Suspensões Sólidas de Nimesulida em Hidróxidos Duplos Lamelares de Mg/Fe Cleiber C. Morais 1 ; Giovanni B. Bevilaqua 2 ; Júlio Cesar O. Ribeiro 3 ; Renato Rosseto 4. * 1) Câmpus Anápolis de Ciências Exatas e Tecnológicas (CCET), Anápolis-GO cleibermorais@hotmail.com (PG); 2) CCET, Anápolis-GO (IC); 3) CCET, Anápolis-GO (IC); 4) CCET, Anápolis-GO (PQ). Resumo As suspensões e/ou dispersões sólidas são métodos viáveis para o armazenamento de fármacos em matrizes inorgânicas. Os hidróxidos duplos lamelares são promissores nessa área, pois apresentam baixa toxicidade, biocompatibilidade, propriedades ajustáveis de liberação controlada, aumento da solubilidade de princípios ativos pouco solúveis em água. A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que possui baixa solubilidade em água. O HDL-Mg/Fe foi sintetizado pelo método de co-precipitação e usado para a intercalação da nimesulida através do método de suspensões sólidas. Os híbridos sintetizados demostraram nos espectros de infravermelhos bandas características dos grupos funcionais da nimesulida. Na cinética foi observado que a nimesulida estava apenas dessorvida na superfície do HDL e o aumento de sua solubilidade foi influenciado pela variação do ph. Palavras-chave: Hidróxidos Duplos Lamelares. Nimesulida. Suspensões Sólidas. Cinética. Solubilidade. Introdução O desenvolvimento de novas técnicas para melhorar a solubilidade, a taxa de dissolução e a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água, tem ganhado grande destaque na área farmacêutica. As suspensões e/ou dispersões sólidas são obtidas por meio de distintos processos tecnológicos que consistem em dispersar um componente farmacologicamente ativo em um carreador ou matriz no estado sólido, a fim de melhorar a solubilidade e aumentar a taxa de dissolução (JANSSENS et al., 2008). Os Hidróxidos Duplos Lamelares (HDL) são nanoparticulas que estão ganhando grande destaque por apresentarem baixa toxicidade, biocompatibilidade, propriedades liberação controlada, aumento da solubilidade de princípios ativos entre outros (RIVES; DEL ARCO; MARTÍN, 2014).
A principal característica desses materiais é a capacidade de incorporar espécies negativas na região interlamelar, proporcionando grande estabilidade às espécies inseridas através de interações eletrostáticas. (RAJAMATHI; KAMATH, 2001) A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que exerce efeito analgésico, anti-inflamatório e antipirético, sendo muito utilizada principalmente no tratamento de inflamações, osteoartrite, dor aguda e dismenorreia primária entre outros (RAINSFORD, 2006). Porem a sua eficiência no organismo pode se comprometida devido a sua baixa solubilidade fazendo com que haja um uso prolongado causando alguns efeitos colaterais tais como toxicidade renal, gastrointestinais e hepáticos. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi sintetizar o HDL-Mg/Fe e intercalar a nimesulida neste através do método de suspensão sólida a fim de aumentar a sua solubilidade e verificar a sua liberação controlada. Material e Métodos Na proporção 2:1 (M 2+ /M 3+ ), o HDL-Mg/Fe foi sintetizado usando o método de co-precipitação (KHAN et al., 2009) com modificações, no qual 100 ml de uma solução da mistura de MgCl 2.6H 2 O (0,5 mol L -1 ) e FeCl 3.6H 2 O (0,25 mol L -1 ) foi adicionada gota a gota em 250 ml de NaOH (1,0 mol L -1 ), a qual estava sob agitação constante. Após, o ph foi ajustado para 9,5 e a solução resultante foi mantida sob agitação e aquecimento (75 o C) por 24 h. O HDL-Mg/Fe foi separado por centrifugação, lavado (3 x 200 ml) e seco a 100 o C durante 3 h. Nas suspensões sólidas foram misturados 50, 100 e 150 mg de HDL-Mg/Fe em 50 ml de uma solução etanólica de nimesulida (50 mg), colocando essas misturas no ultrassom por 10 min.. Após, cada solução foi rotoevaporada para a obtenção do sólido HDL-NMS. As amostras preparadas foram caracterizadas por Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR) em pastilhas de KBr. As cinéticas foram realizadas a partir das dispersões de 5,0 mg dos compostos em 20 ml de água avaliando as medidas por espectroscopia eletrônica na região do UV/Vis (200 800 nm). Também se monitorou o ph.
Resultados e Discussão Os espectros de infravermelho dos híbridos HDL-NMS (Figura 1) apresentaram bandas característica na região de 3400 cm -1 e 1637 cm -1 atribuídas aos estiramentos OH (águas de hidratação e grupos hidroxilas das lamelas) e às deformações angulares das águas (incorporadas no interior das lamelas), respectivamente. Na região de 1589 cm -1 tem-se o pico referente ao estiramento assimétrico SO 2, e estiramento simétrico em 1343 cm -1 atribuído ao grupo NO 2. Figura 1 - Espectros do infravermelho dos HDL-NMS: A) 50 mg de HDL; B) 100 mg de HDL e C) 150 mg de HDL. O aumento da solubilidade do fármaco em soluções aquosa foi avaliado, sendo que os compósitos exibiram uma coloração marrom-amarelada, indicando que a nimesulida estava presente na matriz inorgânica. As liberações do fármaco do HDL (Figura 2) avaliadas por espectrofotometria (UV/Vis) apresentou uma absorbância máxima em 390 nm atribuída a nimesulida.
Figura 2 Absorbância da nimesulida em relação ao tempo. Com o passar do tempo foi observado que a liberação da nimesulida incialmente foi rápida e se estabiliza em torno de uma hora de cinética. Isto indicou que o fármaco estava dessorvido e não intercalado no HDL, não ocorrendo sua liberação controlada. Tabela 1: Variação da Absorbância e do ph em relação a tempo. Tempo 50 mg 100 mg 150 mg (h) Absorbância ph Absorbância ph Absorbância ph 0,00 0,226 7,58 0,238 7,13 0,190 7,33 0,50 1,279 8,46 0,856 8,17 0,667 9,16 1,00 1,306 8,66 0,883 9,25 0,707 9,18 2,00 1,359 8,70 0,891 9,00 0,694 9,03 3,00 1,368 8,92 0,901 8,96 0,683 8,91 4,00 1,396 8,77 0,907 8,90 0,686 8,86 24,00 1,474 8,45 0,941 8,96 0,705 9,01
Outro fato que influenciou no aumento da absorbância foi a variação do ph (Tabela 1), pois à medida que a basicidade do meio aquoso aumentava, a nimesulida aumentava sua solubilidade e intensidade de cor (amarelo). Considerações Finais Os resultados apresentados nesse trabalho demonstraram que ocorreu apenas uma dessorção da nimesulida na superfície do HDL e que o aumento da solubilidade ocorreu devido a variação do ph. Sendo assim, deve-se usar uma solução tampão para verificar o aumento da solubilidade. Agradecimentos Agradecemos a CAPES pela bolsa de estudos, a Universidade Estadual de Goiás (UEG) e ao programa de Mestrado em Ciências Moleculares. Referências JANSSENS, S. DENIVELLE, S. ROMBAUT, P. MOOTER P G. Influence of polyethylene glycol chain length on compatibility and release characteristics of ternary solid dispersions of itraconazole in polyethylene glycol/hydroxypropylmethylcellulose 2910 E5 blends. European Journal of Pharmaceutical Sciences. v. 35, p. 203 210. 2008 KHAN, A. I. RAGAVAN, A.; FONG, B.; MARKLAND, C.; O'BRIEN, M.; DUNBAR, T. G.; WILLIAMS, G. R.; O'HARE, D.. Recent developments in the use of layered double hydroxides as host materials for the storage and triggered release of functional anions. Industrial and Engineering Chemistry Research, v. 48, n. 23, p. 10196 10205, 2009. RAINSFORD, K. D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclooxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology, v. 14, n. 3-4, p. 120 137. 2006. RAJAMATHI, M.; KAMATH, P. V. Urea hydrolysis of cobalt(ii) nitrate melts: synthesis of novel hydroxides and hydroxynitrates. International Journal of Inorganic Materials, v. 3, n. 7, p. 901 906. 2001. RIVES, V.; DEL ARCO, M.; MARTÍN, C. Intercalation of drugs in layered double hydroxides and their controlled release: A review. Applied Clay Science, v. 88-89, p. 239 269, 2014.