2011; 30 (02): 199-212 RESUMO

ARTIGO ORIGINAL CONCISO A frequência cardíaca em repouso é um preditor potente de eventos arrítmicos em doentes com miocardiopatia dilatada e cardioversor-desfibrilhador implantável [14] RITA CALÉ, MIGUEL MENDES, JOÃO BRITO, PEDRO SOUSA, PEDRO CARMO, SOFIA ALMEIDA, RENATA GOMES, ANTÓNIO FERREIRA, KATYA REIS SANTOS, DIOGO CAVACO, FRANCISCO MORGADO, PEDRO ADRAGÃO, JOÃO CALQUEIRO, JOSÉ ANICETO SILVA Serviço de Cardiologia Hospital Santa Cruz, C.H.L.O., Lisboa, Portugal Rev Port Cardiol 2011; 30 (02): 199-212 RESUMO Os doentes com miocardiopatia dilatada e cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) constituem um grupo particular de alto risco arrítmico. Em muitos centros, estes doentes são periodicamente submetidos a prova de esforço cardiorespiratória (PECR) para uma monitorização objectiva da sua reserva cardíaca e funcional, com vista a possíveis ajustes ou modificações na estratégia terapêutica. Estudos prévios demonstraram que os doentes com má função sistólica ventricular esquerda que sofrem choques têm mortalidade mais elevada. Objectivo: Identificar as variáveis da PECR que possam predizer a ocorrência de choque do CDI e de outros eventos arrítmicos, individualizando um grupo com maior risco arrítmico. População e Métodos: Análise prospectiva de 61 doentes (idade média 55±15 anos, 18% sexo feminino), com miocardiopatia dilatada (57% de etiologia isquémica), portadores de CDI no momento da realização da PECR ou implantado até 6 meses após. Os doentes foram seguidos por Resting heart rate is a powerful predictor of arrhythmic events in patients with dilated cardiomyopathy and implantable scardioverter-defibrillator ABSTRACT Patients with dilated cardiomyopathy and implantable cardioverter-defibrillator (ICD) are a high-risk group for arrhythmias. They regularly undergo cardiopulmonary exercise testing (CPET) to assess cardiac reserve and to guide clinical decisions or therapeutic adjustments. Data from previous studies demonstrate that prognosis in patients with heart failure (HF) worsens with the presence of appropriate shocks. Objective: The purpose of this study was to evaluate the value of CPET parameters to predict shocks and other arrhythmic events in HF patients with ICD, in order to identify a high-risk group for arrhythmias. Methods: This was a prospective single-center registry of 61 consecutive patients (mean age 55±15 years, 18% female), with dilated cardiomyopathy (ischemic etiology in 57%) Recebido para publicação: Junho de 2009 Aceite para publicação: Outubro de 2010 Received for publication: June 2009 Accepted for publication: October 2010 199

Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 um período mínimo de 180 dias. Registou- -se a ocorrência de choque apropriado e um endpoint combinado constituído por choque, fibrilhação ventricular (FV) e/ou taquicardia ventricular mantida (TVM). Estes eventos foram correlacionados com as variáveis hemodinâmicas, (frequência cardíaca e pressão arterial) e da análise de gases fornecidos pela PECR. Resultados: Num período médio de seguimento de 27 meses ocorreram 8 mortes (13%), duas delas de causa arrítmica (3,3%). Dezasseis (26%) doentes receberam choques apropriados, tendo sido 8 (13%) por FV. Em 23 doentes (38%) registou-se TVM e em 42 (69%) taquicardia ventricular não mantida (TVNM). Quanto às variáveis da PECR, os doentes que receberam choques apropriados apresentaram consumo de oxigénio de pico de esforço, limiar anaeróbio e reserva cronotrópica inferiores aos restantes. A análise multivariada identificou a frequência cardíaca (FC) em repouso como único preditor independente de choques apropriados (HR, 1,06; IC 95% 1,01-1,10; p=0,025). Em relação ao endpoint combinado, o grupo com eventos apresentou consumo máximo de oxigénio, limiar anaeróbio, redução da FC no primeiro minuto da recuperação e incremento da PA sistólica com o esforço menores, assim como rampa VE/VCO2 e FC em repouso mais elevadas. A análise multivariada identificou a FC em repouso e o consumo de O2 de pico de esforço como variáveis independentes, respectivamente com HR 1,04; IC 95% 1,00-1,09 (p=0,050) e HR 0,88; IC 95% 0,78-0,98 (p=0,026). O valor da FC em repouso com melhor poder discriminativo na predição de eventos arrítmicos e choque foi de 76 ppm (área abaixo da curva ROC: 0,67 com IC95% 0,53-0,78 e área abaixo da curva ROC: 0,65 com IC95% 0,51 a 0,76, para cada end point respectivamente). Conclusão: Em doentes com miocardiopatia dilatada e CDI, a frequência cardíaca em repouso e o consumo de oxigénio de pico de esforço são preditores independentes de eventos arrítmicos, e a frequência cardíaca and ICD, who underwent symptom-limited maximal CPET six months or less before device implantation. Minimum follow-up was 180 days. The primary endpoint was appropriate shock and the composite endpoint was appropriate shock and/or ventricular fibrillation (VF) and/or sustained ventricular tachycardia (VT), which were then correlated with hemodynamic variables (heart rate and blood pressure) and CPET parameters. Results: During a mean follow-up of 27 months, eight patients died (13%), two of them from arrhythmic cause (3.3%), and 16 (26%) patients received at least one appropriate ICD shock, eight (13%) due to VF. Sustained VT was recorded in 23 patients (38%) and nonsustained VT in 42 patients (69%). CPET showed that the group with the primary end point had lower peak VO2, anaerobic threshold and chronotropic reserve. On multivariate analysis, resting heart rate was the only independent predictor of appropriate shock (HR 1.06; 95% CI 1.01-1.10; p=0.025). Univariate analysis identified peak VO2, anaerobic threshold, VE/VCO2 slope, resting heart rate and heart rate decrease during the first minute of recovery, and systolic blood pressure during exercise as predictive of the composite endpoint (shock/vf/sustained VT). Multivariate analysis identified resting heart rate and peak VO2 as independent predictors, with HR 1.04; 95% CI 1.00-1.09 (p=0.050) and HR 0.88; 95% CI 0.78-0.98 (p=0.026), respectively. The best cut-off for resting heart rate to predict the composite and primary endpoints was >76 bpm (area under the ROC curve: 0.67; 95% CI 0.53-0.78 and 0.65; 95% CI 0.51-0.76, respectively). Conclusion: Resting heart rate and peak VO2 were identified in multivariate analysis as good predictors of arrhythmic events and resting heart rate was the only independent predictor of appropriate shock in HF patients with ICD. Both advanced stage heart failure and sympathetic overdrive may be associated with the development of malignant arrhythmias. 200

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 em repouso parece ser o único preditor de choques apropriados. Estes achados sugerem que a gravidade da insuficiência cardíaca e a activação simpática em repouso se relacionam com a presença de disritmias malignas. Palavras-chave Prova de esforço cárdio-respiratória; Cardioversor desfibrilhador implantável; Arritmias ventriculares malignas; Consumo de oxigénio de pico de esforço; Frequência cardíaca em repouso. Key words Cardiopulmonary exercise test; Implantable cardioverter-defibrillator; Malignant ventricular arrhythmias; Peak oxygen uptake; Resting heart rate. INTRODUÇÃO O cardioversor desfibrilhador implantável (CDI) tornou-se recentemente a terapêutica de primeira linha na prevenção primária e secundária de morte súbita em doentes de alto risco, com ênfase particular nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva e fracção de ejecção inferior a 35-40% (1). Estudos prévios mostraram que a ocorrência de choques neste subgrupo de doentes com má função ventricular esquerda está associada a uma mortalidade mais elevada (2). A identificação de factores preditores de arritmias ventriculares malignas e choques pode ser útil na prática clínica diária. Em primeiro lugar, porque poderá justificar uma intensificação da terapêutica antiarrítmica nos doentes de maior risco; e em segundo, porque na actual era de terapêutica profilática generalizada com CDI, tendo em conta os limitados recursos em Saúde, a existência de marcadores adicionais para melhorar a selecção de doentes ganha interesse adicional (3). Em muitos centros, estes doentes que constituem um grupo particular de alto risco arrítmico, são periodicamente submetidos a prova de esforço cardiorespiratória (PECR) para uma monitorização objectiva da sua reserva cardíaca, e em função dos seus resultados, podem verificar-se modificações na estratégia terapêutica. Por outro lado, não existem actualmente quaisquer estudos que avaliem o valor preditivo das variáveis da prova INTRODUCTION Implantable cardioverter-defibrillators (ICDs) have become the first-line treatment for primary and secondary prevention of sudden death in high-risk patients, particularly those with heart failure (HF) and ejection fraction of less than 35-40% (1). Previous studies have shown that the occurrence of appropriate shocks in this patient subgroup is associated with higher mortality (2). The ability to identify predictive factors for malignant ventricular arrhythmias and shocks would be useful in daily clinical practice, firstly because it could show the need to adjust antiarrhythmic therapy in higher risk patients, and secondly because in the current era of widespread use of ICDs as prophylactic therapy and of limited health care resources, additional risk markers to improve patient selection are of particular interest (3). In many centers, HF patients at high risk for arrhythmias regularly undergo cardiopulmonary exercise testing (CPET) to assess cardiac reserve, the results being used to guide therapeutic adjustments. However, there have to date been no studies assessing the predictive value of CPET parameters for the occurrence of shocks and malignant arrhythmias. The purpose of this study was therefore to evaluate the predictive value of CPET parameters to predict appropriate ICD shocks and other arrhythmic events. 201

202 Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 de esforço para o desenvolvimento de choques e arritmias malignas. Deste modo, o objectivo desta análise foi o de estudar o valor preditivo das variáveis da PECR para a ocorrência de choques apropriados do CDI e de outras arritmias ventriculares malignas. MÉTODOS População De 504 doentes que realizaram PECR entre de 2003 e Maio de 2008, foram incluídos neste estudo 61 doentes consecutivos (18% do sexo feminino), de um único centro, portadores de CDI ou submetidos a implantação de CDI nos primeiros seis meses após realização da PECR. Esta foi requisitada pelos cardiologistas das consultas de Insuficiência Cardíaca e de Pré-transplante cardíaco para estratificação prognóstica. A população do estudo faz parte de um grupo mais vasto de 1116 doentes que implantaram CDI no nosso centro no decorrer do mesmo intervalo de tempo. A indicação para a implantação do dispositivo foi prevenção secundária em apenas 16 doentes (26,2%). A média de idades foi de 56±12 anos (variou entre 26 e 76 anos); a maioria dos doentes encontrava-se em classe funcional NYHA II ou III (79%), estando 8 doentes (13%) completamente assintomáticos sob medicação; nenhum doente estava em classe IV. Todos os doentes incluídos sofriam de miocardiopatia dilatada, de etiologia isquémica em 57%, idiopática em 38% e valvular em 5%. Foram excluídos 6 doentes que foram submetidos a transplante cardíaco antes de cumprirem 180 dias de seguimento mínimo e todos os doentes que não tiveram consultas de seguimento do CDI no hospital em questão. Prova de Esforço Cárdio-Respiratória Todos os doentes realizaram uma PECR máxima, limitada por sintomas, em tapete rolante. O protocolo foi escolhido em função da tolerância ao esforço prevista para cada doente, de forma que os testes tivessem uma duração entre 8 e 12 minutos, conforme METHODS Population Of the 504 patients who underwent CPET in a single center between January 2003 and May 2008, 61 consecutive patients (18% female) were included in the present study, all of whom had an ICD at the time of testing or were implanted within six months of the test. They had been referred for CPET by cardiologists of the heart failure and preheart transplantation clinics for prognostic stratification. The study population was part of a larger group of 1116 patients who underwent ICD implantation in our center during the same period. Secondary prevention was the indication for device implantation in only 16 patients (26.2%). Mean age was 56±12 years (26-76). Most patients (79%) were in NYHA functional class II or III, eight (13%) were completely asymptomatic under medication, and none were in class IV. All had dilated cardiomyopathy, ischemic in 57%, idiopathic in 38% and valvular in 5%. Six patients who underwent heart transplantation before completing the minimum 180-day follow-up, and all those who did not have follow-up ICD consultations at our hospital, were excluded. Cardiopulmonary exercise testing All patients underwent symptom-limited maximal treadmill CPET. The protocol was selected according to each patient s predicted exercise tolerance to give a test duration of 8-12 minutes as recommended in international guidelines. A ramp protocol was used in 47%, Naughton in 41%, modified Bruce in 7% and Bruce in 5%. The test was considered maximal (respiratory quotient >1.10) in 92% of patients. The following CPET parameters were assessed: peak oxygen uptake (VO2), carbon dioxide production (VCO2), minute ventilation (VE), respiratory rate, anaerobic threshold, ventilatory efficiency (as measured by the slope of the relationship between minute ventilation and carbon dioxide production during exercise VE/VCO2 slope), resting heart rate

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 indicado nas recomendações internacionais. Foram usados protocolos de rampa em 47% dos doentes, de Naughton em 41%, de Bruce modificado em 7% e de Bruce em 5%. A prova foi considerada máxima em 92% dos doentes (quociente respiratório>1,10). Foram avaliadas as seguintes variáveis da PECR: Consumo de oxigénio de pico de esforço (VO2), produção de dióxido de carbono (VCO2), ventilação minuto (VE), frequência respiratória (FR), limiar anaeróbio, eficiência ventilatória (declive da rampa de correlação entre a ventilação minuto e a produção de CO2 durante o esforço, i.e., rampa VE/VCO2), frequência cardíaca (FC) em repouso, reserva cronotrópica, diminuição da FC no primeiro minuto da recuperação e incremento da pressão arterial (PA) sistólica no esforço. O motivo para terminar o exercício foi fadiga intensa/exaustão na maioria dos doentes (n=60/98,4%). Cinco doentes apresentaram angina no decorrer da prova e apenas um doente apresentou uma arritmia grave: taquicardia ventricular mantida com pulso que foi convertida por choque apropriado do CDI. Seguimento Todos os doentes incluídos efectuaram o seu seguimento clínico no nosso hospital. O tempo médio de duração do seguimento foi de 27±17 meses (com um tempo mínimo de 6 meses após a realização da PECR ou da implantação de CDI). As terapias do CDI foram identificadas através dos registos dos programadores e confirmados por análise dos electrogramas. O endpoint arrítmico foi choque apropriado e o endpoint combinado foi constituído por choque ou FV ou TVM (o que tivesse ocorrido primeiro). Análise Estatística Foi usado o Qui-quadrado para comparar variáveis categóricas e o teste T de student para comparar variáveis contínuas. O Teste de Mann-Whitney U foi usado para comparação entre os grupos quando as variáveis não se- (HR), chronotropic reserve, HR decrease during the first minute of recovery and systolic blood pressure (BP) rise during exercise. Intense fatigue or exhaustion was the reason for terminating the test in most patients (n=60, 98.4%). Five patients experienced angina during the test and only one presented a serious arrhythmia: sustained ventricular tachycardia (SVT) with pulse, which was converted by an appropriate ICD shock. Follow-up All patients included attended follow-up consultations at our hospital. Mean follow-up was 27±17 months (minimum of six months after CPET or ICD implantation). ICD therapies were identified from the device programmer and confirmed by analysis of the electrograms. The arrhythmic endpoint was appropriate shock and the composite endpoint was shock or ventricular fibrillation (VF) or SVT (whichever occurred first). Statistical analysis Categorical variables were compared using the chi-square test and continuous variables by the Student s t test. The Mann-Whitney U test was used to compare groups when variables did not have a normal distribution or homogeneity of variance. Cox regression analysis was performed to assess the impact of clinical variables and CPET parameters on arrhythmic events. Hazard ratios (HR) and respective 95% confidence intervals (CI) were calculated for each variable for the different endpoints. Variables considered significant were introduced into a multivariate model. Values of p<0.05 were considered statistically significant. SPSS version 17.0 and MedCalc version 6.0 were used for the statistical analysis. RESULTS Total population During a mean follow-up of 27 months, eight patients died (13%) and 16 (26%) 203

204 Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 guiam o padrão da normalidade ou semelhança de variâncias. Efectuou-se uma análise de regressão de Cox para avaliar o impacto das variáveis clínicas e das variáveis do exercício nos eventos arrítmicos. Calculou-se o Hazard-ratio (HR) e os respectivos intervalos de confiança (IC) a 95% para cada uma das variáveis e para os diferentes endpoints. As variáveis consideradas significativas foram introduzidas num modelo multivariável. Foi considerado estatisticamente significativo quando p<0,05. A análise estatística foi efectuada em software Statistical Pack for Social Sciences (SPSS), versão 17.0 e MedCalc versão 6.0. RESULTADOS População Total Num período médio de seguimento de 27 meses ocorreram 8 mortes (13%), 16 (26%) doentes receberam choques apropriados dos quais 8 (13%) por fibrilhação ventricular (FV). Em 23 doentes (38%) registou-se taquicardia ventricular mantida (TVM) e em 42 (69%) taquicardia ventricular não mantida (TVNM). Não houve diferenças estatisticamente significativas quanto a ocorrência de eventos em função das diferentes etiologias da miocardiopatia, apesar de a miocardiopatia de etiologia isquémica estar presente em 57% dos doentes. A grande maioria dos doentes encontrava-se sob medicação beta-bloqueante (82%) e sob inibidores do sistema reninaangiotensina-aldosterona (98,4%). Quanto à restante terapêutica, 74% dos doentes estavam medicados com diuréticos, 39% com nitratos, 29,5% com digoxina e 31% com amiodarona. Nenhum doente estava medicado com ivabradina. Não houve diferenças estatisticamente significativas em relação à terapêutica betabloqueante. Registaram-se mais eventos nos doentes sob digoxina (morte), diuréticos (choque e TVM) e nitratos (TVNM). Quanto às variáveis da PECR, o grupo com choques apropriados apresentou menor consumo de oxigénio de pico de esforço, um limiar anaeróbio mais baixo e reserva cronotrópica inreceived appropriate shocks, eight (13%) due to VF. SVT was recorded in 23 patients (38%) and nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) in 42 (69%). There were no statistically significant differences in occurrence of events according to etiology, even though 57% of patients had ischemic cardiomyopathy. Most patients were under therapy with betablockers (82%) and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (98.4%); 74% were taking diuretics, 39% nitrates, 29.5% digoxin and 31% amiodarone, and none was medicated with ivabradine. There were no statistically significant differences in beta-blocker therapy in terms of the endpoints. More events were recorded in patients taking digoxin (death), diuretics (shock and SVT) and nitrates (NSVT). With regard to CPET parameters, the group with appropriate shocks presented lower peak VO2, anaerobic threshold and chronotropic reserve (Table I). Univariate analysis identified peak VO2 and VE/VCO2 slope as predictive of shocks, as shown in Table III; multivariate analysis identified resting HR as the only independent predictor (HR 1.06; 95% CI 1.01-1.10; p=0.025). The group with the composite endpoint presented lower peak VO2, anaerobic threshold, HR decrease during the first minute of recovery and systolic BP rise during exercise, as well as a steeper VE/VCO2 slope and higher resting HR (Table II). Univariate analysis identified peak VO2, anaerobic threshold, VE/VCO2 slope, resting HR and systolic BP rise during exercise as predictive of the composite endpoint (Table III). Multivariate analysis identified resting HR and peak VO2 as independent predictors, with HR 1.04; 95% CI 1.00-1.09 (p=0.050) and HR 0.88; 95% CI 0.78-0.98 (p=0.026), respectively. The best cut-off for resting HR to predict the composite and primary endpoints was >76 bpm (area under the ROC curve: 0.67 with 95% CI 0.53-0.78 and 0.65 with 95% CI 0.51-0.76 for each endpoint, respectively). Figure 1 shows survival free of arrhythmic events and shocks according to resting HR (>76 bpm vs. 76 bpm).

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 feriores (Tabela 1). A análise univariada identificou o VO2 de pico e a rampa de eficiência ventilatória como preditores de choque, conforme evidenciado na Tabela III. A análise multivariada identificou a FC em repouso como única variável independente (HR 1,06; IC 95% 1,01-1,10; p=0,025). Em relação ao endpoint combinado o grupo com eventos apresentou consumo de oxigénio de pico, limiar anaeróbio, redução da FC no primeiro minuto da recuperação e incremento da PA sistólica com o esforço menores, bem como rampa VE/VCO2 e FC em repouso mais elevadas (Tabela II). Através da análise univariada voltou a identificar-se o VO2 de pico, o limiar anaeróbio, a rampa VE/VCO2, a FC Patient subgroup with ICD for primary prevention The indication for ICD implantation was primary prevention in 45 patients (73.8%), of whom 13 (29%) received appropriate shocks and 20 (44%) presented the composite endpoint. The results of univariate analysis for each endpoint in this patient subgroup are shown in Table IV. Multivariate analysis identified resting HR as the only independent predictor of shocks (HR 1.04; 95% CI 1.00-1.08; p=0.055), while resting HR and delta systolic BP were identified as independent predictors for the composite endpoint, with HR 1.04; 95% CI 1.00-1.07 (p=0.038) and HR 0.97; 95% CI 0.95-0.99 (p=0.033), respectively. Tabela I. Diferenças nas principais variáveis da PECR consoante a presença ou ausência de choque apropriado ao longo do seguimento clínico. Variáveis da PECR, média (SD) Com Choque Sem Choque p (n=16) (n=45) VO2 de pico, ml/kg/min 14,1 (2,0) 17,8 (5,1) 0,002 % VO2 max. previsto 50,9 (16,6) 60,1 (17,7) 0,055 Limiar anaeróbio, ml/kg/min 10,5 (1,2) 13,0 (3,1) 0,004 Rampa VE/VCO2 40,0 (11,3) 34,8 (9,1) 0,073 Frequência cardíaca em repouso, bpm 81,1 (12,7) 74,4 (13,4) 0,091 Reserva cronotrópica 37,7 (13,9) 49,7 (23,4) 0,042 Diminuição da FC no 1º min recuperação, bpm 9,1 (14,6) 16,3 (15,2) 0,117 PA sistólica no pico de esforço, mmhg 129,7 (20,8) 144,2 (29,0) 0,071 Delta PAS (pico repouso) 11,6 (20,0) 20,4 (19,6) 0,127 Ventilação máxima 55,7 (10,6) 55,5 (14,2) 0,954 FR máxima, ciclos/min 36,1 (3,5) 35,1 (7,1) 0,596 QR no pico de esforço 1,14 (0,06) 1,15 (0,1) 0,754 Table I. Differences in main CPET parameters according to the presence or absence of shock during follow-up. CPET parameters, mean (SD) Shock No shock p (n=16) (n=45) Peak VO2, ml/kg/min 14.1 (2.0) 17.8 (5.1) 0.002 % predicted peak VO2 50.9 (16.6) 60.1 (17.7) 0.055 Anaerobic threshold, ml/kg/min 10.5 (1.2) 13.0 (3.1) 0.004 VE/VCO2 slope 40.0 (11.3) 34.8 (9.1) 0.073 Resting HR, bpm 81.1 (12.7) 74.4 (13.4) 0.091 Chronotropic reserve 37.7 (13.9) 49.7 (23.4) 0.042 HR fall during 1st minute of recovery, bpm 9.1 (14.6) 16.3 (15.2) 0.117 SBP at peak exercise, mmhg 129.7 (20.8) 144.2 (29.0) 0.071 Delta SBP (resting peak) 11.6 (20.0) 20.4 (19.6) 0.127 Peak ventilation, l/min 55.7 (10.6) 55.5 (14.2) 0.954 Peak RR, cycles/min 36.1 (3.5) 35.1 (7.1) 0.596 RQ at peak exercise 1.14 (0.06) 1.15 (0.1) 0.754 CPET: cardiopulmonary exercise test; HR: heart rate; RQ: respiratory quotient; RR: respiratory rate; SBP: systolic blood pressure 205

Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 em repouso e a subida da PA sistólica com o esforço como preditores do endpoint combinado (Tabela III). A análise multivariada identificou a FC em repouso e o VO2 de pico como variáveis independentes, respectivamente com HR 1,04; IC 95% 1,00-1,09 (p=0,050) e HR 0,88; IC 95% 0,78-0,98 (p=0,026). O valor da FC com maior poder DISCUSSION Following the work of other authors, Poole et al. (2) recently demonstrated that the occurrence of appropriate ICD shocks in patients with ischemic dilated cardiomyopathy (DCM) was a marker of poor prognosis, being associated with progression of heart failure; thus Tabela II. Diferenças nas principais variáveis da PECR consoante a presença ou ausência de endpoint combinado (choque/fv/tvm) ao longo do seguimento clínico. Variáveis da PECR, média (SD) endpoint combinado (+) endpoint combinado (-) p (n=25) (n=36) VO2 de pico, ml/kg/min 14,2 (2,7) 18,6 (5,0) <0,001 % VO2 max. previsto 50,8 (16,6) 62,5 (17,8) 0,008 Limiar anaeróbio, ml/kg/min 10,9 (1,7) 13,3 (3,1) 0,002 Rampa VE/VCO2 39,5 (11,7) 33,8 (7,8) 0,038 Frequência cardíaca em repouso, bpm 80,4 (13,5) 73,3 (12,8) 0,027 Reserva cronotrópica 41,9 (19,0) 49,8 (23,4) 0,165 Diminuição da FC no 1.º min recuperação, bpm 11,5 (17,5) 16,5 (13,4) 0,030 PA sistólica no pico de esforço, mmhg 136,0 (24,4) 144,1 (29,5) 0,208 Delta PAS (repouso pico) 12,3 (19,1) 22,5 (19,7) 0,032 Ventilação máxima, L/min 53,7 (12,1) 56,9 (14,2) 0,350 FR máxima, ciclos/min 36,0 (4,4) 34,6 (7,1) 0,246 QR no pico de esforço 1,14 (0,09) 1,16 (0,09) 0,237 Table II. Differences in main CPET parameters according to the presence or absence of the composite endpoint (appropriate shock/ventricular fibrillation/sustained ventricular tachycardia) during follow-up. CPET parameters, mean (SD) Composite endpoint No composite endpoint p (n=25) (n=36) Peak VO2, ml/kg/min 14.2 (2.7) 18.6 (5.0) <0.001 % predicted peak VO2 50.8 (16.6) 62.5 (17.8) 0.008 Anaerobic threshold, ml/kg/min 10.9 (1.7) 13.3 (3.1) 0.002 VE/VCO2 slope 39.5 (11.7) 33.8 (7.8) 0.038 Resting HR, bpm 80.4 (13.5) 73.3 (12.8) 0.027 Chronotropic reserve 41.9 (19.0) 49.8 (23.4) 0.165 HR fall during 1st minute of recovery, bpm 11.5 (17.5) 16.5 (13.4) 0.030 SBP at peak exercise, mmhg 136.0 (24.4) 144.1 (29.5) 0.208 Delta SBP (resting peak) 12.3 (19.1) 22.5 (19.7) 0.032 Peak ventilation, l/min 53.7 (12.1) 56.9 (14.2) 0.350 Peak RR, cycles /min 36.0 (4.4) 34.6 (7.1) 0.246 RQ at peak exercise 1.14 (0.09) 1.16 (0.09) 0.237 CPET: cardiopulmonary exercise test; HR: heart rate; RQ: respiratory quotient; RR: respiratory rate; SBP: systolic blood pressure 206 discriminativo para a predição de eventos arrítmicos e choque foi superior a 76 bpm (área abaixo da curva ROC: 0,67 com IC95% 0,53-0,78 e área abaixo da curva ROC: 0,65 com IC95% 0,51 a 0,76) para cada endpoint identification of arrhythmia risk markers in those with ICDs is of great clinical importance. In our hospital, patients with DCM and ICD undergo CPET whenever the attending cardiologist considers it appropriate, with the

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 Tabela III. Análise univariada com cálculo do hazard-ratio (HR) e dos respectivos intervalos de confiança (IC) a 95% para os diferentes endpoints (choque e endpoint combinado). Variáveis da PECR, média (SD) HR IC (95)% p HR IC 95(%) p Choque endopoint combinado VO2 de pico 0,87 0,77-0,98 0,021 0,87 0,79-0,95 0,002 % VO2 max. previsto 0,97 0,94-1,00 0,048 0,97 0,94-0,99 0,008 Limiar anaeróbio 0,82 0,67-1,01 0,060 0,84 0,72-0,98 0,030 Rampa VE/VCO2 1,05 1,00-1,09 0,048 1,05 1,01-1,09 0,010 FC em repouso 1,03 1,00-1,07 0,076 1,04 1,00-1,07 0,017 Reserva cronotrópica 0,98 0,96-1,00 0,080 0,99 0,97-1,00 0,098 Diminuição da FC no 1º min recuperação 0,98 0,94-1,01 0,188 0,98 0,96-1,01 0,205 Delta PAS (repouso pico) 0,98 0,96-1,00 0,095 0,98 0,96-1,00 0,016 Table III. Univariate analysis showing hazard ratios (IR) and respective 95% confidence intervals (CI) for the different endpoints (appropriate shock and composite endpoint) CPET parameters, mean (SD) Shock (95)% CI p Composite 95 (%) CI p HR endpoint HR Peak VO2 0.87 0.77-0.98 0.021 0.87 0.79-0.95 0.002 % predicted peak VO2 0.97 0.94-1.00 0.048 0.97 0.94-0.99 0.008 Anaerobic threshold 0.82 0.67-1.01 0.060 0.84 0.72-0.98 0.030 VE/VCO2 slope 1.05 1.00-1.09 0.048 1.05 1.01-1.09 0.010 Resting HR, bpm 1.03 1.00-1.07 0.076 1.04 1.00-1.07 0.017 Chronotropic reserve 0.98 0.96-1.00 0.080 0.99 0.97-1.00 0.098 HR fall during l st minute of recorvery, bpm 0.98 0.94-1.01 0.188 0.98 0.96-1.01 0.205 Delta SBP (resting-peka) 0.98 0.96-1.00 0.095 0.98 0.96-1.00 0.016 CPET: cardiopulmonary exercise test; HR: heart rate; RQ: respiratory quotient; RR: respiratory rate; SBP: systolic blood pressure respectivamente. A Figura 1 mostra as curvas de sobrevida livres de eventos arrítmicos e choque consoante a FC em repouso é superior vs inferior ou igual a 76 bpm. RESULTADOS Subgrupo de doentes com CDI implantado por prevenção primária Em quarenta e cinco doentes (73,8%) a indicação da implantação do CDI foi prevenção primária. Neste subgrupo, 13 (29%) doentes receberam choques apropriados e 20 (44%) apresentaram endpoint combinado. A análise univariada para cada endpoint respectivo, neste subgrupo de doentes, está evidenciada na Tabela IV. A análise multivariada identificou a FC em repouso como única variável independente preditora de choque aim of prospectively assessing their clinical status since, while relatively protected by the device against episodes of ventricular tachycardia and fibrillation, they are still at high risk of death due to progression of underlying HF (4), thromboembolism (5), particularly pulmonary, and asystolic cardiac arrest, among other situations. The percentage of patients with ICDs who undergo CPET has been increasing in view of the value of the exam. The clinical parameters provided by CPET, including peak VO2 adjusted to body weight or as a percentage of the predicted maximum (6), VE/VCO2 slope (7), periodic breathing (8), resting HR (9) and HR response during exercise and recovery (10) are known to be useful indicators, whether considered in isolation or in association, or together with other non-cpet parameters such as BNP (11), in prognostic stratification of patients with DCM. 207

208 Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 (HR, 1,04; IC 95% 1,00-1,08; p=0,055). Em relação ao endpoint combinado, a análise multivariada identificou a FC em repouso e o delta da pressão arterial sistólica como variáveis independentes, respectivamente com HR 1,04; IC 95% 1,00-1,07 (p=0,038) e HR 0,97; IC 95% 0,95-0,99 (p=0,033). DISCUSSÃO Na sequência de trabalhos de outros autores, Poole e cols(2) demonstraram recentemente que a ocorrência de choques apropriados do CDI em doentes com miocardiopatia dilatada (MCD) isquémica era um marcador de mau prognóstico, estando associado a progressão do quadro de insuficiência cardíaca, pelo que a identificação dos factores de risco arrítmico, mesmo em portadores de CDI, é de grande relevância clínica. No nosso hospital, os doentes com MCD portadores de CDI são submetidos a PECR sempre que os cardiologistas assistentes consideram útil, com o intuito de avaliar prospectivamente o seu status clínico porque, embora relativamente protegidos pelo device para episódios de taquicardia e fibrilhação ventricular, continuam expostos a um risco elevado de mortalidade pela progressão da insuficiência cardíaca subjacente (4), tromboembolismo (5), nomeadamente pulmonar, e paragem cardíaca em assistolia, entre outras situações. A percentagem de doentes portadores de CDI que são efectivamente submetidos a PECR tem vindo progressivamente a aumentar, atendendo às vantagens do exame. Parâmetros clínicos fornecidos pela PECR, como o VO2 de pico de esforço, normalizado para o peso corporal ou em percentagem relativamente ao máximo previsto (6), a inclinação da rampa do quociente VE/VCO2 (7), as oscilações ventilatórias periódicas (8), a FC em repouso (9) e a sua evolução ao longo do exercício e na recuperação (10), entre outros, são indicadores reconhecidos considerados isoladamente, associados entre si ou a outros não emanados da PECR, como o BNP (11), como úteis na estratificação prognóstica dos doentes com The present study, which to our knowledge is the first in the literature to investigate the correlation between CPET parameters and the occurrence of appropriate shocks or malignant ventricular arrhythmias, sets out to improve diagnostic accuracy in identifying patients with worse prognosis. Our results suggest that resting heart rate and peak oxygen uptake are independent predictors of arrhythmic events and appropriate shocks. We found no correlation between arrhythmic events or appropriate shocks during follow-up with the occurrence of malignant ventricular arrhythmias during CPET. Resting HR was also identified as an independent predictor of arrhythmic events in the subgroup with ICD for primary prevention. An elevated resting HR is considered to reflect sympathetic overdrive, which is deleterious in the context of HF, since it can trigger arrhythmias and increase afterload (9, 10). Several epidemiological studies have shown a significant association between resting HR and mortality (12). Heart failure studies such as CIBIS II (13) (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) and COMET (14) (Carvedilol or Metoprolol European Trial) showed that baseline HR and HR reduction with beta-blocker therapy were independent predictors of mortality. On the other hand, peak oxygen uptake reflects functional capacity and the ability to increase cardiac output during exercise and for peripheral muscles to extract oxygen, both of which are limited in HF due to the inability to increase systolic volume and HR, the frequent presence of anemia and the typical myopathy of advanced HF (6). It can thus be seen that the CPET parameters that are predictive of arrhythmias and shocks are closely related to HF severity. Determining whether arrhythmic risk can be modulated through adjusting bradycardic therapy (for example beta-blockers (15) or ivabradine (16) ) and/or cardiac rehabilitation is an important question that should be further investigated, but is beyond the scope of this study. The study has certain limitations that need to be taken into account. It is a single-center registry of a small heterogeneous population,

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 Tabela IV. Análise univariada com cálculo do hazard-ratio (HR) e dos respectivos intervalos de confiança (IC) a 95% para os diferentes endpoints (choque e endpoint combinado) no subgrupo de doentes com CDI implantado por prevenção primária. Variáveis da PECR, média (SD) HR IC (95)% p HR IC 95(%) p Choque Endpoint comb. VO2 de pico 0,90 0,79-1,03 0,121 0,87 0,79-0,97 0,011 % VO2 max. previsto 0,97 0,94-1,01 0,131 0,97 0,95-1,00 0,042 Limiar anaeróbio 0,85 0,68-1,06 0,143 0,83 0,70-0,99 0,040 Rampa VE/VCO2 1,05 1,00-1,10 0,060 1,05 1,01-1,09 0,013 FC em repouso 1,04 1,00-1,08 0,055 1,04 1,01-1,08 0,010 Reserva cronotrópica 0,99 0,96-1,01 0,268 0,99 0,97-1,01 0,245 Diminuição da FC no 1.º min recuperação 0,98 0,94-1,01 0,226 0,98 0,96-1,01 0,209 Delta PAS (repouso pico) 0,98 0,95-1,00 0,093 0,97 0,95-0,99 0,009?????? Table IV. Univariate analysis showing hazard ratios (HR) and respective 95% confidence intervals (CI) for the different endpoints (appropriate shock and composite endpoint) in patients with ICD for primary prevention CPET parameters, mean (SD) Shock (95)% IC p Composite 95(%) IC p HR endpoint HR Peak VO2 0.90 0.79-1.03 0.121 0.87 0.79-0.97 0.011 % predicted peak VO2 0.97 0.94-1.01 0.131 0.97 0.95-1.00 0.042 Anaerobic threshold 0.85 0.68-1.06 0.143 0.83 0,70-0.99 0.040 VE/VCO2 slope 1.05 1.00-1.10 0.060 1.05 1.01-1.09 0.013 Resting HR, bpm 1.04 1.00-1.08 0.055 1.04 1.01-1.08 0.010 Chronotropic reserve 0.99 0.96-1.01 0.268 0.99 0.97-1.01 0.245 HR fall during lst minute of recorvery, bpm 0.98 0.94-1.01 0.226 0.98 0.96-1.01 0.209 Delta SBP (resting-peak) 0.98 0.95-1.00 0.093 0.97 0.95-0.99 0.009 HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure Resting HR Normal HR ( 76 bpm) Elevated HR (>76 bpm) Resting HR Normal HR ( 76 bpm) Elevated HR (>76 bpm) Event-free survival Event-free survival Days to appropriate shock Days to composite arrhythmic event Figura 1. Curvas de Kaplan Meier para choque (A) e evento arrítmico combinado (B) para os subgrupos com FC em repouso superior e inferior a 76 bpm. Figure 1. Kaplan Meier curves for appropriate shock (A) and composite arrhythmic event (B) in patients with resting heart rate 76 bpm vs. >76 bpm. MCD. Com este artigo, que segundo o nosso conhecimento é o primeiro da literatura médica a tentar estabelecer uma correlação entre os parâmetros fornecidos pela PECR e a who represent only a small percentage of patients who underwent ICD implantation at our center during the study period, and includes ICD implantation for both primary and secondary prevention. The small sample 209

210 Rev Port Cardiol Vol. 30 Fevereiro 11 / February 11 ocorrência de choques apropriados ou arritmias ventriculares malignas, pretendemos melhorar a nossa acuidade diagnóstica para identificar os doentes com pior prognóstico. Os nossos resultados sugerem que a FC em repouso e o consumo de oxigénio de pico são preditores independentes de eventos arrítmicos e de choques apropriados. Não encontrámos qualquer relação entre eventos arrítmicos ou choques apropriados no seguimento clínico e arritmias ventriculares malignas ocorridas no decorrer da PECR. No subgrupo de doentes com CDI por prevenção primária, a FC em repouso também foi identificada como preditora independente de eventos arrítmicos. A elevação da FC em repouso tem sido considerada um reflexo da activação simpática, um mecanismo deletério no contexto de insuficiência cardíaca, nomeadamente como causa de arritmias e de aumento da pós-carga (9,10). Numerosos estudos epidemiológicos têm mostrado uma associação significativa entre a FC em repouso e a mortalidade (12). Na insuficiência cardíaca, estudos clínicos como o CIBIS II (13) (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) e o COMET (14) (Carvedilol or Metoprolol European Trial) mostraram que a FC basal e a redução da FC com a terapêutica beta-bloqueante foram preditores independentes de mortalidade. O consumo máximo de oxigénio, por seu lado, reflecte a capacidade funcional e espelha a capacidade para aumentar o débito cardíaco no esforço e a extracção de oxigénio pelos músculos periféricos, que estão limitados na insuficiência cardíaca devido à incapacidade para aumentar o volume sistólico e a frequência cardíaca, à frequente presença de anemia e à miopatia típica da insuficiência cardíaca avançada (6). Deste modo, verifica-se que os parâmetros da PECR preditores de arritmias e choques estão intimamente relacionados com a gravidade da insuficiência cardíaca. Verificar se o risco arrítmico é modulável, nomeadamente através do reforço da terapêutica bradicardizante (p. ex.: bloqueantes beta (15) ou ivabradina (16) ) e/ou reabilitação cardíaca, é uma questão pertinente que deverá servir de base a outros trabalhos nesta área, mas que não foi objecto deste estudo. size affects subgroup analysis and a study on a largerpopulation that better reflects the overall population of patients with ICDs should be performed in order to confirm the findings of this study. Despite these limitations, the results could have useful clinical implications and should prompt other studies aimed at identifying arrhythmia risk markers in these patients. CONCLUSION In a population at high risk for arrhythmic events such as patients with dilated cardiomyopathy and implantable cardioverter-defibrillator, cardiopulmonary exercise testing can identify those at higher arrhythmic risk. Resting heart rate and peak oxygen uptake appear to be independent predictors of arrhythmic events in this context.

Rita Calé, et al. Rev Port Cardiol 2011; 02: 199-212 Este estudo tem algumas limitações que devem ser reconhecidas. Trata-se da experiência de um único centro, com uma população pouco numerosa e não homogénea, constituída por uma pequena percentagem dos doentes submetidos a implantação de CDI no nosso centro durante o período do estudo e inclui ainda doentes com CDI implantado em prevenção primária e secundária. A pequena dimensão da amostra condiciona a análise específica de subgrupos e recomenda a realização de um estudo com uma população mais numerosa e que espelhe melhor o conjunto dos doentes submetidos a implantação de CDI, de forma a confirmar os resultados verificados neste estudo. Apesar das limitações, os resultados obtidos poderão ter implicações clínicas úteis e deverão estimular outros estudos com vista a identificar factores de risco arrítmico nestes doentes. CONCLUSÃO Numa população de alto risco arrítmico como os doentes com miocardiopatia dilatada e cardioversor desfibrilhador implantável, a prova de esforço cardiorespiratória permite identificar aqueles que têm um risco arrítmico mais elevado. A frequência cardíaca em repouso e o consumo de oxigénio no pico de esforço parecem ser preditores independentes de eventos arrítmicos neste contexto. Pedido de Separatas Address for Reprints Rita Calé Serviço de Cardiologia Hospital de Santa Cruz 2799-523 Carnaxide e-mail: ritacale@hotmail.com BIBLIOGRAFIA / REFERENCES 1.Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA /HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology/America Heart Association task force on practice guidelines (writing committee to revise the ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices): Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2008; 117: e350-e408. 2. Poole JE, Johnson GW, Hellkamp AS, Anderson J, Callans DJ, Raitt MH, Reddy RK, Marchlinski FE, Yee R, Guarnieri T, Talajic M, Wilber DJ, Fishbein DP, Packer DL, Mark DB, Lee KL, Bardy GH. Prognostic importance of defibrillator shocks in patients with heart failure. N Engl J Med 2008; 359: 1009-17. 3. Klein G, Lissel C, Fuchs A, et al. Predictors of VT/VFoccurrence in ICD patients: results from the PROFIT-Study. Europace 2006; 8: 618-624. 4. Anderson, KP. Sudden cardiac death unresponsive to implan- table defibrillator therapy: an urgent target for clinicians, industry and government. J Interv Card Electrophysiol 2005; 14: 71-8. 5. Freudenberger RS, Hellkamp AS, Halperin JL, Poole J, Anderson J, Johnson G, Mark DB, Lee KL, Bardy GH. Risk of thromboembolism in heart failure: an analysis from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Circulation 2007; 115: 2637-41. 6. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Parameshwar J, Mohacsi P, Augustine S, Aaronson K, Barr M. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates-2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:1024-42. 7. Arena R, Myers J, Abella J, Peberdy MA, Bensimhon D, Chase P, Guazzi M. Development of a ventilatory classification system in patients with heart failure. Circulation 2007; 115: 2410-7. 211

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