EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA. Giovanna Aparecida Balarini Lima

EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA Giovanna Aparecida Balarini Lima Dissertação de mestrado apresentada ao programa de Pós-Graduação em Medicina, área de concentração em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de Mestre em Endocrinologia. Orientadora: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha 1

Rio de Janeiro Agosto 2005 Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Curso de Pós-graduação em Endocrinologia EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA Giovanna Aparecida Balarini Lima Orientadora: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha Banca examinadora: 2

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Ficha Catalográfica Lima, Giovanna Aparecida Balarini Eficácia e segurança do implante subdérmico de octreotide em pacientes com acromegalia / Giovanna Aparecida Balarini Lima. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005. xvi 119 f. : il. ; 31 cm. Orientador: Mônica Roberto Gadelha Dissertação (mestrado) UFRJ, Faculdade de Medicina, Pósgraduação em Endocrinologia, 2005. Referências bibliográficas: f. 71-102 1. Acromegalia quimioterapia. 2. Octreotide uso terapêutico. 3. Antineoplásicos hormonais uso terapêutico. 4. Octreotide efeitos de drogas. 5. Fator de crescimento Insulin-Like I efeitos de drogas. 6. Hormônio do crescimento efeitos de drogas. 7. Receptores de somatostatina efeitos de drogas. 8. Implantes de medicamento. 9. Relação dose-resposta à droga. 10. Resultado de tratamento. 11. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Endocrinologia. IV. Título. 4

Esta dissertação de mestrado é parte do projeto de pesquisa intitulado Protocolo de implante subdérmico de octreotide: estudo de fase I, aberto, dose-resposta para avaliar a eficácia e segurança do octreotide em implante subdérmico em pacientes com acromegalia, que foi desenvolvido pelo Laboratório Valera Pharmaceuticals em conjunto com o Prof. Lawrence A. Frohman da University of Illinois at Chicago. 5

Dedicatória Aos meus pais, Teresa e João Celso, e avós, Américo e Aída, Aninha e Celso. 6

Agradecimentos Ao meu marido, Juan Carlos, pelo incentivo, presença, participação e paciência durante o desenvolvimento deste trabalho; À minha orientadora, Prof. Mônica Gadelha, por me introduzir nos caminhos da pesquisa clínica e pelo exemplo de dedicação e profissionalismo; Ao Prof. Mário Vaisman, um chefe exemplar e verdadeiro pai nestes últimos quatro anos; Ao Prof. Adolpho Milech, pelo estímulo diário em aprender cada vez mais; Ao Prof. José Marcus Raso Eulálio, pelo interesse e dedicação na realização dos procedimentos cirúrgicos do estudo; Ao Prof. José Gilberto Vieira, do Laboratório Fleury, pela disponibilidade e colaboração nas dosagens de GH e IGF-I; Aos Drs. Romeu Cortes Domingues e Rafael Bastos, da Clínica Multi-Imagem / CDPI pela disponibilidade e auxílio na avaliação das ressonâncias magnéticas dos pacientes envolvidos neste estudo; 7

Ao Prof. Ronir Raggio Luiz pelos valiosos ensinamentos de estatística; Ao Leonardo Vieira Neto, meu braço-direito no desenvolvimento deste estudo; À Giselle Taboada, pela ajuda inestimável na análise dos dados, além de grande amiga; À Ines Donangelo, pela preciosa amizade e incentivo na escolha da minha orientadora; Às minhas companheiras de Mestrado Flávia Regina van Haute, Lívia Lugarinho Corrêa e Evelyn Machado pelos momentos bons e difíceis compartilhados, sempre; À Nádia Queiroz, secretária do Serviço, pelo otimismo e incentivo diários; Aos pacientes, razão deste estudo, pela confiança depositada em mim. 8

Não deves aceitar meus ensinamentos de pronto, a menos, e até, que os entendas do teu próprio ponto de vista (Sidarta Gautama, 560-480 a.c.) 9

RESUMO O tratamento da acromegalia com octreotide requer injeções intramusculares mensais (octreotide LAR ). Foi desenvolvido um implante subdérmico de hidrogel não-biodegradável, contendo 52mg de octreotide que apresenta liberação in vitro quase linear da droga por seis meses. Este estudo avaliou dose-resposta, eficácia e segurança do implante em acromegálicos, além de comparar com a terapia com octreotide LAR. Dados comparativos foram obtidos através de registros prévios sobre a resposta ao octreotide LAR. Onze pacientes (31-78 anos) foram randomizados para receber um ou dois implantes. Os pacientes foram avaliados mensalmente por anamnese/exame físico e dosagem sérica de GH, IGF-I e octreotide. Ressonância magnética de sela túrcica foi realizada antes e após 3 e 6 meses de tratamento. A mediana do GH e IGF-I reduziu de 13 para 1 ng/ml e de 1300 para 520 ng/ml, respectivamente, com seis meses de tratamento. Níveis de GH < 2,5 ng/ml e 1 ng/ml foram alcançados, respectivamente, em 9 e 4 de 11 pacientes. Houve normalização do IGF-I em 2 pacientes, ambos com dois implantes. Nível de octreotide reduziu de 2570 para 775 pg/ml. Redução significativa do volume tumoral (> 25%) ocorreu em 4 de 9 pacientes. A freqüência de eventos adversos com implante foi similar àquela com octreotide LAR e os pacientes preferiram o implante às injeções mensais. Estes resultados indicam que o implante de octreotide é eficaz, seguro e bem tolerado por pelo menos 6 meses. A eficácia é comparável ao octreotide LAR nestes pacientes. O sistema de implante pode oferecer maior comodidade e adesão ao tratamento. 10

Descritores: acromegalia, octreotide, hormônio do crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, implantes de medicamento. ABSTRACT Octreotide therapy of acromegaly requires monthly intramuscular injections (octreotide LAR ). A subdermally implantable, non-biodegradable hydrogel cartridge containing 52mg of octreotide that provides a near linear in vitro release of the drug for six months has been developed. This study evaluated the dose-response, efficacy, and safety of the implant in acromegalic patients, as compared to octreotide LAR therapy. Comparative data is based on prior patients records for the octreotide LAR responses. Eleven patients (31-78 yrs) were randomized to receive one or two implants. Patients were evaluated monthly by physical examination and serum levels of GH, IGF-I and octreotide. Magnetic resonance was performed prior to and at 3 and 6 months after implant insertion. Median GH and IGF-I decreased from 13 to 1 ng/ml and 1300 to 520 ng/ml with six months of treatment, respectively. Serum GH decreased to < 2,5 ng/ml and 1ng/mL, respectively, in 4 and 9 of 11 patients. Normalization of IGF-I levels was achieved in two patients, both with two implants. Median octreotide levels decreased from 2570 to 775 pg/ml. Significant (> 25%) reduction of tumor volume occurred in 4 of 9 patients. The frequency of adverse events with the implant was similar to that during octreotide LAR and patients preferred the implant to monthly injections. These results indicate that the octreotide implant is safe, well tolerated, and effective for at least 6 months. Its efficacy is comparable to that of octreotide 11

LAR. The implant system may offer a greater convenience and improve patient compliance in the treatment of acromegaly. Keywords: acromegaly, octreotide, growth hormone, insulin-like growth factor type-1, drug implants. 12

SUMÁRIO 1. Introdução...1 2. Objetivos...3 3. Revisão de literatura...4 3.1. Acromegalia - Aspectos gerais...4 3.2. Opções terapêuticas na acromegalia...6 3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia...15 4. Pacientes e Métodos...34 4.1. Critérios de inclusão...34 4.2. Critérios de exclusão...34 4.3. Desenho do estudo... 35 4.4. Protocolo do estudo 36 13

4.5. Descrição da população do estudo...39 4.6. Descrição da medicação do estudo...39 4.7. Procedimento de inserção do implante...41 4.8. Procedimento de remoção do implante...46 4.9. Ensaios para dosagem de GH, IGF-I e octreotide...48 4.10. Avaliação do volume tumoral...48 4.11. Análise estatística...49 5. Resultados...50 5.1. Procedimento de inserção e remoção dos implantes...50 5.2. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos sinais e sintomas da acromegalia......50 5.3. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de GH...51 14

5.4. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de IGF-I...53 5.5. Níveis séricos de octreotide...56 5.6. Efeito do implante subdérmico de octreotide no volume tumoral...57 5.7. Tolerabilidade e efeitos colaterais...59 5.8. Seguimento dos pacientes (1 mês após remoção dos implantes)...61 5.9. Comparação da eficácia bioquímica: octreotide LAR versus implante subdérmico de octreotide...62 6. Discussão...64 7. Conclusões...69 8. Perspectivas futuras...70 9. Referências Bibliográficas...71 10. Anexos...103 15

10.1. Anexo 1. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa...103 10.2. Anexo 2. Aprovação da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa...104 10.3. Anexo 3. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido...105 10.4. Anexo 4. Características dos pacientes e resposta prévia ao uso de octreotide LAR...111 10.5. Anexo 5. Valores de referência de IGF-I...112 10.6. Anexo 6. Emenda 1 ao protocolo..113 10.7. Anexo 7. Aprovação da Emenda 1 pelo Comitê de Ética em Pesquisa 115 10.8. Anexo 8. Características dos pacientes no início do estudo e 6 meses do implante subdérmico de octreotide...116 10.9. Anexo 9. Controle hormonal ao longo dos 7 meses...117 10.10. Anexo 10. Trabalho (Resumo) Publicado em Periódico Internacional...118 LISTA DE TABELAS 16

Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia...4 Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de cura...8 Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide subcutâneo...22 Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide LAR...23 Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide SR /Autogel...24 Tabela 6. Comparação de eficácia bioquímica do octreotide SC/LAR versus lanreotide SR /Autogel...26 Tabela 7. Redução tumoral em pacientes tratados com octreotide subcutâneo...29 Tabela 8. Redução tumoral em pacientes tratados com análogos da somatostatina de depósito: octreotide LAR e lanreotide SR...30 Tabela 9. Agenda de Eventos...38 Tabela 10. GH e IGF-I séricos antes e aos 6 meses de uso do implante subdérmico de octreotide......54 17

Tabela 11. Concentração sérica de octreotide ao longo dos seis meses...57 Tabela 12. GH e IGF-I séricos antes do tratamento e após 1 mês da remoção do implante subdérmico de octreotide...61 Tabela 13. Eficácia bioquímica: octreotide LAR versus implante...63 18

LISTA DE FIGURAS Figura 1. Os dois compartimentos da embalagem......40 Figura 2. Ferramentas para inserção do implante...41 Figura 3. O melhor sítio de inserção: ponto médio entre o ombro e o cotovelo e no sulco entre o bíceps e o tríceps...42 Figura 4. Anestesia local...43 Figura 5. Incisão na pele...43 Figura 6. Posição correta da cânula e trocater...44 Figura 7. O implante hidratado...44 Figura 8. Posição correta das mãos...45 Figura 9. Bandagem...45 Figura 10. Palpação para localizar o implante...46 19

Figura 11. Incisão na pele junto à ponta proximal do implante...47 Figura 12. A pinça é o instrumento usado para remover o implante...47 Figura 13. Sinais e sintomas durante o tratamento com implante subdérmico de octreotide...51 Figura 14. Resposta do GH ao tratamento com implante subdérmico de octreotide...52 Figura 15. Resposta individual do GH durante 6 meses de tratamento com implante subdérmico de octreotide...52 Figura 16. Resposta do IGF-I ao tratamento com implante subdérmico de octreotide......55 Figura 17. Resposta individual do IGF-I (ng/ml) durante 6 meses de tratamento com implante subdérmico de octreotide...55 Figura 18. Concentração sérica de octreotide (pg/ml) ao final de um mês de tratamento: 1 implante versus 2 implantes...56 Figura 19.Volume tumoral (cm 3 ) ao longo do tratamento com implante subdérmico de octreotide...58 20

Figura 20. Imagem de ressonância magnética (T1 com gadolínio) do paciente 9...58 Figura 21. Variação da freqüência cardíaca com o uso do implante subdérmico de octreotide......61 Figura 22. GH pré-tratamento: octreotide LAR versus implante...62 21

LISTA DE ABREVIATURAS SA: somatostatin analogs, análogos da somatostatina CEP: Comitê de Ética em Pesquisa CONEP: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa D: diâmetro máximo do tumor DPC: Diagnostic Products Corporation ECG: eletrocardiograma FC: freqüência cardíaca GH: growth hormone, hormônio do crescimento GHR: growth hormone receptor, receptor do GH GHRH: growth hormone releasing hormone, hormônio liberador de hormônio do crescimento GnRH: gonadotropin releasing hormone, hormônio liberador das gonadotrofinas HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c β hcg: subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana HOMA: Homeostatic Model Assessment HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IFS: isolated familiar somatotropinoma, somatotropinoma familiar isolado IGF-I: insulin-like growth factor type-i, fator de crescimento semelhante à insulina tipo I IM: intramuscular LAR: Long-Acting Repeatable, liberação prolongada MEN 1: multiple endocrine neoplasia type 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 1 22

ND: não disponível NS: não significativo NYHA: New York Heart Association PEG: polietilenoglicol PRL: prolactina RIA: radioimunoensaio RM: ressonância magnética RT: radioterapia SC: subcutâneo SR: Slow Release, liberação prolongada SST-14: somatostatina 14 SST-28: somatostatina 28 SSTR: somatostatin receptor, receptor da somatostatina TA: tratamento adjuvante TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TGI: trato gastrointestinal TOTG: teste oral de tolerância à glicose TP: tratamento primário TSH: thyroid stimulating hormone, hormônio estimulador da tireóide UFRJ: Universidade Federal do Rio de Janeiro US: ultra-sonografia V: volume tumoral 1. INTRODUÇÃO 23

A acromegalia é uma doença multissistêmica, decorrente do excesso de secreção de hormônio do crescimento (growth hormone, GH) e da conseqüente elevação dos níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (insulin-like growth factor-i, IGF-I), que cursa com uma taxa de mortalidade 1,3 a 4 vezes maior do que a população geral (1-10). Assim, é importante instituir um tratamento capaz de normalizar a taxa de mortalidade para a esperada de acordo com a idade e sexo do paciente. Atualmente, o tratamento é considerado efetivo quando preenche os critérios de cura estabelecidos pelo consenso de Cortina/1999 (11): (a) doença clinicamente inativa; (b) nadir de GH < 1 ng/ml após teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com 75g de glicose e (c) IGF-I normal para idade e sexo. Além disso, estudos epidemiológicos demonstraram que a taxa de mortalidade pode ser normalizada quando são alcançados níveis de GH (randômico ou médio) menores que 1,0-2,5 ng/ml (5,6,8,9,10,12,13). O tratamento primário de escolha é cirúrgico (14). Entretanto, as taxas de cura para macroadenomas, principalmente com expansão extra-selar, que respondem pela maioria dos casos de acromegalia, não chegam a 50% (7,15,16). Desta forma, tornase necessária terapia complementar prolongada com medicamentos e/ou radioterapia (RT) em um grande número de casos. Devido à crescente disponibilidade de medicamentos com boa eficácia e aos potenciais riscos da RT, esta fica reservada para os casos em que não se atinge o controle da doença com as terapias cirúrgica e medicamentosa (17,18). Por outro lado, o tratamento medicamentoso é amplamente utilizado, sendo o octreotide de liberação prolongada (Long-Acting Repeatable, LAR ) a droga de escolha 24

atualmente, pois é capaz de controlar os níveis séricos de GH/IGF-I em cerca de 70% dos pacientes (19-27) e de promover redução do volume tumoral em aproximadamente 57% dos casos (28), além de ser bem tolerado (24). No entanto, o octreotide LAR tem o incoveniente de ser administrado sob a forma de injeções intramusculares mensais e apenas por enfermeiro/médico treinado devido ao difícil processo de reconstituição da droga. Sendo assim, visando diminuir o número de visitas ao hospital para aplicação da medicação, aumentar a adesão ao tratamento e melhorar a comodidade dos pacientes que fazem uso crônico desta medicação, foi desenvolvido o implante subdérmico de octreotide, que pode ter a duração de, no mínimo, seis meses. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia e segurança do implante subdérmico de octreotide em pacientes com acromegalia. 25

2. OBJETIVOS 2.1. Objetivos Primários 2.1.1. Geral Avaliar a eficácia e segurança de 52mg (1 implante) e 104mg (2 implantes) de octreotide sob a forma de implante subdérmico em pacientes com acromegalia. 2.1.2. Específicos Avaliar a capacidade do implante subdérmico de octreotide: - induzir a supressão do GH sérico para < 1 ng/ml (pós-totg); - induzir a supressão do GH randômico/média de 2 horas para < 2,5 ng/ml e 1 ng/ml; - induzir a supressão do IGF-I sérico para níveis normais ajustados à idade; - reduzir os sinais e sintomas de acromegalia; - reduzir o tamanho do adenoma hipofisário. Avaliar a segurança do octreotide subdérmico implantado através dos critérios: - eventos adversos; - testes clínicos laboratoriais (Bioquímica/Hematologia). 2.2. Objetivos Secundários Avaliar a concentração sérica de octreotide a cada visita durante os seis meses do tratamento; Comparar a eficácia do implante subdérmico de octreotide com o octreotide LAR, baseado em dados obtidos através de revisão de prontuário. 26

3. REVISÃO DE LITERATURA 3.1. Acromegalia Aspectos Gerais A acromegalia é uma doença debilitante e desfigurante que ocorre com a mesma freqüência em homens e mulheres (29). Pode ser diagnosticada em qualquer faixa etária, porém a idade média ao diagnóstico é 44 anos (30). Estudos epidemiológicos europeus revelaram uma incidência anual média de 3,3 casos por milhão de habitantes com prevalência média de, aproximadamente, 58 casos por milhão (2,4,31,32) [Tabela 1]. Não existem estudos epidemiológicos brasileiros. Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia Estudo n Incidência Prevalência (por milhão) (por milhão) Alexander et al, 1980 (2) 164 2,8 38 Etxabe et al, 1993 (31) 74 3,1 60 Bengtsson et al, 1988 (4) 166 3,3 69 Ritchie et al, 1990 (32) 131 4,0 63 Média 3,3 58 Apesar de ser uma doença rara, estudos demonstraram um aumento de 1,3 a 4 vezes na mortalidade de pacientes acromegálicos, quando comparada com controles de mesmo sexo e idade (1-10), devido à doença cardiovascular, respiratória e malignidade (1-6,10). Entretanto, este aumento na mortalidade pode ser diminuído se o tratamento instituído for capaz de reduzir os níveis séricos de GH (randômico ou médio) para menos de 1,0-2,5 ng/ml (5,6,8-10) e promover a normalização do IGF-I (7,9,12,13). 27

A acromegalia ocorre como resultado da secreção excessiva de GH e da conseqüente elevação dos níveis séricos de IGF-I. A grande maioria dos casos se manifesta de forma esporádica, sendo causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma) em 99% das vezes e, muito raramente, pela secreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador de hormônio do crescimento (Growth hormone releasing hormone, GHRH) e ectópica de GH [29,33,34]. Nos raros casos familiares, o somatotropinoma pode fazer parte de duas síndromes neoplásicas hereditárias, a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (Multiple endocrine neoplasia type 1, MEN-1) e o complexo de Carney, ou pode ocorrer isoladamente em uma condição denominada somatotropinoma familiar isolado (Isolated familiar somatotropinoma, IFS) [35]. Em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento das características da doença por parte da população, o diagnóstico é freqüentemente realizado cerca de 8 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas (30,36). As manifestações clínicas da acromegalia incluem: aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiper-hidrose, síndrome do túnel do carpo, artralgia, visceromegalia generalizada e acrocórdons, sendo a presença três ou mais destes últimos associada à existência de pólipos intestinais (37-39). A cardiomiopatia, hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus, artropatia e apnéia do sono representam as complicações crônicas da doença (39). O aumento na incidência de neoplasia permanece controverso (10). Os pacientes também podem apresentar sinais e sintomas decorrentes da compressão do tumor sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, alterações visuais, dor facial, diplopia, hiperprolactinemia e/ou hipopituitarismo), os quais estão presentes 28

com freqüência na acromegalia, pois a maioria dos pacientes tem um macroadenoma na ocasião do diagnóstico (3). Hiperprolactinemia tumoral também pode estar presente, uma vez que 35% a 40% dos adenomas co-secretam GH e prolactina (PRL) [33]. Por fim, devido ao embrutecimento da face, deformidades antiestéticas e aumento de extremidades, associados à presença de diversas co-morbidades, os pacientes acromegálicos tendem à retração social por baixa auto-estima e à depressão, apresentando uma qualidade de vida aquém do desejável (40-43). Para fazer o diagnóstico de acromegalia, o teste padrão-ouro é a dosagem do GH durante o TOTG. Este deve ser interpretado em conjunto com os níveis séricos de IGF-I (11,44). Após a confirmação clínico-laboratorial da doença, está indicada a realização de estudo de imagem da hipófise, preferencialmente com ressonância magnética (RM) de sela túrcica para identificação e caracterização do tumor. Nos pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico deve ser confirmado por estudo histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina e imunohistoquímica para os hormônios adeno-hipofisários e subunidade α dos hormônios glicoprotéicos (34,45). 3.2. Opções terapêuticas na acromegalia 3.2.1. Cirurgia A cirurgia transesfenoidal é o tratamento primário de escolha para os adenomas hipofisários secretores de GH, sendo a via transcraniana usada raramente. A taxa de cura varia de 30-90% dependendo do critério utilizado (Tabela 2). Ao longo dos anos, o critério de cura bioquímica da acromegalia vem sendo alterado devido à 29

disponibilidade de ensaios de GH com maior sensibilidade e de ensaios para IGF-I (44). Na década de 80, uma redução dos níveis de GH para menos do que 5-10 ng/ml era admitida como um bom resultado (46). Além disso, nos anos 90, um nadir de GH após TOTG menor do que 2 ng/ml era considerado normal (7,16,47). O consenso de Cortina em 1999 estabeleceu um critério de cura mais rigoroso, baseado em IGF-I normal ajustado para idade e sexo e nadir de GH após TOTG menor do que 1 ng/ml (11). Entretanto, estudos recentes têm sugerido que, com o uso de ensaios mais sensíveis para GH, este ponto de corte deva ser reduzido, o que discriminaria melhor pacientes com doença ativa de indivíduos saudáveis (48-50). Além disso, os principais fatores preditores de sucesso da cirurgia são os níveis pré-operatórios de GH, o tamanho/expansão tumoral e a experiência/habilidade do neurocirurgião. Vários autores demonstraram que a chance de cura cirúrgica diminui quando os níveis de GH pré-operatório estão acima de 10-20 ng/ml (15,51,52). Com relação ao tamanho tumoral, cerca de 80-90% dos pacientes com microadenoma e até 50% daqueles com macroadenoma com expansão extra-selar atingem os critérios de cura de Cortina/1999 (15,53,54). Por fim, um neurocirurgião é considerado experiente quando realizou mais de 100 cirurgias e apresenta movimento cirúrgico de pelo menos 25 cirurgias/ano (14). As complicações da cirurgia transesfenoidal não limitam sua prática, sendo que diabetes insípido central definitivo, fístula liquórica, meningite e hipopituitarismo ocorrem com uma freqüência de até 12% e a mortalidade é menor que 2% (55,56). 30

Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de cura Autores Seguimento pós-op (meses)* Ross et al, 76 165 GH < 10 1988 (46) GH < 5 n Critérios** Remissão (%) 92,7 79,4 Fahlbusch et al, 3 224 GH < 5 1992 (57) GH TOTG < 2 Tindall et al, 102 103 GH < 5 1993 (58) IGF-I normal Jenkins et al, 48 78 GH < 5 1995 (59) GH < 2,5 71 56 81,3 76,2 44 33 Sheaves et al, 46 100 GH < 2,5 42 1996 (15) van Lindert et al, 34 56 GH < 5 1997 (47) GH TOTG < 2 IGF-I normal 66 64 73 Swearingen et al, 93 133 1998 (7) 12 IGF-I normal GH-TOTG < 2 64 58 Abosch et al, 1 254 GH < 5 76 1998 (55) Freda et al, 65 115 IGF-I normal e/ou 1998 (16) GH-TOTG < 2 Ahmed et al, 67 139 GH < 5 ou 1999 (60) GH-TOTG < 1 ng/ml 61 74 Laws et al, > 12 2000 (53) 86 IGF-I normal GH-TOTG < 1 67 52 Kreutzer et al, 37 57 2001 (61) 36 18 IGF-I normal GH < 2,5 GH-TOTG < 1 70,2 66,7 61,1 Shimon et al, 42 91 IGF-I normal e 2001 (62) GH-TOTG < 2 Minniti et al, 95 92 IGF-I normal e 2003 (54) GH-TOTG < 1 74 55 Beauregard et al, 161 59 GH < 2,5 2003 (12) ou GH-TOTG < 1, e IGF-I normal Conceição et al, > 1 2003 (63) 43 GH < 2,5 IGF-I normal LEGENDA:GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; TOTG= teste oral de tolerância à glicose; * média; ** GH em ng/ml; mediana; duração. 52 82 47 31

3.2.2. Radioterapia Representa, na maioria das vezes, a terceira linha de tratamento da acromegalia, sendo que as principais indicações incluem pacientes não controlados pelas terapias cirúrgica/medicamentosa [17,18,64]. O controle da hipersecreção hormonal ocorre de maneira lenta e muitas vezes incompleta. Em um trabalho que analisa um banco de dados de acromegálicos do Reino Unido, os níveis de GH diminuíram para valores < 2 ng/ml em 36% dos acromegálicos após dois anos, em 44% após cinco anos e em 59 % após 10 anos da RT convencional. Em relação ao IGF-I, este foi normalizado em 27% dos pacientes após 3 anos, em 53% dos pacientes após 7 anos e em 56% dos pacientes após 10 anos da RT (65). Porém, mesmo valores de GH menores que 2,0-2,5 ng/ml nem sempre indicam controle da doença, pois a pulsatilidade do GH pode não ser restaurada após a RT (66), explicando os níveis aumentados de IGF-I em 10 a 40% destes pacientes (17). Recentemente, em uma revisão de 13 estudos envolvendo 560 acromegálicos, Barkan (17) observou que, em média, apenas 36% dos pacientes normalizaram o IGF-I sérico após a RT convencional. Se por um lado a RT tem resultados insatisfatórios na normalização do GH/IGF-I, ela é capaz de controlar o crescimento tumoral em mais de 90% dos pacientes com somatotropinoma (67). As principais complicações da RT convencional incluem hipopituitarismo (50% em 5 anos), perda visual (< 0,2%, quando se usa dose fracionada de 180 cgy), neoplasia cerebral secundária (2,4% em 20 anos), aumento do risco de doença cerebrovascular e disfunção neurocognitiva (18,67-69). 32

A RT estereotáxica permite a administração de uma dose elevada de radiação ionizante, com alta precisão e mínimo efeito nocivo no tecido circunjacente (67,70). Sua eficácia tem se mostrado semelhante à da RT convencional (17). A diferença entre as duas modalidades está na maior rapidez com que se alcançam valores normais de IGF-I, em média após 1,6 anos na radiocirurgia, contra uma média de 7,1 anos após a RT convencional (70). Um estudo recente em que 26 acromegálicos foram submetidos à radiocirurgia estereotáxica, houve controle dos níveis de GH/IGF-I em 47% dos pacientes após 14 meses (71). Com o emprego de técnica correta, a chance de dano ao nervo óptico com a RT estereotáxica é pequena. Os riscos de neoplasias secundárias, disfunção neurocognitiva e radionecrose são teoricamente minimizados pela menor exposição do tecido cerebral adjacente à radiação (70). 3.2.3. Medicamentos O tratamento medicamentoso é a segunda opção terapêutica na acromegalia, já que em um grande percentual de pacientes não se obtém cura apenas com a cirurgia, devendo ser iniciada terapia adjuvante medicamentosa (14). Para tal, dispomos dos agonistas dopaminérgicos, dos análogos da somatostatina (somatostatin analogs, SA) e do antagonista do receptor do GH. Os SA têm sido cada vez mais empregados como tratamento primário, principalmente quando a chance de cura cirúrgica é baixa (macroadenomas com expansão extra-selar) e os níveis de GH são menores do que 20 ng/ml (72), além de ser a melhor escolha nos pacientes com alto risco cirúrgico e naqueles que se recusam à cirurgia terminantemente (24,73). 33

3.2.3.1. Agonistas dopaminérgicos Os agonistas dopaminérgicos ligam-se a receptores D2 nas células somatotróficas e, em pacientes com acromegalia ocorre uma supressão paradoxal da secreção de GH, produzindo respostas clínicas e laboratoriais variadas (74,75). O primeiro agonista dopaminérgico disponível na prática clínica foi a bromocriptina, mas sua eficácia na acromegalia é baixa, sendo que uma revisão mostrou que foram alcançados níveis de GH < 5 ng/ml em 20% dos pacientes (112 de 549) e houve normalização do IGF-I em 10% (12 de 116), utilizando-se uma dose diária que variou de 5 a 80 mg/dia (74). A cabergolina é um agonista dopaminérgico com alta afinidade pelos receptores D2 e meia vida prolongada que permite sua administração 1 a 2 vezes por semana. Sua eficácia e tolerabilidade são maiores quando comparada com a bromocriptina (76). Em uma série envolvendo 64 pacientes, Abs et al (77) observaram uma redução do GH para níveis < 2 ng/ml em 44% e normalização do IGF-I em 35%. Nos pacientes com tumores que co-secretavam PRL ocorreu supressão do GH em 56% e normalização do IGF-I em 50%. Níveis basais de IGF-I < 750 ng/ml também foram associados a uma maior taxa de controle da doença. Houve normalização dos níveis de IGF-I em 43% dos pacientes com IGF-I basal < 750 ng/ml e em 22% dos pacientes com IGF-I basal > 750 ng/ml. Por outro lado, um estudo recente com 14 pacientes não confirmou a melhor resposta bioquímica em pacientes com tumores cosecretores de GH e PRL (78). A adição da cabergolina a pacientes acromegálicos resistentes aos SA de depósito parece ser eficaz. Cozzi et al (79) estudaram 19 pacientes resistentes ao 34

octreotide LAR ou lanreotide SR (Slow release) e evidenciaram normalização dos níveis de IGF-I em 42% dos pacientes, independente dos níveis iniciais de PRL. Com relação à redução do tamanho tumoral, poucos dados estão disponíveis. Em um estudo de revisão, foi demonstrado que a bromocriptina promoveu redução do volume tumoral em 29% de 62 pacientes tratados (74). Abs et al (77) relataram redução tumoral < 50% em 5 de 9 pacientes tratados com cabergolina, mas uma redução > 50% foi encontrada nos pacientes com tumores mistos secretores de GH e PRL. Os efeitos colaterais destas medicações são náuseas, constipação intestinal, cefaléia, xerostomia, congestão nasal e hipotensão postural (74). A freqüência destes efeitos é menor com a cabergolina, quando comparado com a bromocriptina (76). Um estudo com 455 pacientes demonstrou que apenas 3,5% apresentaram cefaléia e 2,2% tiveram hipotensão postural e náusea (80). 3.2.3.2. Antagonista do receptor de GH O GH é uma proteína que contém 191 aminoácidos com duas pontes dissulfeto e 4 alfa-hélices, que atua através da ligação ao seu receptor específico (growth hormone receptor, GHR), presente na superfície celular de vários tipos teciduais (81). Para ativação do GHR, é necessária sua dimerização mediada pela molécula do GH. Inicialmente, o GH liga-se ao primeiro GHR através do denominado sítio 1, de alta afinidade; a seguir, o GH liga-se ao segundo GHR, através do sítio 2, causando a dimerização do GHR, com indução do sinal de transdução e geração de IGF-I (82). A estrutura terciária da terceira alfa-hélice do GH é importante para sua atividade biológica, e a glicina, na posição 120 tem papel crítico (81). Camundongos 35

transgênicos que expressam um análogo do GH bovino, com substituição da glicina por arginina na posição 119 (correspondente à posição 120 do GH humano), apresentam nanismo e baixos níveis séricos de IGF-I (83-85). Da mesma forma, substituição da glicina por outro aminoácido, na posição 120 do GH humano converte a molécula de agonista em antagonista do GH. O análogo 120K liga-se ao primeiro GHR, mas a substituição do aminoácido impede a sua ligação ao segundo GHR, bloqueando a dimerização do receptor (84). O análogo 120K tem meia-vida de aproximadamente 15 minutos e a conjugação deste peptídeo ao polietilenoglicol (PEG) aumenta a meia-vida para cerca de 70 horas, além de diminuir a imunogenicidade (86). Porém, a peguilação reduz a afinidade do sítio 1 pelo primeiro GHR. Assim, uma modificação adicional, a substituição de oito aminoácidos no sítio 1 removendo resíduos de lisina, melhora a afinidade pelo GHR (87). Esse antagonista do GHR, de administração subcutânea (SC), foi denominado pegvisomant. O pegvisomant (Somavert, Pfizer) representa uma nova classe de droga, pois sua ação é independente da densidade dos receptores de dopamina e somatostatina presentes no somatotropinoma. Ele age nos receptores periféricos de GH para bloquear sua ação (88). Assim, a administração do pegvisomant acarreta uma redução dos níveis séricos de IGF-I, com conseqüente aumento nos níveis de GH (87) por aumento na sua secreção por mecanismo de retro-alimentação negativa. Além disso, o alto grau de homologia entre esta molécula e o GH endógeno acarreta uma reação cruzada durante a dosagem deste hormônio. O nível sérico de GH, portanto, não deve ser usado como parâmetro em pacientes que façam uso de pegvisomant (87). Desta 36

forma, o objetivo bioquímico primário do tratamento com pegvisomant é normalizar os níveis séricos de IGF-I. Em um estudo multicêntrico de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com 112 pacientes acromegálicos, níveis séricos normais de IGF-I foram atingidos em 89% dos pacientes que receberam 20 mg/dia, SC, de pegvisomant (89). Um trabalho posterior relata o resultado da avaliação de 152 pacientes com acromegalia tratados com pegvisomant nas doses tituladas de 10 a 40 mg por dia por até 18 meses. Nos pacientes tratados por pelo menos 12 meses, com dose média de 18 mg/dia, 97% alcançaram níveis séricos normais de IGF-I para idade e sexo, não havendo sinais de perda de eficácia com o uso prolongado (taquifilaxia) [90]. O pegvisomant administrado por 12 meses parece ser seguro, apesar de que dois pacientes com tumores grandes no início do estudo e que não tinham sido tratados previamente com RT, apresentaram aumento significativo do volume tumoral, necessitando abordagem cirúrgica em um caso e RT no outro (90). Além disso, dois pacientes apresentaram elevação reversível de transaminases dentro de 12 semanas do início do tratamento com pegvisomant (89,90). Os efeitos colaterais relatados em 10-30% dos 160 pacientes tratados com pegvisomant foram cefaléia, infecção de vias aéreas superiores, resfriado, dor e reação no sítio de injeção, astenia, diarréia, hipercolesterolemia e artralgia (90). Nos acromegálicos, o uso de pegvisomant está associado a redução significativa na insulinemia e glicemia de jejum, bem como diminuição da resistência 37

insulínica calculada pela equação do modelo homeostático-homa (Homeostatic Model Assessment) [30,91]. Finalmente, apenas um estudo avaliou a eficácia da terapia combinada de antagonista do GHR com SA, demonstrando que o tratamento com octreotide LAR 30mg/1x mês associado a uma dose de 60 mg/1x semana de pegvisomant é tão eficaz quanto a monoterapia com pegvisomant diariamente (92). 3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia 3.3.1. Biologia da somatostatina e seus análogos A somatostatina (SST) foi isolada e seqüenciada pela primeira vez por Brazeau et al (93), em 1973, e descrita como o peptídeo hipotalâmico responsável pela inibição da secreção do GH. Trata-se de um polipeptídeo sintetizado a partir de uma molécula precursora, a pre-pró-somatostatina, que é constituída pela prósomatostatina e por um peptídeo sinalizador. A pró-somatostatina, através de um processo proteolítico, dá origem a duas formas biologicamente ativas da SST: a SST- 14 e SST-28, que corresponde à SST-14 com extensão amino-terminal (94). Estudos subseqüentes demonstraram que a SST está distribuída amplamente pelo organismo, sendo encontrada no sistema nervoso central e periférico, além do trato gastointestinal (TGI), pâncreas, tireóide, supra-renais, rins, próstata, glândulas submandibulares, placenta e células do sistema imunológico (95-97). A SST-14 predomina no sistema nervoso central, enquanto a SST-28 é a principal forma no TGI (97). As ações da SST são mediadas via receptores de membrana específicos, distribuídos em diversos tecidos, incluindo a hipófise anterior e outras áreas do 38

cérebro (córtex, sistema límbico, gânglios da base), o pulmão, o pâncreas exócrino e endócrino, a mucosa do TGI, as supra-renais e o tecido linfático (98,99). Cinco subtipos de receptor da somatostatina (somatostatin receptor, SSTR) foram clonados e caracterizados em humanos (SSTR1-5), sendo que todos são receptores acoplados à proteína G e seus genes estão localizados em diferentes cromossomos (100-105). Todos os cinco subtipos estão presentes nos adenomas hipofisários e na hipófise fetal, enquanto a hipófise de adultos expressa apenas quatro subtipos, estando ausente o SSTR4 (106-108). Já foi demonstrado que a inibição da secreção de GH ocorre via SSTR2 e SSTR5 (109,110), enquanto as ações antiproliferativas são controladas pelos SSTR 1-5 (111). A ativação dos SSTR1, 2, 4 e 5 promove interrupção do ciclo celular (112), enquanto dos SSTR2 e 3 induz apoptose (113,114). Por fim, a SST exerce efeito antiangiogênico, apesar de não se conhecer os mecanismos envolvidos (115). In vitro, a SST endógena mantém seu efeito inibitório sobre a secreção de GH nos somatotropinomas (109), no entanto, por apresentar meia-vida muito curta, inferior a 3 minutos, e efeito rebote da secreção hormonal após suspensão da infusão venosa, seu uso terapêutico é limitado (116). O desenvolvimento de análogos sintéticos deste hormônio com meia-vida prolongada e com ação mais potente sobre a inibição da síntese e liberação do GH permitiu um importante avanço no tratamento da acromegalia (116). Atualmente, os dois análogos disponíveis para uso clínico são os octapeptídeos cíclicos, octreotide e lanreotide. Ambos possuem maior afinidade pelos SSTR 2 e 5, sendo a afinidade pelo SSTR2 maior do que pelo SSTR5 (109). 39

3.3.2. Farmacocinética e farmacodinâmica dos análogos da somatostatina O primeiro análogo disponível para uso clínico foi o octreotide, um derivado sintético octapeptídeo da SST, de administração SC, desenvolvido por Bauer et al em 1982 (117), que contém os aminoácidos essenciais para a ligação ao SSTR. O octreotide de curta duração (Sandostatin, Novartis) tem propriedades farmacodinâmicas semelhantes à SST, porém é mais resistente à degradação enzimática e tem meia-vida de 100 minutos após a injeção SC. Após sua aplicação, os níveis séricos de octreotide elevam-se em 30 minutos, o efeito máximo de supressão do GH é observado em 2-6 horas e a duração da ação é de 8-12 horas (118). A dose inicial habitual é de 100 µg a cada 8 horas, mas a dose diária necessária pode chegar a 1500 µg/dia (118-121). No entanto, doses elevadas da formulação SC devem ser usadas com cautela devido à ocorrência da rara síndrome de dependência à droga (122). Perda do efeito supressor do octreotide com seu uso prolongado é incomum, havendo somente um caso descrito na literatura (105,123). Devido à necessidade de múltiplas injeções SC diárias para atingir eficácia terapêutica, e a estudos que demonstraram melhor eficácia do octreotide quando administrado sob a forma de infusão SC contínua (124,125), foram desenvolvidas formulações de longa duração. Atualmente são comercializadas três apresentações: o octreotide depot (Sandostatin LAR, Novartis) para aplicação intramuscular (IM) glútea a cada 28 dias, o lanreotide depot (Somatuline SR, Ipsen) para aplicação IM a cada 7-14 dias e o lanreotide gel (Somatuline Autogel, Ipsen) para aplicação SC profunda a cada 28 dias. No Brasil, o lanreotide não está disponível. 40

O octreotide LAR foi desenvolvido através da incorporação do octreotide em microesferas de um polímero biodegradável, poli(dl-lactídeo-co-glicosídeo glicose) e está disponível nas apresentações de 10mg, 20mg e 30mg. Após a aplicação IM ocorre uma liberação bifásica da droga: primeiro, uma liberação rápida (na primeira hora após a injeção) correspondente à pequena quantidade de octreotide presente na superfície das microesferas, seguindo-se à queda transitória dos níveis séricos de octreotide até o sétimo dia, quando ocorre um aumento progressivo pela liberação da droga dos polímeros, alcançando um platô. O nível sérico máximo é atingido aproximadamente no 14 o dia e os níveis permanecem elevados até o 35 o - 42 o dia (19,20). Na fase de platô (dias 14 a 42), a concentração plasmática média do octreotide permanece estável, semelhante àquela observada durante infusão SC contínua, com flutuação pico-vale de 25% quando comparada com 200% após injeção SC (19). A concentração de octreotide durante o período de platô atinge 350 ng/l para a dose de 10mg, 750 ng/l para 20mg e 1300 ng/l para uma única dose de 30 mg (21). Assim, a aplicação a cada quatro semanas leva a níveis estáveis e suficientes de octreotide para manter um efeito supressor constante da secreção de GH (19,20). No entanto, o intervalo entre as doses do octreotide LAR pode ser estendido para 6 semanas nos indivíduos com critérios laboratoriais e clínicos de bom controle (126,127). O padrão de inibição da secreção de GH com o octreotide LAR no dia da injeção IM consiste numa rápida e curta supressão das concentrações séricas de GH, semelhante ao que ocorre nos pacientes que recebem injeção SC. Esta supressão inicial dura 8 a 12 horas e é seguida por um retorno do GH aos níveis séricos pré- 41

injeção até o sétimo dia. No dia 14, o máximo de supressão da secreção de GH é atingido e dura, pelo menos, quatro semanas (19). A aplicação do octreotide LAR deve ser realizada por um profissional de saúde treinado, já que a adequada reconstituição da droga é um procedimento fundamental e o não cumprimento das diferentes etapas deste processo pode levar à redução da eficácia da medicação. Antes do início da terapia com a formulação de depósito, a tolerância à droga deve ser testada com o octreotide subcutâneo. O fabricante orienta o uso do octreotide 100 µg SC a cada 8 horas por duas semanas, porém uma aplicação única de 100 µg SC parece ser suficiente para identificar efeitos colaterais que justifiquem a sua proscrição (45). A medicação deve ser administrada por via IM glútea, na dose de 20 mg a cada 4 semanas e o eixo GH/IGF-I deve ser reavaliado no dia da 4 a aplicação. Caso sejam preenchidos os critérios laboratoriais de controle da doença (GH < 2,5 ng/ml e IGF-I normal para a idade), a dose deve ser mantida. Se, por outro lado, os critérios de controle da doença não forem preenchidos, a dose deve ser aumentada para 30 mg, administrados a cada 4 semanas (7,8,9). O lanreotide é um octapeptídeo cíclico e, assim como o octreotide, foi incorporado a microesferas de um polímero biodegradável (polyactidepolyglycolide), o que permite liberação mantida do peptídeo. Da mesma forma que o octreotide LAR, o lanreotide SR apresenta um padrão bifásico de liberação com uma primeira fase rápida (na segunda hora após a injeção) correspondente à pequena quantidade do análogo presente na superfície das microesferas, seguindo-se à queda transitória dos níveis séricos de lanreotide até 48 horas, quando ocorre um aumento 42

progressivo de sua concentração sérica do terceiro até o 11 0 dia pela liberação da droga dos polímeros, alcançando um platô de 2,1±0,3 ng/ml (128). A concentração plasmática média do lanreotide mantém-se acima de 1ng/mL durante cerca de 14 dias (128), sendo necessário injeções em intervalo de 7-14 dias (127). O lanreotide Autogel é uma preparação aquosa do lanreotide que apresenta perfil farmacocinético de liberação prolongada, sendo a concentração sérica máxima de 6,8±3,0 ng/ml alcançada seis a 16 horas após a aplicação SC, seguida por uma lenta redução ao longo de 28 dias (129,130). 3.3.3. Critérios para avaliação da eficácia dos análogos da somatostatina A avaliação da eficácia dos SA no tratamento da acromegalia é baseada em critérios clínicos (sinais e sintomas), bioquímicos (GH/IGF-I) e de imagem (tamanho do tumor). 3.3.3.1. Controle clínico da acromegalia A maioria dos estudos demonstra que os SA promovem uma melhora dos sinais e sintomas da acromegalia, que incluem cefaléia, fadiga, sudorese excessiva, parestesia, artralgia e síndrome do túnel do carpo (19-23,72,73,119,125,131-147). No entanto, a redução dos sinais e sintomas da acromegalia ocorre em um percentual maior de pacientes do que o controle laboratorial da doença, provavelmente pelo beneficio na redução dos níveis hormonais, mesmo que não sejam atingidos os valores considerados seguros (24,148). Além disso, também ocorre melhora objetiva de complicações clínicas, como: melhora da estrutura e função cardíacas (149-152), diminuição da apnéia obstrutiva do sono por redução de partes moles das vias aéreas 43

superiores (153,154), redução da espessura das articulações (155), diminuição nos níveis de triglicerídeos, da LDL pequena e densa (156) e da lipoproteína (a) [157] e redução da resistência insulínica (158) e das necessidades de insulina (159), embora possa haver piora do controle glicêmico por inibição da secreção pancreática de insulina pelos SA (121). 3.3.3.2. Controle bioquímico O controle bioquímico é avaliado pelos critérios de Cortina/1999 (11): normalização dos níveis de IGF-I e supressão do GH após TOTG para menos de 1 ng/ml. Além disso, uma vez que estudos epidemiológicos demonstraram que níveis de GH < 2,5 ng/ml (método de radioimunoensaio, RIA) estão associados à normalização da taxa de mortalidade (5,7) este valor de GH (randômico ou médio) também tem sido usado para avaliar eficácia bioquímica na maioria dos estudos (Tabelas 3, 4 e 5). No entanto, com o uso de ensaios mais sensíveis de dosagem de GH, níveis de 2,5 ng/ml não necessariamente se acompanham de normalização do IGF-I (160). A eficácia da formulação de curta-duração do octreotide foi verificada em vários estudos, com número de pacientes que variou de 32 a 107 e duração de tratamento de 6 a 39 meses (Tabela 3). A supressão dos níveis de GH para < 2,0-2,5 ng/ml e a normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente, em 22-53% e 32-68% dos pacientes. 44

Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide subcutâneo Autores n Duração (meses) TP/TA Supressão de GH IGF-I normal Sassolas et al, 58 6-26 14/44 < 2 ng/ml: 22% ND 1990 (119) Newman et al, 107 39 26/81 < 2 ng/ml: 43% (TP) 1998 (73) 22% (TA) Colao et al, 45 6 25/20 <2,5ng/mL: 42,2% 1999 (142) <1ng/mL(TOTG): 49% 68% (TP) 62% (TA) 51,1% Donângelo et al, 32 Até 24 0/32 < 2,5 ng/ml:53% 32% 2003 (45) LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose. Com relação à eficácia do octreotide LAR e lanreotide (SR e Autogel), dados reunidos de diversos estudos demonstram uma grande variabilidade de resultados, provavelmente em função de diferenças no número de pacientes estudados (8 a 151 pacientes), no tempo de seguimento (3 a 89 meses) e nos critérios utilizados para avaliar a resposta do GH. Considerando os resultados destes estudos, níveis de GH <2,0-2,5 ng/ml e normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente, em 33-79% e 12,5-87,5% dos pacientes em uso de octreotide LAR (Tabela 4) e, 27-78,3% e 34,8-76,2% daqueles em uso de lanreotide (SR e Autogel), (Tabela 5). 45

Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide LAR Autores n Duração (meses) TP/TA Supressão de GH IGF-I normal Lancranjan et al, 1995 (19) 93 9 ND < 2 ng/ml: 66,7% 57% Stewart et al, 8 12 2/6 < 2,5 ng/ml: 62,5% 87,5% 1995 (20) Lancranjan et 101 27 ND < 2 ng/ml: 54,6% 65,3% al, 1996 (21) Flogstad et al, 14 18 4/10 < 2 ng/ml: 64,3% 64,3% 1997 (22) Davies et al, 13 Até 36 5/8 < 2 ng/ml: 50% 75% 1998 (136) Lancranjan et 151 12 49/102 < 2,5 ng/ml: 69,8% 65,8% al, 1999 (137) Colao et al, 36 12-24 15/21 < 2,5 ng/ml: 69,4% 61,1% 2001 (23) Ayuk et al, 22 Até 89 10/12 < 2 ng/ml: 36% 67% 2002 (26) Bevan et al, 15 6 15/0 < 2 ng/ml: 79% 53% 2002 (72) Amato et al, 8 24 8/0 < 2,5 ng/ml: 50% 50% 2002 (161) Gilbert et al, 9 6 9/0 < 2 ng/ml: 33% 12,5% 2003 (138) Mangupli et al, 11 8 7/4 < 2 ng/ml: 45,5% 27,3% 2003 (139) Cozzi et al, 110 48 51/59 < 2,5 ng/ml: 73% 2003 (25) (TP) e 71% (TA) 67% (TP) e 78% (TA) Taboada et al, 46 6 8/38 < 2,5 ng/ml: 66,7% 25,9% 2004 (162) Ayuk et al, 91 12 34/57 < 2 ng/ml: 62% (TP) 2004 (163) e 70% (TA) 64%(TP) e 76% (TA) LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível. 46

Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide SR e Autogel Autores n Duração (meses) TP/TA Supressão de GH IGF-I normal Al-Maskari et al, 10 6 1/9 < 2,5 ng/ml: 60% 50% 1996 (140) Caron et al, 22 36 15/7 < 2,5 ng/ml: 27% 63,6% 1997 (164) Colao et al, 45 6 25/20 < 2,5 ng/ml: 42,2% 1999 (142) <1ng/mL (TOTG):57,7% 57,7% Suliman et al, 30 Até 24 9/21 < 2,5 ng/ml: 78,3% 34,8% 1999 (143) Chanson et al, 58 12 ND < 2,5 ng/ml: 41% 41% 2000 (165) Baldelli et al, 118 24 23/95 < 2,5 ng/ml: 77% 63% 2000 (166) Cannavo et al, 16 24 ND < 2,5 ng/ml: 68,8% 50% 2000 (144) Verhelst et al, 66 12 29/37 < 2,5 ng/ml: 45% 44% 2000 (145) Cozzi et al, 21 6 12/9 < 2,5 ng/ml: 57,1% 76,2% 2000 (167) Attanasio et al, 57 Até 36 25/32 < 2,5 ng/ml: 45,6% 2001 (168) < 1 ng/ml: 15,8% 63,2% Amato et al, 12 24 TP= 12 < 2,5 ng/ml: 58% 66,7% 2002 (161) Caron et al, 107 3 ND < 2,5 ng/ml: 56% 48% 2002 (129) Ambrosio et al, 20 8 7/13 < 2,5 ng/ml: 65% 35% 2002 (146) Attanasio et al, 2003 (169) 92 Até 48 30/62 < 2,5 ng/ml: 63% < 1 ng/ml: 25% 65% Caron et al, 123 12 ND < 2,5 ng/ml: 68% 50% 2004 (170) LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose. Autogel. 47