 mg e placebo Dose inicial de eltrombopag de 50 mg Dose inicial de eltrombopag de 50 mg Dose inicial de eltrombopag de 50 mg (25 mg em doentes com ascendência da Ásia Oriental) N/A Apenas Observacional Determinação da eficácia e segurança de diferentes doses Concluído Eficácia e segurança a curto prazo Concluído Eficácia e segurança num período de 6 meses Concluído Eficácia e segurança do uso repetido e intermitente (3 ciclos de 6 semanas com um período de washout de 4 semanas entre ciclos) Concluído Segurança e eficácia a longo prazo Em curso (recrutamento concluído) Avaliar o efeito a longo prazo do eltrombopag nas fibras de reticulina e/ou colagénio da medula óssea Em Curso Segurança a nível oftalmológico a longo prazo relativamente a alterações no cristalino Concluído N = população total do estudo; n = número de doentes que receberam eltrombopag. *O uso de tratamentos padrão para além do eltrombopag ou placebo foi permitido nestes estudos. ~ Ajustes de 25 mg na dose foram permitidos nestes estudos. Número de doentes envolvidos no estudo no momento da análise intercalar dos 2 anos Números de identificação dos estudos: TRA100773A, TRA100773B e RAISE [TRA102537], REPEAT [TRA108057], EXTEND [TRA105325] e Bone marrow study [TRA ] 1 Versão 1, 05 de abril de 2016

3 Os resultados demonstraram que o eltrombopag foi geralmente bem tolerado em doentes com PTI crónica, comparativamente com o placebo. 2 4,6,7 Nos parágrafos seguintes são abordadas algumas questões de segurança importantes, identificadas durante o programa de desenvolvimento clínico e são sugeridas orientações sobre as melhores abordagens caso venham a ocorrer. 1. HEPATOTOXICIDADE A administração de eltrombopag pode causar alterações da função hepatica. Nos ensaios clínicos controlados na PTI crónica com eltrombopag, foram observados aumentos séricos da alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotrasferase (AST) e da bilirrubina. Estes aumentos foram geralmente ligeiros (Grau 1-2), reversíveis e não acompanhados por sintomas clinicamente significativos que pudessem indicar insuficiência hepática. Os doentes devem ser sensibilizados para o potencial de alterações da função hepática, para a importância da monitorização laboratorial da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e da bilirrubina no soro. Incidência de hepatotoxicidade com eltrombopag A frequência do aumento de ALT, AST e bilirrubina foi classificada, no programa de desenvolvimento clínico geral, como «frequente» com eltrombopag, ocorrendo em pelo menos 1% mas em menos de 10% dos doentes. O potencial de hepatotoxicidade com eltrombopag está a ser avaliado no estudo a longo prazo EXTEND, em curso, um estudo de extensão aberto que inclui doentes que haviam completado um estudo prévio da PTI com eltrombopag (TRA100773A/B, RAISE e REPEAT). 7 A avaliação de 302 doentes com PTI tratada com eltrombopag durante uma mediana de 121 semanas (desde 2 dias a 285 semanas [5,5 anos]) revelou que um total de 36 doentes (12%) relatou anormalidades laboratoriais a nível hepatobiliar. 6 A maioria das referidas anormalidades eram de gravidade ligeira, reversíveis e sem sintomas associados de insuficiência da função hepática; um total de oito doentes (3%) descontinuou a terapêutica de eltrombopag devido a acontecimentos adversos hepatobiliares. 6 Os doentes que recebem eltrombopag necessitam monitorização regular de exames séricos da função hepática Antes do tratamento Início da terapêutica A cada 2 semanas durante a fase de ajuste da dose Mensalmente após dose estabelecida Medir ALT, AST e bilirrubina no soro Se forem detetados níveis anormais, as análises deverão ser repetidas no prazo de 3 a 5 dias. Se se confirmarem os valores anormais, devem monitorizar-se os exames hepáticos até que normalizem, estabilizem ou retornem aos valores iniciais. Versão 1, 05 de abril de

4 Quando se deve descontinuar o Revolade? Os doentes deverão descontinuar o tratamento com este medicamento se os níveis de ALT aumentarem ( 3X o limite superior normal em doentes com função hepática normal ou 3X a linha de base em doentes com aumentos pré-tratamento nas transaminases) e forem: Persistentes Acompanhados durante pelo por um aumento Progressivos OU OU OU menos 4 da bilirrubina semanas direta Acompanhados por sintomas clínicos de dano hepático ou evidência de descompensação hepática O eltrombopag pode ser administrado em doentes com insuficiência hepática? O eltrombopag não deve ser usado em doentes com PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Se o uso do medicamento for considerado necessário em doentes com PTI com insuficiência hepática, a dose inicial deverá ser de 25 mg uma vez por dia. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. 2. EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS Foram observados episódios tromboembólicos (ETE) com contagens de plaquetas normais e baixas em doentes com PTI; aproximadamente 5% dos doentes com PTI crónica relataram um ETE. 11 Devem tomar-se precauções quando se administra este medicamento a doentes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo, devendo estes doentes ser informados sobre os riscos potenciais associados ao tratamento com Revolade. Incidência de complicações trombóticas/tromboembólicas com eltrombopag Em 3 ensaios clínicos controlados e 2 não controlados, em doentes crónicos adultos com PTI, a receber eltrombopag (n=446), 17 doentes sofreram um total de 19 ETE, que incluíram (em ordem decrescente de ocorrência) trombose venosa profunda (n=6), embolia pulmonar (n=6), enfarte agudo do miocárdio (n=2), AVC (n=2), embolia (n=1). No estudo em curso a longo prazo EXTEND, no qual os doentes foram tratados com eltrombopag até 5,5 anos, a incidência de acontecimentos tromboembólicos é de 2,70 por 100 anos-doente (IC de 95%: 1,62-4,21), não tendo sido observado um aumento da incidência com a duração mais longa da terapêutica. 6 Quais são os fatores de risco de tromboembolismo? Devem tomar-se precauções quando se administra este medicamento a doentes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo incluídos mas não limitados a fatores de risco adquiridos (por ex., deficiência em ATIII, síndrome antifosfolipídica) ou hereditários (Fator V de Leiden), idade avançada, doentes com períodos prolongados de imobilização, doenças malignas, contracetivos e terapêutica hormonal de substituição, cirurgia/trauma, obesidade e tabagismo. Verificou-se um aumento do risco de ETE em doentes com doença hepática crónica (DHC) tratados com 75 mg de eltrombopag uma vez ao dia durante 2 semanas, na preparação para procedimentos invasivos. 3 Versão 1, 05 de abril de 2016

5 Não foram identificados fatores de risco específicos nos indivíduos que sofreram ETE com exceção da contagem de plaquetas igual ou superior a /μl. Deverá considerar-se a relação risco-benefício em doentes com risco de ETE de qualquer etiologia. Como pode ser minimizado o risco de complicações trombóticas/tromboembólicas? Para minimizar o risco de complicações trombóticas/tromboembólicas, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada semanalmente durante o tratamento até que seja atingida uma contagem de plaquetas estável. Daí em diante deverá ser realizado mensalmente. A dose de eltrombopag deve ser reduzida em 25 mg se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a /μl, devendo ser descontinuada se aumentar para valores superiores a /μl. Assim que a contagem de plaquetas seja /µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. Em caso de sobredosagem, a contagem das plaquetas poderá aumentar excessivamente e resultar em complicações trombóticas/tromboembólicas. Em caso de sobredosagem, siga os passos descritos abaixo: 1 Sobredosagem do doente Considerar a administração oral de uma formulação contendo um catião metálico* por via oral para limitar a absorção Monitorizar atentamente a contagem de plaquetas do doente Retomar o tratamento de acordo com as diretrizes de administração de eltrombopag * As formulações que contêm catiões metálicos, como cálcio, magnésio ou alumínio, são agentes quelantes que limitam a absorção do eltrombopag. Versão 1, 05 de abril de

6 3. AUMENTO DAS FIBRAS DE RETICULINA NA MEDULA ÓSSEA O eltrombopag pode aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina da medula óssea. A relevância deste dado, tal como para outros agonistas do recetor da trombopoietina (R-TPO), não está ainda estabelecida. A interpretação do impacto dos agonistas dos R-TPO nas alterações da reticulina é complicada pelo facto de os doentes com PTI possuírem um risco aumentado de formação de reticulina na medula óssea antes do tratamento. Um estudo retrospetivo de amostras de medula óssea de 40 dos referidos doentes com PTI identificou 67% de doentes com alto grau (1-2) de reticulina. 14 Em todo o programa clínico global da PTI, nenhum doente a receber eltrombopag teve evidência de alterações da medula óssea clinicamente relevantes ou resultados clínicos que pudessem indicar disfunção da medula óssea. Num doente com PTI, o tratamento com eltrombopag foi descontinuado devido a reticulina na medula óssea. Segundo as análises mais recentes de dados da medula óssea de doentes tratados com eltrombopag no estudo aberto em curso EXTEND, não havia qualquer aumento clinicamente relevante ao nível da deposição de reticulina na medula óssea em doentes tratados com eltrombopag até 4,75 anos (n=113). 6 Num estudo da medula óssea de fase IV em curso, prospetivo de dois anos, foram recolhidas biópsias de medula óssea no início do estudo (pré-tratamento) e após 1 e 2 anos de tratamento. 9 Na análise intercalar dos 2 anos, constatou-se uma ausência de aumento da reticulina na medula óssea em 73% (33/45) dos doentes, um aumento de grau 1 em 16% (7/45) dos doentes e um aumento de grau 2 em 2% (1/45) dos doentes. 9 Nenhum doente com um aumento de MF-2 aos 2 anos apresentou acontecimentos adversos ou alterações hematológicas consideradas relacionadas com disfunção da medula óssea e nenhum doente abandonou o estudo devido a resultados de exames à medula óssea. 9 A análise deste estudo prospetivo indicou que, no início do estudo, cerca de 11% dos doentes adultos com PTI crónica poderão ter reticulina MF-1 na medula óssea. 9 Os efeitos do eltrombopag na formação de reticulina na medula óssea, tal como com outros agonistas dos recetores da TPO, continuam a ser monitorizados. Os doentes que recebem eltrombopag requerem monitorização regular do hemograma: Antes da terapêutica Início da terapêutica Mensalmente após estabelecer uma dose estável de medicamento Examine cuidadosamente o esfregaço de sangue periférico por forma a estabelecer um nível de base de alterações morfológicas celulares Realize um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos Se forem observadas células imaturas ou displásicas, o esfregaço de sangue periférico deverá ser examinado quanto ao aparecimento de novas alterações morfológicas ou o seu agravamento (por ex. eritrócitos nucleados ou em forma de lágrima, glóbulos brancos imaturos ou citopenia(s)). Se o doente desenvolver novas anomalias morfológicas, o seu agravamento ou citopenia, o tratamento com este medicamento deverá ser descontinuado e deverá considerarse uma biópsia da medula óssea, incluindo coloração para a fibrose. 5 Versão 1, 05 de abril de 2016

7 4. NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Os agonistas R-TPO são fatores de crescimento que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à sua diferenciação e à produção de plaquetas. O R-TPO é predominantemente expresso na superfície das células da linhagem mieloide. Existe a preocupação de que os agonistas R-TPO possam estimular a progressão de doenças hematopoiéticas malignas tais como a síndrome mielodisplásica (SMD). Estudos demonstraram que doentes com doenças autoimunes, incluindo PTI, possuem um risco significativamente aumentado de desenvolver neoplasias hematológicas, independentemente da terapêutica. 15 Em estudos clínicos com agonistas R-TPO em doentes com SMD foram observados casos de aumentos transitórios na contagem de células blásticas e foram reportados casos de progressão de SMD para leucemia mieloide aguda (LMA). Os doentes devem ser informados sobre o risco teórico de alterações hematológicas malignas com agonistas R-TPO. O diagnóstico de PTI em doentes adultos e idosos deve ser confirmado pela exclusão de outras situações clínicas que apresentam trombocitopenia, devendo ser excluído, em particular, o diagnóstico de SMD. Ao longo da evolução da doença e do tratamento, deve ser considerada a realização de aspirado e biópsia da medula óssea, especialmente em doentes com idade superior a 60 anos, em doentes com sintomas sistémicos ou com sinais anómalos, tais como aumento do número das células blásticas no sangue periférico. Fora do contexto dos ensaios clínicos, o eltrombopag não deve ser utilizado no tratamento de trombocitopenia devida a SMD ou a qualquer outra causa de trombocitopenia que não sejam as indicações aprovadas. 5. TROMBOCITOPENIA PÓS-TERAPÊUTICA É provável que haja recorrência da trombocitopenia em doentes com PTI após a descontinuação do tratamento com eltrombopag. Os valores da contagem de plaquetas regressam aos valores da linha de base em cerca de 2 semanas após a descontinuação da terapêutica com este medicamento, na maioria dos doentes, o que aumenta o risco de hemorragia podendo, nalguns casos, precipitar hemorragia. Este risco é aumentado se o tratamento com eltrombopag for descontinuada na presença de anticoagulantes ou antiplaquetários. No caso de se descontinuar o tratamento com eltrombopag, recomenda-se que se reinicie o tratamento da PTI de acordo com as normas orientadoras atuais de tratamento. Uma decisão médica adicional pode incluir cessação da terapêutica anticoagulante e/ou antiplaquetária, reversão da anticoagulação ou suporte plaquetário. A contagem de plaquetas deverá ser monitorizada semanalmente por 4 semanas após a descontinuação deste medicamento. Versão 1, 05 de abril de

8 Outras considerações sobre a prescrição de Revolade O tratamento com eltrombopag deverá ser iniciado e mantido sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas ou na gestão da hepatite C crónica e das suas complicações. Quem não tem indicação para terapêutica com eltrombopag? 1 Revolade não está indicado em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos. Eltrombopag também não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contracetivos. Desconhece-se se o eltrombopag ou os metabolitos são excretados no leite humano, como tal não se pode excluir o risco para o lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Revolade, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. São necessários ajustes da dose em populações específicas? Verificou-se que a exposição plasmática a eltrombopag é superior em doentes com ascendência de países da Ásia Oriental (como japoneses, chineses, taiwaneses, coreanos e tailandeses), pelo que nestes doentes deverá ser iniciado numa dose reduzida de 25 mg uma vez por dia. O eltrombopag não deverá ser utilizado em doentes com PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala de Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Se o uso deste medicamento for considerado necessário em doentes com PTI com insuficiência hepática, a dose inicial deverá ser de 25 mg uma vez por dia. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. Revolade está associado a interações alimentares ou medicamentosas? O eltrombopag forma quelatos com catiões polivalentes como o ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selénio e zinco. Os antiácidos que contêm catiões polivalentes, laticínios e outros produtos que contendo catiões polivalentes, como suplementos minerais, deverão ser administrados com pelo menos 4 horas de intervalo do eltrombopag para evitar uma redução significativa da absorção do eltrombopag devido a quelação. Para doentes que necessitem de tomar antiácidos, deve ser considerada uma periodicidade alternativa ou antiácidos que não contenham metais pesados, como um antagonista do recetor H2 ou um inibidor da bomba de protões. Nas 4 horas anteriores ou posteriores à administração de eltrombopag, os doentes devem ser aconselhados a consumir alimentos que contenham pouco (<50 mg) ou nenhum cálcio. Poderá ser útil auxiliar os doentes a desenvolver um plano individualizado de administração de Revolade numa determinada hora do dia que se adeque à sua rotina diária. 7 Versão 1, 05 de abril de 2016

9 Outras considerações sobre medicamentos Inibidores da HMG CoA redutase: deverá considerar-se uma redução da dose das estatinas quando administradas concomitantemente com eltrombopag. Substratos da OATP1B1 e da BCRP (por exemplo, topotecano e metotrexato): a administração concomitante de eltrombopag deve ser realizada com precaução Inibidores e indutores da CYP1A2 e da CYP2C8: medicamentos que induzem ou inibem múltiplas vias metabólicas têm o potencial de aumentar (ex. fluvoxamina) ou diminuir (ex. rifampicina) as concentrações de eltrombopag. Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV): a administração concomitante de LPV/RTV pode causar uma diminuição na concentração do eltrombopag. Outros medicamentos para o tratamento da PTI (corticosteroides, danazol, e /ou azatioprina): a contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando o eltrombopag é associado a outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar contagens de plaquetas fora do intervalo de referência recomendado. Que ajustes de dose são recomendados? Deve ser utilizada a dose mais baixa de eltrombopag para atingir e manter uma contagem de plaquetas /μl. Os ajustes posológicos baseiam-se na resposta na contagem de plaquetas. A dose diária de eltrombopag deve ser diminuída em 25 mg se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a /μl. O tratamento deverá ser descontinuado se a contagem de plaquetas aumentar para valores superiores a /μl. Assim que a contagem de plaquetas seja /µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. O tratamento com eltrombopag deverá ser descontinuado se após 4 semanas de terapêutica com 75 mg, uma vez por dia, a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar uma hemorragia clinicamente significativa. Versão 1, 05 de abril de

10 ELTROMBOPAG ORIENTAÇÕES DE SEGURANÇA FUNDAMENTAIS INDICAÇÃO Doentes adultos esplenectomizados com PTI crónica, refratários a outros tratamentos (por exemplo corticosteroides, imunoglobulinas). Revolade pode ser considerado como terapêutica de segunda linha em doentes adultos não esplenectomizados nos quais a cirurgia é contraindicada. INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA Hepatotoxicidade Complicações trombóticas/ tromboembólicas Descontinuar o tratamento com eltrombopag se o aumento dos níveis de ALT for 3x LSN e se o mesmo for: progressivo, ou persistente por 4 semanas, ou acompanhado por um aumento da bilirrubina direta, ou acompanhado por sintomas de dano hepático ou evidência de descompensação hepática. Deverá considerar-se a relação risco-benefício em doentes com risco de ETE. Os doentes com doença hepática crónica podem ter um risco aumentado de trombose da veia porta. Preocupações a nível hematológico O eltrombopag, tal como outros agonistas R-TPO, pode aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina na medula óssea. Existe a preocupação de que os agonistas R-TPO possam estimular a progressão de doenças hematopoiéticas malignas tais como a síndrome mielodisplásica (SMD). POSOLOGIA Comece com: 50 mg/dia na maioria dos doentes 25 mg/dia em doentes com origem na Ásia Oriental 25 mg/dia em doentes com insuficiência hepática (classificação Child Pugh 5)* *O eltrombopag não deverá ser utilizado em doentes de PTI com insuficiência hepática (pontuação 5 na escala de Child-Pugh) a menos que o benefício esperado compense o risco identificado de trombose da veia porta. Após o início da dose de eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, esperar 3 semanas antes de aumentar a dose. 9 Versão 1, 05 de abril de 2016

11 MODIFICAÇÕES DA DOSE Objetivo: atingir e manter uma contagem de plaquetas /µl Deve ser utilizada a dose mais baixa necessária para atingir os objetivos. Contagem de plaquetas <50.000/μl após pelo menos 2 semanas de terapêutica /μl e /μl > /µl e /µl > /µl Modificações da dose ou resposta à mesma Aumentar a dose diária em 25 mg até um máximo de 75 mg/dia. Utilizar a menor dose de eltrombopag e/ou medicação PTI concomitante para a manutenção da contagem de plaquetas que evite ou reduza o risco de hemorragia. Diminuir a dose diária de 25 mg. Aguardar 2 semanas para avaliar o efeitos e eventual necessidade de ajuste de dose subsequente. Parar o tratamento com eltrombopag; aumentar a frequência de monitorização das plaquetas para duas vezes por semana. Assim que a contagem de plaquetas seja /µl, reiniciar o tratamento com uma dose diária reduzida em 25 mg. MONITORIZAÇÃO REGULAR Fase prévia à terapêutica Fase de ajuste da dose Fase de dose estável Hemograma Hemograma completo Hemograma completo (semanal) (mensalmente) Testes da função hepática (TFH)* Esfregaços de sangue periférico Início do eltrombopag TFH (a cada 2 semanas) Esfregaços de sangue periférico (semanal) TFH (mensalmente) Esfregaços de sangue periférico (mensalmente) * Provas de função hepática: ALT, AST e bilirrubina no soro. Hemograma: hemograma completo incluindo plaquetas e leucócitos. Poderá ser necessária monitorização adicional. Consulte as indicações do eltrombopag para obter mais informações. INTERRUPÇÃO: Os valores de contagem de plaquetas regressam aos valores da linha de base em cerca de 2 semanas após a descontinuação do medicamento, na maioria dos doentes, o que aumenta o risco de hemorragia; monitorizar a contagem de plaquetas semanalmente durante 4 semanas após a interrupção. Versão 1, 05 de abril de

12 11 Versão 1, 05 de abril de 2016

13 Referências 1. REVOLADE Resumo das Características do Medicamento. Julho de Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: Erratum in Lancet 2011: 377: Bussel JB, Saleh MN, Vasey S, Mayer B, Arning M, Stone NL, et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013; 160: Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and efficacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP): report of up to years of treatment in EXTEND. Blood 2012; 120: Abstract Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia (ITP): results of the longterm, open-label EXTEND study. Blood 2013; 121: NCT A longitudinal 2-year bone marrow study of eltrombopag in previously treated adults, with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Disponível em: (Consultado pela última vez em fevereiro de 2012). 9. Brynes R, Orazi A, Wong RSM, Bakshi K, Bailey CK, Chan G. A longitudinal prospective study evaluating the effects of eltrombopag treatment on bone marrow in patients with chronic immune thrombocytopenia: interim analysis at 2 years. Abstract P465 do 18.º Congresso da European Hematology Association, Estocolmo, Suécia, 14 de junho de NCT LENS - Long-term Eltrombopag Observational Study. Disponível em: clinicaltrials.gov/ct2/show/nct [Consultado em junho de 2013]. Versão 1, 05 de abril de

14 11. Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004; 76: Bussel JB, Saleh MN, Wong R, Burgess P, et al. Update on the safety and efficacy of EXTENDed treatment with eltrombopag (EPAG) in adults with chronic immune thrombocytopenia (citp). Póster apresentado no 55.º encontro anual da American Society of Hematology, Nova Orleães, EUA, 7 10 de dezembro de Bussel J, Cheng G, Saleh M, Mayer B, Vasey S, Brainsky A. Incidence of thromboembolic events across eltrombopag clinical trials in chronic immune thrombocytopenia (ITP). Apresentado no 52.º encontro anual da American Society of Hematology, Orlando, Flórida, 4 7 de dezembro de 2010: Abstract Mufti G, Bagg A, Hasserjian R, Bain B, Kuter D, Dreiling L, et al. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura. Apresentado no 48.º encontro anual da American Society of Hematology; 9-12 de dezembro de 2006; Orlando, Flórida. Blood 2006; 108: Abstract Soderberg KC, Jonsson F, Winqvist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer 2006; 42: Saleh MN, Cheng G, Bussel J, Sun H, Mayer B, Bailey C, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February Póster apresentado no 53.º encontro anual da American Society of Hematology, San Diego, EUA, de dezembro de Williams DD, Peng B, Bailey CK, Wire MB, Deng Y, Park JW, et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, openlabel, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther 2009; 31: Versão 1, 05 de abril de 2016

15 Novartis-Farma Produtos Farmacêuticos, S.A. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark Porto Salvo PORTUGAL REV/03/022016