Artigo Técnico Alergologia Setembro / 2007 Provocação baseada em características clínicas de 223 pacientes espanhóis com reações a fármacos induzidas por antiinflamatórios não-esteroidais. A provocação oral simples cego placebo controlada é o método diagnóstico definitivo das reações por antiinflamatórios não hormonais. Este estudo avaliou pacientes sensíveis aos AINE, através deste método, e descreveu as principais características encontradas. Fármaco em estudo: Naproxeno Autoria: QUIRALTE, J.; BLANCO, C.; DELGADO, J. et al Challenge-Based Clinical Patterns of 223 Spanish Patients With Nonsteroidal Anti-Inflammatory- Drug-Induced-Reactions. J Investig Allergol Clin Immunol,; v. 17(3), p. 182-188. 2007. Resumo Introdução A provocação oral é a única maneira definitiva de diagnosticar reações causadas por antiinflamatórios não esteroidais (AINE). Estas reações incluem manifestações respiratórias, cutâneas e reações anafilactóides. Os mecanismos determinantes destas reações são desconhecidos, sendo formuladas duas hipóteses: a primeira postula que a inibição da atividade enzimática da isoforma ciclooxigenase 1 (COX-1) pode, em pacientes suscetíveis, inibir a produção de prostaglandinas (PG) e desregular a via das lipooxigenases com hiperprodução de leucotrienos-cys (LT). Todos os AINE que inibem a COX-1 podem causar esta reação. Por esta razão, reação cruzada entre AINE inibidores da COX-1 pode ser demonstrada em todos os pacientes com manifestações respiratórias, e a maioria dos pacientes com manifestações cutâneas (reatores múltiplos). O segundo mecanismo aplica-se somente a pequena parcela de pacientes com reações, principalmente àqueles com anafilaxia sistêmica. Foi demonstrada uma IgE mediando resposta contra propilfenazona em pacientes com anafilaxia causada por AINE. Neste caso a reação é específica a um tipo de AINE, com tolerância a outros inibidores da COX-1 em provocações orais (reatores seletivos). Neste estudo foram avaliadas as características clínicas de uma provocação oral simples cego, placebo controlado (SBPCOC), conduzida em 223 pacientes espanhóis com reações a AINE; as características das reações cruzadas e a existência de associação com a doença de base. Estes achados servem de base a uma nova classificação destas reações. Pacientes e Métodos Seleção dos pacientes Dois grupos de pacientes sensíveis a AINE foram recrutados para o estudo. O primeiro grupo consistiu de 174 pacientes com resposta positiva ao SBPCOC com AINE. Os pacientes relataram uma história prévia de intolerância a AINE, com manifes-tações de rinite, asma, edema de pele e/ou mucosa e exantemas cutâneos de qualquer tipo. O segundo grupo era formado por 49 pacientes que demonstravam evidência clínica de anafilaxia após ingestão de AINE com admissão em unidades de emergência. Baseado em anotações da emergência, anafilaxia foi definida como presença de urticária e/ou angioedema mais hipotensão (PA sistólica menor que 90 mmhg) e/ou edema de laringe. Foram coletados dados sobre idade, sexo, doença de base associada e as características da história da reação adversa (tipo de AINE, dose, tempo decorrido entre administração e manifestação e sintomas). 1
Os pacientes foram diagnosticados como atópicos se eles apresentavam rinite ou asma com evidência de IgE presente (in vivo ou in vitro) para polens, ácaros, fungos, cão e gato. Nenhum dos pacientes teve reação cutânea na semana anterior à provocação e os valores de VEF1 eram no mínimo 80% do previsto, com volume absoluto maior que 1,5L. Fármacos que poderiam interferir com os resultados da provocação foram suspensos 48h antes, exceto nos casos de urticária crônica, na qual a terapia com anti-histamínicos foi mantida, a fim de evitar falsos positivos. Foi obtido consentimento informado e o protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital. Provocação Oral Controlada A provocação seguia o protocolo abaixo (tabela 1), com sucessivos fármacos exceto se houvesse resposta positiva, quando era dado intervalo de sete dias entre as provocações. As reações nos pacientes não eram desencadeadas com o fármaco envolvido na reação prévia e, quando havia história de anafilaxia, não era utilizado o fármaco envolvido, nem outro estruturalmente relacionado. Avaliações clínicas eram realizadas com 15 e 30 minutos e a cada hora após a administração do fármaco ou a qualquer momento se o paciente relatasse sintomas. Categoria Fármaco Doses Placebo Lactose - Inibidores altamente seletivos da COX-2 Celecoxibe 50, 100, 200mg Inibidores da COX-2 Meloxicam 7,5, 15 mg Inibidores fracos da COX-1/COX- 2 Paracetamol 100, 250, 500, 1000 mg Inibidores potentes da COX- 1/COX-2 Piroxicam Diclofenaco Ibuprofeno Dipirona Ácido acetilsalicílico Tabela 1: provocação de acordo com os fármacos e doses. 10, 20 mg 25, 50 mg 50, 150, 250, 600 mg 10, 50, 125, 250, 575 mg 50, 100, 250, 500 mg A provocação era considerada positiva se apresentava pelo menos 1 dos seguintes critérios: 1) Queda maior ou igual a 20% no VEF1; 2) Rinorréia, obstrução nasal, espirros, hiperemia conjuntival e prurido orofaríngeo; 3) Prurido e eritema sobre áreas de pele normal; 4) Máculas e/ou pápulas em qualquer área da pele; 5) Edema de pele ou mucosa; 6) Anafilaxia. Os 150 pacientes (103 sexo feminino; 47 sexo masculino, com idade média de 5 a 49 anos) que apresentavam resposta positiva ao SBPCOC com fármaco não envolvido em história prévia ou estruturalmente relacionado foram incluídos no grupo 1. Já os pacientes com positividade apenas ao fármaco envolvido na reação prévia e que toleraram no mínimo um inibidor potente da COX-1 ficavam no grupo 2. Resultados Paciente Duzentos e vinte e três pacientes (156 do sexo feminino e 67 do masculino) com idades entre 5 e 78 anos foram incluídos no estudo. Os pacientes selecionados relataram 317 episódios documentados de reação aos AINE sendo 94 episódios (29,7%) de angioedema e urticária, 92 (29%) angioedema exclusivo, 51 (16%) anafilaxia, 48 (15,1%) angioedema e urticária com manifestações respiratórias, 27 (8,6%) somente manifestações respiratórias e 5 (1,6%) rush não urticariforme. O AINE mais envolvido foi o AAS em 128 vezes (40,3%) seguido de dipirona 82 (25.8%), paracetamol 24 (7,6%) e diclofenaco 22 (6,9%), propilfenazona 19 (6%) e cetoprofeno 10 vezes (3,1%), e um grupo mais heterogêneo de AINE (ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, indometacina e cetorolaco) envolvidos em 32 episódios remanescentes Provocações Orais 2
Durante o estudo 697 provocações foram realizadas em 223 pacientes, sendo que 510 foram negativas. O AINE mais envolvido em provocações positivas foi o AAS (31%) seguido de diclofenaco (27,2%), piroxicam (18,7%), dipirona (12,3%), paracetamol (6,4%), ibuprofeno (3,7%) e meloxicam em um caso. Um total de 174 pacientes tiveram provocações positivas. Destes, 57,8% não tiveram manifestações cutâneas, 11,6% somente manifestações respiratórias e 7,2% ambas. Anafilaxia foi observada em três pacientes. Nos pacientes do grupo reatores seletivos, o fármaco mais envolvido foi a dipirona em 40 pacientes (65,6%); propilfenazona 11 (18%); diclofenaco 7 (11,4%); AAS em 1 e paracetamol em 2 pacientes. Doze pacientes com SBPCOC positivo não puderam ser alocados em nenhum dos grupos acima. Reação à provocação Nº de Pacientes (%) Reação Nasoocular 8 (5.3) Associação com doença de base Rinite e/ou asma (100%) Atopia SBPCOC (pos/neg) 69.2% 42/90 Asma com ou sem reação nasoocular 18 (12) - - - Angioedema periorbital com asma e reação nasoocular 14 (9.3) - - - Angioedema Rinite e/ou asma 51 (34) periorbital isolado (100%) 100%* 58/81 Urticária/ angioedema 59 (39.3) Urticária crônica (21.0%) 10.1% 60/135 Total 150 76. 6% 54.0% 160/306 Tabela 2: Características Clínicas dos pacientes do grupo reatores múltiplos * p< 0,01 Reação à Nº de Pacientes Associação com SBPCOC Atopia provocação (%) doença de base (pos/neg) SBPCOC não realizado 49 (80.3) (78.7 %) 21.3 % 0/178 Urticária 11 (18.0) 12/16 Anafilaxia 1(1.7) Total 61 21. 3 % 12/194 Tabela 3: Características dos pacientes do grupo reatores seletivos Discussão Neste estudo pode-se estabelecer quatro tipos de reações denominadas reações a AINE complexas (NCR) tipo 1 a 4, de acordo com a síndrome clínica que ocorreu durante SBPCOC, com a característica de reatividade entre os AINE, e com a existência de doença de base. As NCR constituem uma família de doenças que podem ser inicialmente divididas em dois grupos: reatores múltiplos ou seletivos. Os primeiros reagem a, no mínimo, um inibidor potente da COX- 1/COX-2, que não havia sido envolvido em uma reação prévia nem é estruturalmente relacionado. Os últimos reagem exclusivamente ao AINE envolvido na história clínica. Portanto, NCR tipo 1 ou asma sensível à aspirina é uma síndrome definida, caracterizada pela existência de asma moderada a grave e rinossinusite com ou sem polipose nasal. A maioria dos pacientes é sensível a outros AINE, e esta capacidade está relacionada à sua potência como inibidor da COX-1. A NCR 1 permanece como modelo de síndrome com reator múltiplo e associação com doença de base. NCR tipo 2 pode ser dividida em 2 subgrupos, um no qual ocorre urticária e angioedema (AE) somente se o paciente for exposto ao fármaco e outro no qual ocorre agravamento da urticária ou angioedema crônicos. Estudos têm demonstrado correlação positiva entre atividade de doença e probabilidade de desenvolvimento de reações a AINE nestes pacientes. 3
NCR tipo 3, o paciente apresenta angioedema isolado, freqüentemente bilateral, após exposição ao fármaco. Mais comumente visto em pacientes pediátricos e jovens. A maioria apresenta reação cruzada com outros AINE e sensibilização à poeira doméstica. Todos os pacientes com história de anafilaxia são incluídos no grupo NCR 4, além dos pacientes com urticária, clinicamente indistinguíveis do grupo NCR 2, mas com reatividade seletiva. O grupo NCR 4 é um modelo de reator seletivo, sem doença de base associada. O mecanismo de ação provavelmente é mediado por IgE. Há ainda um outro grupo de reatores múltiplos com indução de anafilaxia. Conclusões Este estudo pôde caracterizar clinicamente uma grande população de pacientes com reações induzidas por AINE baseadas em provocações orais e propor uma nova classificação destas reações. Exemplificação da fórmula 1 Naproxeno cápsula Naproxeno... 250-500 mg Excipiente qsp...1 cápsula Mande...cápsulas. Posologia: 1 cápsula ao dia ou a critério médico. A exemplificação de formulação contida neste artigo é apresentada como sugestão, podendo ser modificada a critério médico. Farmacologia resumida Fármaco Classe Terapêutica Indicações Principais Interações Medicamentosas Principais Naproxeno Antiinflamatório não-esteroidal. Analgésico e Antipirético Artrite reumatóide; Osteoartrite; Espondilite anquilosante; Artrite reumatóide juvenil; Gota aguda; Distúrbios músculo-esqueléticos agudos (distorção, distensão, trauma direto, dor lombossacral, espondilite cervical, tenossinovite e fibrosite). Acetaminofeno: O uso prolongado desta associação pode aumentar o risco de efeitos adversos renais e hepáticos. Álcool, corticosteróides, corticotropina e suplementos que contêm potássio: Aumento do risco de efeitos gastrintestinais graves, incluindo ulceração e hemorragia. Todavia o uso de glicocorticóides em associação com naproxeno pode ter efeito terapêutico benéfico na artrite reumatóide. Anticoagulantes cumarínicos, heparina e agentes trombolíticos: Aumento do risco de efeitos gastrintestinais graves associados com hemorragias. Agentes antidiabéticos orais e insulina: Aumento dos efeitos hipoglicêmicos destes fármacos devido as prostaglandinas estarem diretamente relacionadas com o mecanismo regulatório da glicose sangüínea. Anti-hipertensivos e diuréticos (principalmente triantereno): Redução dos efeitos anti-hipertensivos destes fármacos, possivelmente por inibição da síntese renal de prostaglandinas e/ou por causarem retenção de sódio e água. Aspirina e outros AINE s: Aumento do risco de toxicidade gastrintestinal, incluindo ulceração e hemorragia; associação não recomendada. Digitálicos: Aumento das concentrações séricas de digoxina, gerando 4
Reações Adversas Principais Precauções de Uso um aumento do risco de intoxicação digitálica. Ciclosporinas: A inibição da síntese renal de prostaglandinas pelo naproxeno pode aumentar as concentrações plasmáticas das ciclosporinas e com isto o risco de nefrotoxicidade. Metotrexato: Diminuição da ligação às proteínas e/ou da eliminação renal do metotrexato, resultando em um aumento das concentrações plasmáticas do fármaco e de seus efeitos tóxicos. Náuseas, tontura, azia, cefaléia, mal-estar abdominal, sonolência, constipação e diarréia. Sangramento gastrintestinal, mas menos freqüente que o produzido pelo ácido acetilsalicílico; entretanto, esta reação pode ser grave e causar sangramento. Tontura, obnubilação, sonolência, cefaléia, confusão mental. Urticária, exantema, fotossensibilidade e prurido, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme. Sensibilidade, irritação ou ulceração da mucosa oral. Zumbido nos ouvidos, perda da audição, visão borrada, alteração do paladar. Deve ser utilizado com cuidado em pacientes com antecedentes de doença gastrintestinal. Pode precipitar um broncoespasmo em pacientes com antecedentes asmáticos ou doenças alérgicas. Anormalidades esporádicas em exames laboratoriais podem ocorrer. Diminui a agregação plaquetária e prolonga o tempo de sangramento. Deve-se usar com especial cuidado em pacientes com lesão renal; a indicação com depuração renal menor que 20 ml/min deve ser suspensa. Evitar ingerir bebida alcoólica durante o tratamento com naproxeno, uma vez que o risco de problemas gástricos e sangramento gastrintestinal pode ser aumentado. A administração conjunta de 2 ou mais antiinflamatórios não esteróides (AINE), acetaminofeno aspirina ou outros salicilatos com regularidade pode aumentar os riscos de efeitos adversos. O risco depende da freqüência de administração diária e do tempo de administração conjunta. O paciente deve ser orientado a evitar a administração conjunta destes medicamentos, a menos que tenha sido prescrita pelo médico que esteja fazendo o acompanhamento clínico. O paciente deve ser aconselhado a informar o médico ou dentista que está em terapia com naproxeno, antes de se submeter a cirurgias, inclusive odontológicas e procedimentos de emergência. O naproxeno pode aumentar a chance de sangramento durante e após a cirurgia. Pode ser necessário suspender o tratamento por um tempo ou efetuar a substituição por outro fármaco antiinflamatório. O paciente deve ser advertido que o naproxeno pode comprometer sua habilidade para executar atividades que requeiram alerta mental ou coordenação física, tais como, operar máquinas e dirigir veículos. Estas atividades devem ser evitadas durante a terapia com naproxeno, até que o paciente certifique-se de como seu organismo reage ao fármaco. O naproxeno pode causar maior sensibilidade da pele ao sol. Exposição solar, mesmo por períodos curtos de tempo, pode causar erupção cutânea, prurido, vermelhidão, descoloração da pele ou queimadura grave. A possibilidade que os efeitos antipiréticos e antiinflamatórios dos AINE possam mascarar sinais e sintomas de infecções ou outras enfermidades deve ser considerada. Cuidado deve ser tomado com o uso de naproxeno sódico e naproxeno suspensão em pacientes que devem restringir a ingestão de sódio. A American Heart Association (AHA) e o FDA recomendam que o naproxeno deve ser utilizado somente na dose indicada de 220mg duas vezes ao dia ou menos, devendo a duração do tratamento não exceder a 10 dias. 5
Referências 1. Martindale; The Complete Drug Reference; 33 a edição; Pharmaceutical; Massachusetts, 2002. 2. Mosby s. Drug Consult. An Imprint of Elsevier Science. St. Louis, EUA; 2002. 3. United States Pharmacopeial Convention; Drug Information for the Health Care Profissional (USP DI); 20 a edição. 4. Korolkovas, A. e França, F.F.C.A. Dicionário Terapêutico Guanabara. Edição 2001/2002. Editora Guanabara Koogan. Rio de Janeiro-RJ. 5. P.R. Vade Mécum; Brasil, 10 a edição; Câmara Brasileira do Livro. São Paulo-SP, 2005. 6. Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Farmacologia; 5 a edição (3ª revisão); Editora Guanabara Koogan; Rio de Janeiro, 2005. 7. Goodman & Gilman. The pharmacological basis of therapeutics, 11 th ed. Bruton, Lazo and Parker editors; Mc Graw Hill Ed. USA, 2006. Artigo Técnico Alergologia é parte integrante do SAP, produto exclusivo da Racine Consultores Ltda. 6