Regulação Sanitária de Medicamentos Específicos GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS GERÊNCIA DE MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, FITOTERÁPICOS, DINAMIZADOS, NOTIFICADOS E GASES MEDICINAIS Juçara Ribeiro Fortaleza - 2016
Escopo da Apresentação Mercado dos associados: SPGV; SPPV; Nutrição parenteral; CPHD; Diálise peritoneal; Expansores plasmáticos; Enemas.
Marco regulatório e atualizações
Marco regulatório Básicos Gerais Outros Lei 6360/76 Decreto 8077/13 RDC 24/11 Registro RDC 76/16 Pós-registro RDC 97/16 Revisão da RDC 24 RDC 01/05 Estabilidade RDC 899/03 Validação RDC 59/14 Nomes Comerciais RDC 47/09 Bula RDC 71/09 Rotulagem RDC 17/10 BPFC RDC 25/07 Terceirização RDC 04/09 Farmacovigilância RDC 96/08 Publicidade RDC 54/13 Rastreabilidade
Marco regulatório específico Normas Notas técnica RDC 29/07 Embalagem SPGV RDC 08/01 CBPF CPHD Portaria 272/98 Nutrição Parenteral RDC 09/01* SPPV IN 09/16 Bulas padronizadas RDC 112/16 Liberação paramétrica Adequação ao sistema fechado Excesso de vitaminas (30/04/13) NT 005/15 Eficácia e segurança NT 017/15 Mudanças de IFA NT 001/16 Descrição de apresentações
Itens técnicos dos dossiês
Registro de medicamentos
Registro de medicamentos específicos Conteúdo: documentação legal do detentor do registro; documentação legal do fabricante do medicamento; relatório de produção; relatório de controle de qualidade e validações; relatório de estabilidade; relatório de segurança e eficácia; Segurança Eficácia nome do medicamento, bula e rotulagem. Documentos da(s) empresa(s) Qualidade Informação ao consumidor uso racional
Documentos da(s) empresa(s) Documentos da empresa Fabricante Internacional Fabricante Nacional - FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CRT - CBPFC do requerente do registro* - Autorização do fabricante para o registro, representação comercial ou uso da marca no Brasil - CBPFC do fabricante - Registro do produto no país de origem -FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CRT - CBPF
Documentos da(s) empresa(s) Pontos críticos: preenchimento de FP: descrição de apresentações NT 001/2016 registro no país de origem como medicamento; CBPF: requisito legal para registro e renovação; uso de pré-mix (nutrição parenteral): produto intermediário; CBPF de medicamento para o fabricante do pré-mix.
Documentos da(s) empresa(s) Pontos críticos: apresentações solicitadas x apresentações comercializadas: CPHD: kit x frações isoladas: CRT: registros isolados desmembramento de processos. atualização de cadastro na Anvisa
Relatório de produção Conteúdo: forma farmacêutica; fórmula (composição e quantidades); tamanho de lote; etapas do processo produtivo e equipamentos; controles do processo produtivo; critérios de identificação do lote industrial.
Relatório de produção Pontos críticos: composição das formulações: glicose anidra x glicose hidratada; esterilização terminal: descrição do processo de esterilização e do controle em processo da esterilização; preparação asséptica: descrição dos controles em processo realizado e da avaliação de biocarga nos pontos críticos;
Relatório de produção Pontos críticos: definição de tamanho de lote alterações de tamanho de lote (menor ou maior que 10 vezes): de acordo com o lote padrão do estudo clínico ou, na sua ausência, do estudo de estabilidade; qualquer alteração do tamanho do lote usado no estudo de estabilidade implica em realização de novo estudo de estabilidade; alterações em até 10 vezes HMP, acima de 10 vezes petição. alterações protocoladas em HMP
Relatório de controle de qualidade Conteúdo: controle de EET; especificações e laudo de análise das matériasprimas; especificações e laudo de análise do produto acabado; especificações do material de embalagem primária; referências farmacopeicas consultadas; descrição detalha e relatório de validação das metodologias analíticas não farmacopeicas;
Relatório de controle de qualidade Pontos críticos: envio de laudos analíticos das matérias-primas; SPGV e sistemas fechados: especificações de embalagem RDC 29/2007; referências das especificações; uso de testes de farmacopeias diferentes; uso de edições revogadas da farmacopeia descrição inadequada de resultados e nas especificações: de acordo, passa o teste, conforme, etc..
Relatório de controle de qualidade Pontos críticos: métodos não farmacopeicos: validação válido também para excipientes; produtos importados: transferência de metodologia para o importador (RE 899, item 1.8); métodos farmacopeicos: verificação de metodologias conforme farmacopeias.
Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: especificidade : placebos: determinar a possibilidade da interferência dos excipientes e de outros ativos; degradação forçada determinar a interferência de produtos de degradação; métodos de identificação: substâncias estruturalmente relacionadas; ICP atenção às impurezas elementares emissão menos específica que absorção.
Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: Precisão intermediária x robustez. Precisão intermediária (Rudgeness): analistas diferentes, equipamentos diferentes e dias diferentes; DPR < 5%; necessidade de aprovação Robustez (Robustness): variações pequenas e deliberadas no método (coluna, fluxo, comprimento de onda, etc.); DPR usualmente < 5%; pode haver reprovação.
Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: linearidade: intervalo: de 80-120%; gráfico de resíduos e métodos estatísticos. Padrões: farmacopeicos (conforme item 1.4 da RE 899/2003); qualquer outro fabricante: caracterização química completa e inequívoca.
Relatório de controle de qualidade Outros pontos de validação: ausência de triplicata; DPR não realizado entre todas as amostras (6 ou 12); teste estatísticos com apenas uma replicata; replicatas falsas.
Métodos microbiológicos alternativos Teste de esterilidade : presença ou ausência Método QUALITATIVO Parâmetros Farmacopeia Brasileira 5ª Ed. USP 39 Farmacopeia Europeia 8ª Ed. Especificidade Sim Sim Sim Limite de detecção Sim Sim Sim Repetibilidade Não Sim Sim Precisão Intermediária Não Sim Sim Robustez Sim Sim Sim Intervalo Não Não Não Limite de quantificação Não Não Não Exatidão Não Não Sim Linearidade Não Não Não Não-inferioridade Sim ¹ Sim -² ¹ A demonstração da não-inferioridade é realizada no parâmetro Limite de Detecção ² Não há menção ao teste estatístico de não-inferioridade.
Métodos microbiológicos alternativos Avaliação da não-inferioridade método Alternativo x método Tradicional capítulo <1223> Validation of Alternative Microbiological Methods (USP 39) objetivo: demonstrar que o procedimento alternativo é tão bom ou melhor que o procedimento compendial na detecção dos micro-organismos. abordagem recomendada: teste de não-inferioridade (unicaudal, como nos testes de não-inferioridade conduzidos em ensaios clínicos para novos produtos)
Métodos microbiológicos alternativos Margem de não-inferioridade (Δ) = 0,20. (a menos que a empresa opte por um Δ menor) Fonte: Valdair Ferreira Pinto, Estudos clínicos de nãoinferioridade: fundamentos e controvérsias.
Métodos microbiológicos alternativos A aprovação do método rápido faz com que a empresa tenha dois métodos aprovados, sendo um alternativo ao outro? Há alguma situação em que a empresa pode voltar a utilizar o método tradicional/compendial, sem a necessidade de peticionamento de Alteração de especificações e métodos analíticos? Os diversos métodos microbiológicos alternativos, descritos no 1 suplemento da Farmacopeia Brasileira V, podem ser implementados sem a necessidade de protocolização da petição de Alteração de especificações e métodos analíticos, ou seja, eles se tornaram farmacopeicos?
Métodos microbiológicos alternativos O volume de amostra utilizado no novo método pode ser distinto daquele preconizado pela Farmacopeia Brasileira? Por se tratar de um método mais sensível (demonstrado na validação e teste de nãoinferioridade), a empresa pode reduzir o número de produtos a serem amostrados no teste de esterilidade de rotina?
Métodos microbiológicos alternativos Amostragem para o teste de esterilidade de rotina com o novo método: deve seguir o disposto na Farmacopeia Brasileira ª Ed., independentemente do tipo de método empregado:
Métodos microbiológicos alternativos Pontos críticos: limite de detecção/quantificação; interferência do produto no teste; escolha do teste estatístico; relevância dos microrganismos escolhidos (para o produto e para o ambiente); entendimento das limitações do teste; realização de estudos com o cenário de piorcaso.
Relatório de estabilidade Conteúdo: estudo de estabilidade acelerado concluído + estudo de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudo de estabilidade de longa duração concluído; estabilidade de acompanhamento (renovação) fotoestabilidade; estabilidade em uso (para embalagens multidose); estabilidade pós-reconstituição/diluição (raro). Para múltiplas concentrações (mesma formulação) ou múltiplos volumes: agrupamento ou matrização.
Relatório de estabilidade Pontos críticos: condições de realização do estudo: zona climática: VI b (30 ± 2 ºC; 75 ± 5%U.R.); umidade de 25% para embalagens semipermeáveis e base aquosa (perda de peso) embalagem primária; teste obrigatórios.
Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: Sólidos Aparência Teor do princípio ativo Quantificação de produtos de degradação* Limites microbianos Dissolução Dureza Semissólidos e líquidos Aparência Teor do princípio ativo Quantificação de produtos de degradação* Limites microbianos ph Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Separação de fase em emulsões e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa * Quando descritos em monografia ou quando há importância toxicológica
Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: produtos de degradação e impurezas: para embalagens de PVC em solução aquosa: dosagem de ftalatos (DEHP); glicose: dosagem de 5-HMF perda de peso: obrigatório para produtos de base aquosa a menos que a embalagem seja 100% impermeável ampola de vidro selada com fogo; outras embalagens: comprovação prática da impermeabilidade.
Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: Fotoestabilidade: obrigatório a menos que seja provado que o ativo é estável à luz ou que a embalagem ou que a embalagem não permite a passagem de luz (0.0000000% de transmitância do UV ao IV) Agrupamento e matrização: aceitáveis; verificar adequabilidade do desenho para garantir que a matriz não está desbalanceada.
Relatório de segurança e eficácia Comprovação de segurança e eficácia: estudos pré-clínicos e clínicos; dados de literatura, ou tradicionalidade de uso.
Relatório de segurança e eficácia Medicamentos isentos de apresentação de relatório de segurança e eficácia: os CPHD; medicamentos com bulas padronizadas. Pontos críticos: soluções parenterais para reidratação não estão isentas de comprovação de segurança e eficácia; dados de literatura.
Bula e rotulagem Pontos críticos: adequação às RDC; necessidade de bula para o paciente bulário eletrônico; SPPV e SPGV*: necessidade de harmonização de cores de embalagens; rastreabilidade: caixa de embarque embalagem secundária textos legais.
Obrigada! Equipe GMESP/GGMED/ANVISA gmesp@anvisa.gov.br SIA Trecho 5 - Área especial 57 - Lote 200 CEP: 71205-050 Brasília - DF Telefone: 61 3462 6000 www.anvisa.gov.br www.twitter.com/anvisa_oficial Anvisa Atende: 0800-642-9782 ouvidoria@anvisa.gov.br