Termorregulação, Febre, Anapirexia

Termorregulação, Febre, Anapirexia Mecanismos de Homeostase BIF 304 - Fisiologia, Animais e Ambientes Silvia Cristina Ribeiro de Souza Laboratório de Metabolismo e Energética Homeostase Reostase equilíbrio dinâmico mecanismos de controle mecanismos de controle X estímulo X X estímulo t1 t2 t1 t2 tempo tempo Reostase: estado no qual, a qualquer instante, a regulação homeostática está presente mas ocorre uma mudança no valor de referência. Praticamente todos os aspectos da Fisiologia (e comportamento) dos animais exibem reostase. Mas há exceções...quais são mesmo??? 1

Variável: temperatura corpórea Seleção natural e padrões de regulação ectotermia x endotermia 30 o C Embora os padrões acima não correspondam à diversidade observada na natureza, de um modo geral o custo energético de manutenção (basal ou padrão) em endotermos é mais elevado do que em ectotermos, devido a diferenças constitutivas, geneticamente determinadas 2

Origem fisiológica da endotermia Membranas mais ricas em AG insaturados (PUFA) e com menor teor de AG saturados, logo, mais fluidas Permeabilidade iônica das membranas 4x maior, maior vazamento de prótons na membrana mitocondrial Atividade da Na + K + ATPase 3x maior (e de outras proteinas) Taxa metabólica basal ou padrão 7 a 10x maior do que em ectotermos de massa corpórea similar e a uma mesma Tc Ineficiência mais E é dissipada! Hipotermia Eutermia Hipertermia Vo2 Zona Termorregulatória (temperatura visceral ~37 o ) T C TMB Homem Neonato: 27 o C T o crítica 33 o C Adulto: 14 o C 28 o C ZTN 37 o C 43 o C Tc inf ativação de mecanismos de ganho de E Tc sup ativação de mecanismos de perda de E T a Diagrama ilustrando as relações entre a T o corpórea e a taxa metabólica (Vo 2 ) de um animal endotermo homeotermo sem vestimentas ou proteção e em repouso, em função da T o do ar. A temperatura crítica marca a T o ar a partir da qual a eutermia requer aumento da TM. A partir de uma certa T o ar, a demanda de E excede a capacidade metabólica e o animal torna-se hipotérmico. 3

O que define essa temperatura crítica? COMPOSIÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS Fosfolipídeos, ácidos graxos e mudanças de estado das membranas T o de transição e T o corpórea mínima de sobrevivência A T o de transição de estado depende da composição de ácidos graxos dos fosfolipídeos das membranas -> história evolutiva de cada espécie Quando a T o corpórea atinge o valor crítico da espécie, há uma mudança do estado de fluidez das membranas -> mudança das propriedades e da atividade de proteínas Abaixo da T o crítica a termogênese é ativada, prevenindo perda de gradientes iônicos e disfunção metabólica A temperatura crítica e o limite inferior da ZTN variam amplamente entre os mamíferos! Taxa metabólica expressa como % da taxa metabólica basal (BMR) em função da temperatura do ar em mamíferos do ártico e mamíferos tropicais. Em espécies do ártico, ZTN é relativamente baixa. Portanto, assumindo-se que o limite crítico superior é independente da latitude, a ZTN para esses animais é mais ampla do que em mamíferos tropicais. Huey R B et al. Phil. Trans. R. Soc. B. (2012) 4

Aclimatização ao frio em lagartos: homeoviscosidade -> defesa da viscosidade ou fluidez da membrana Homeostase -> padrão? Nos meses de inverno, a queda de Tc ativa enzimas que promovem uma mudança no grau de insaturação dos AG dos fosfolipídeos de membranas, diminuindo a T o de transição de estado e mantendo a fluidez ou viscosidade da membrana em baixas temperaturas. Tc % AG insaturados (MUFA, PUFA) 4 C 25 C 38 C SFA 28.3 41.9 50.6 MUFA 23.8 20.2 18.3 PUFA 46.6 36.3 29.2 Fosfolipídeos dos hepatócitos no lagarto hibernante Phrynnocephalus przewalskii J-M Shen et al. (2005) Mecanismos Homeostáticos abrigo gregarismo assoalhamento postura ectotermos mouth gaping (lagartos) mudança de cor resposta vasomotora respostas comportamentais respostas autonômicas abrigo gregarismo assoalhamento lick (saliva sobre os pelos) postura endotermos resposta vasomotora ofego piloereção sudorese termogênese por tremor termogênese por não-tremor 5

Ajuste vasomotor em resposta ao calor e ao frio no homem e no crocodilo (A) No homem: estimulação colinérgica e adrenérgica promovem ajuste homeostático da Tc por meio de vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente Alterações no fluxo sanguíneo constituem o principal mecanismo de termorregulação em mamíferos Embora os ajustes de FC alterem o fluxo sanguíneo, as múltiplas demandas restringem as alterações de débito cardíaco e comprometem sua eficácia na termorregulação. Diferenças regionais de fluxo sanguíneo, dadas por ajustes vasomotores, ocorrem independentemente de ajustes de FC. (B) - No crocodilo, o papel de ajustes vasomotores foi estudado por meio de bloqueio das vias de estimulação colinérgica e adrenérgica em animais expostos ao calor (21->27 o C) e expostos ao frio (27->21 o C). Sensores cutâneos que detectam frio promovem uma queda abrupta do fluxo cutâneo, muito antes de Tc (27 o C) entrar em equilíbrio com Ta (21 o C) Controle Bloqueio Qual seria o valor adaptativo dos ajustes vasomotores no crocodilo, um ectotermo, em contraste com um endotermo? 6

Termogênese por tremor muscular Solução de curto-prazo! Grande gasto de energia e limitação da locomoção A estimulação neural simpática pela exposição ao frio ativa actomiosina ATPases na musculatura esquelética sem levar à contração muscular coordenada típica da locomoção. Na termogênese de baixa intensidade os lipídeos provêem a maior parte do calor gerado, porém carboidratos tornam-se o substrato predominante à medida que o tremor se intensifica. Proteinas contribuem com 10% da produção de calor. Comparison in the absolute oxidation rates (top) and in the relative contributions of carbohydrates (CHO, closed symbols; bottom) and lipids (open symbols) to total heat production (%Ḣ prod ) measured in men shivering to recover from moderate hypothermia. Values are means ± SE. Jean-Michel Weber J Exp Biol 2011 Termogênese por não-tremor Ocorre em animais que possuem tecido adiposo marrom (BAT) -> mamíferos e aves jovens, mamíferos adultos hibernantes. HEAT O BAT possui alta densidade de mitocôndrias e de UCP-I ou termogenina, uma proteína que desacopla o gradiente de prótons da síntese de ATP, liberando grande quantidade de E térmica. A descoberta da termogenina ocorreu em estudos sobre a reativação do metabolismo durante o despertar em mamíferos hibernantes. 7

Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. J. Nedergaard, T. Bengtsson and B. Cannon Am.J.Physiol. (2007) Lee P et al. Endocrine Reviews (2013) Distribuição de BAT no homem, revelada por PET scan (tomografia por emissão de pósitrons) O maior depósito de BAT em roedores está localizado na região interescapular. Em contraste, no homem está localizado no pescoço, tórax e abdomen, ao redor de vísceras como coração, pulmões, rins, adrenais e intestinos, e ao longo dos grandes vasos sanguíneos como carótidas, aorta, vasculatura pulmonar e mesentérica. A reposta ao frio é conservada. Termogênese por não-tremor : resposta aguda e aclimatização ao frio Efeitos agudos e mecanismo de controle homeostático: A exposição ao frio leva à estimulação do adipócito marrom pelo SNS via noradrenalina e receptores -3-adrenérgicos, promovendo lipólise. AG liberados são oxidados e, devido à grande quantidade de UCP-1 do tecido, grandes quantidades de energia (calor) são dissipadas Efeitos crônicos, compensação metabólica e aclimatização 8

REGULAÇÃO Variável característica associada a uma função biológica e que constitui alvo de regulação Efetor sistema* que recebe o sinal do integrador e que é capaz de alterar o status da variável Sensor sistema* que detecta a variável regulada e envia um sinal correspondente CONTROLE Integrador sistema* que recebe sinais de múltiplos sensores e compara aos valores de referência, gerando sinais apropriados *sistema = proteína, ou célula, ou tecido, ou órgão Controle neural da termorregulação em endotermos Componentes: HIPOTÁLAMO ( termostato e integrador) receptor/sensor (neurônios periféricos e centrais) controle central (integração) efetores (vasos sanguíneos, glândulas sudoríparas, músculos, metabolismo celular) Região Cutânea Região Pré- Ótica Perda de calor: Sudorese Convecção Radiação outros sistemas envolvidos (p.ex. tireóide e seus hormônios) Produção de calor: Termogênese por tremor e não-tremor 9

Papel do hipotálamo na integração da resposta homeostática em esquilos Modelo clássico de homeostase O aumento da taxa metabólica e a produção de calor em endotermos são proporcionais à redução da T o hipotalâmica. As vias eferentes para o tônus vasomotor da pele e para a termogênese por não-tremor são similares. Evidências recentes indicam que não há um integrador único -> controle difuso! Termo-efetuadores anatomicamente distintos são controlados por grupos distintos de neurônios, funcionam de modo independente e, por vezes, defendem níveis de Tc drasticamente diferentes. As vias eferentes para o tônus vasomotor da pele e para a termogênese por não-tremor são similares, porém evidências mostram que não são idênticas e que ambas diferem muito da via que controla a termogênese por tremor. (Romanovsky, 2007) 10

5 estados térmicos 1. Eutermia: Tc típica da espécie é mantida 2. Hipertermia: Tc -> produção e dissipação de E 3. Hipotermia: Tc -> produção e dissipação de E 4. Febre: produção e dissipação de E -> Tc 5. Anapirexia: produção e dissipação de E -> Tc Vo2 Hipotermia Eutermia Hipertermia Tc Febre TMB Ti Ti ativação de mecanismos de ganho de E ZTN Ts Ts ativação de mecanismos de perda de E Ta 11

Febre Pirogênios (infecção) Ex. micro-organismo gram-negativo LPS (pirogênio exógeno) Células fagocitárias do sistema imunológico produzem citocinas (pirogênio endógeno) que, liberadas na corrente sanguínea, estimulam a síntese de PGs, que agem como mediadores químicos (hormonais) em núcleos da APO do hipotálamo FEBRE. Produção de E por tremor e conservação por vasoconstrição Inibição da produção de E e perda de E por sudorese e vasodilatação Febre Pirogênios: citocinas, PGs Anti-piréticos: glicocoticóides, melanocortinas, AVP Temperaturas muito elevadas podem causar desidratação, convulsões e lesões no SNC, além de depleção de reservas de substratos energéticos. Com o tempo, mecanismos compensatórios tendem a restaurar a temperatura típica. 12

Qual seria o valor adaptativo da febre? Função imunológica em função da T o no homem Taxa de crescimento de Streptococcus penumoniae no coelho Wenisch et al., 1996 Small et al., 1986 Existe febre em ectotermos? Taxa de sobrevivência de lagartos Dipsosaurus dorsalis infectados por bactéria Kluger et al., 1976 Quando animais infectados são colocados em um gradiente térmico, os animais que selecionam locais mais aquecidos exibem uma maior % de sobrevivência ao longo do tempo. Por meio do comportamento, Tc é mantida acima da temperatura preferencial de atividade, aumentando a resistência ao patógeno. 13

Modelo proposto para o controle central da temperatura corpórea na febre Em mamíferos, a área pré-ótica (POA) do hipotálamo contém neurônios sensíveis ao aumento e diminuição da temperatura hipotalâmica (T h ), ativando respostas fisiológicas que agem por feed-back negativo, revertendo a mudança de T h. Na febre, pirogênios endógenos alteram a sensibilidade térmica destes neurônios e a atividade dos mecanismos vasoativos e termogênicos envolvidos no ajuste homeostático. Há indícios de que um controle neuro-fisiológico similar atua no mecanismo da febre comportamental em ectotermos. Vo2 Hipotermia Eutermia Hipertermia Tc Anapirexia TMB ZTN Ti Ti ativação de mecanismos de ganho de E Ts Ts ativação de mecanismos de perda de E Ta 14

Anapirexia induzida por hipóxia Hipóxia: escassez de O 2 no ambiente (tocas, poças d água, altitudes elevadas) naturais, ou insuficiência de O 2 na circulação sanguínea (choque séptico ou endotóxico) A hipóxia causa inibição reversível do metabolismo e queda da Tc em pequenos mamíferos e primatas, inclusive o homem, mediada por: (+) dopamina, 5HT, adenosina e NO e (-) CO. Ao longo do tempo... Assim como na febre, uma resposta compensatória de ajuste é ativada, promovendo aumento da taxa metabólica e elevação da Tc -> termogênese adaptativa - em hipóxia!!. Também ocorre em vertebrados ectotermos? Temperatura preferencial em sapos Bufo marinus em um gradiente térmico, em função da fração de O 2 do ar Mouth gaping e temperatura preferencial de atividade em lagartos, em função da fração de O 2 do ar Há evidências de que a exposição ao ar hipóxico modifica a resposta termorregulatória comportamental típica, observada em normóxia. 15

Modelo proposto para o controle da temperatura na anapirexia Controvérsia... Controle homeostático ou inibição metabólica por escassez de O 2? Postula-se que a inibição dos termoefetuadores resulta de um mecanismo neurofisiológico central e de mudanças no limiar de neurônios termosensíveis. Porém, evidências sugerem que a menor atividade dos termoefetuadores seria consequência da escassez de O 2. Hipóteses: -> anapirexia induzida por hipóxia -> hipotermia induzida por hipóxia ** ETP ** Set-point : um valor pré-fixado? Mecanismos como a febre e a anapirexia desafiam a noção de que o controle neurofisiológico da termorregulação atua na defesa de um valor pré-fixado ( set-point ). Evidências sugerem que Tc é o resultado do equilíbrio dinâmico entre mecanismos ativos e passivos de regulação, face às pressões de aquecimento e resfriamento de Ta e ao ótimo metabólico de cada espécie. (Romanovsky, 2004) 16