Doenças Periodontais Imunologia da Doença Periodontal UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE ODONTOLOGIA DISCIPLINA DE PERIODONTIA Curso de Graduação- 2010 Infecção local Placa Bacteriana BIOFILME DESEQUILÍBRIO DOENÇA PERIODONTAL Ranney, 1991; Genco, 1992. Resposta Imune Local HOSPEDEIRO Tipos de Respostas Imunológicas Imunologia-Conceitos Básicos Resposta Imune Inata Humoral Resposta Imune Inata Resposta Imune Adquirida Humoral Resposta Imune Adquirida INATA ADAPTATIVA INATA Humoral Complemento Granulócitos Mastócitos Neutrófilos Monócitos Macrófagos Células dendríticas Humoral Anticorpos Linfócitos T Cél. Auxiliar Cél. Citotóxica Linfócitos B Plasmócitos Céls de memória Humoral Complemento Permite a identificação de substâncias estranhas para as quais o hospedeiro não possui receptores específicos 1
Sistema Complemento Complemento do anticorpo Via Clássica Adesão do anticorpo à superfície antigênica 30 receptores e proteínas solúveis Aumentam a resposta inflamatória Favorecem a atividade dos leucócitos Provocam a morte das bactérias C1q Bactéria Lise bacteriana Via Alternativa Não depende da presença do anticorpo C3a/ C5a ou anafilatoxinas: degranulação de mastócitosliberação de histamina C5a ou quimiotaxina: atrai os leucócitos C3b ou opsonina: opsonização ( tempero da bactéria) DEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOS Mastócito Micróbio Funções de C3a, C5a e ic3b QUIMIOTAXIA E OPSONIZAÇÃO Micróbio Eritema Neutrófilos Edema Permeabilidade vascular, vasodilatação Endotélio Linfócitos C8/ C9: complexo de ataque à membrana: lise bacteriana Opsonização Monócitos Micróbio Resposta Imune Específica Complexo de ataque à membrana C8 e C9: formação de poros na membrana- lise bactéria pore ADAPTATIVA Humoral Anticorpos 2
. 3/8/2010 Anticorpo ou Imunoglobulina Produzido por plasmócitos (linfócito B ativado) Reconhece especificamente um antígeno Sinaliza outras células para que destruam a bactéria Imunoglobulinas- Isotipos IgM: reação de aglutinação- remoção de antígenos ativação do complento IgG: opsonização de batérias IgG/ IgE: pró-inflamatórias IgA: anti-inflamatória INATA ADAPTATIVA Migração Transendotelial Movimento direcionado de leucócitos do sangue para os tecidos locais Granulócitos Mastócitos Neutrófilos Linfócitos T Cél. Auxiliar Cél. Citotóxica Interação seletiva entre os leucócitos e o endotélio Monócitos Macrófagos Células dendríticas Linfócitos B Plasmócitos Céls de memória Migração Transendotelial Funções dos Leucócitos Fluxo sanguíneo SELETINAS Marginação Firme adesão INTEGRINAS - 3 diferentes quimiocinas Extravazamento Quimiotaxia Fagocitose Processamento e Apresentação de Antígenos Tecido Quimiocinas 3
Quimiotaxia Habilidade de captar um gradiente químico através do corpo celular e de migrar na direção de maiores concentrações; Quimiocinas: TNF, IL-8, IL-1, IFN-γ, C5a, leucotrieno B4 Fagocitose Neutrófilos, monócitos/ macrófagos Digestação bacteriana após opsonização: oxiredução ou formação de fagolisossomo INATA Macrófagos Células derivadas da medula óssea Possuem inúmeras funções: Fagocitose Secreção de citocinas (mediadores inflamatórios) Monócitos Macrófagos e Células Dendríticas Células Dendríticas Origem: medula óssea INATA Função: apresentar antígenos para os linfócitos: ponte para a resposta imune adaptativa; Granulócitos Mastócitos Neutrófilos Janeway, NEJM, 2000 4
Produzidos pela Medula Produzem substâncias vasoativas ( permeabilidade e dilatação) Possuem receptores para complemento (C3a e C5a) imunoglobulinas (IgE) Mastócitos Degranulação de Mastócitos Lisossomos: histamina fatores quimiotáticos p/ neutrófilo (PMN) heparina triptase Núcleo multilobular Neutrófilos ADAPTATIVA 50-70% das células brancas Fagocitose: grânulos contêm enzimas bactericidas Produção de citocinas Linfócitos T Cél. Auxiliar Cél. Citotóxica Linfócito T Reconhecem os antígenos na superfície das células apresentadoras de antígeno. São subdivididas em: Linfócito T auxiliar: secreta linfocinas: resposta imune ADAPTATIVA Linfócito T citotóxico: lise das células infectadas Linfócitos B Plasmócitos Céls de memória 5
Linfócito B Reconhecem diversos antígenos por meio de receptores com alta afinidade por antígenos Após a exposição ao antígeno, pode diferenciar-se em: Imunologia da Doença Periodontal - plasmócito: produção e secreção de anticorpos - célula de memória: capaz de reconhecer rapidamente o antígeno Resposta do Hospedeiro & Doença Periodontal FATORES DE RISCO GENÉTICOS, AMBIENTAIS E/ OU ADQUIRIDOS Imunologia da Doença Periodontal Biofilme bacteriano P. gingivalis A.a T.forsythia Neutrófilos, Macrófagos, Células Dendríticas Anticorpos PROTEÇÃO LPS Toxinas, enzimas proteases R E S P O S T A I M U N E DESTRUIÇÃO MMP IL-1 IL-6 TNFα PGE 2 Tecido Conjuntivo + Osso Fatores Inatos: complemento e mastócitos INÍCIO DA INFLAMAÇÃO Células da Inflamação aguda: neutrófilos CONTROLE DA MICROBIOTA NO SULCO Células da Inflamação crônica, macrófagos e linfócitos PROTEÇÃO DO HOSPEDEIRO Page & Kornman. The pathogenesis of periodontitis. Periodontology 2000, v. 14, 1997 Micróbio Mastócito Eritema Edema Permeabilidade vascular, vasodilatação Fatores Inatos e Início da Inflamação IMEDIATA Fagocitose e morte bacteriana AGUDA Micróbio Processamento e apresentação do antígeno Micróbio Neutrófilos Monócitos Endotélio Linfócitos Resposta Imune Específica Componentes: complemento e mastócitos Função principal: sinalização do endotélio (vasodilatação e extravasamento celular) Sinais clínicos resultantes: eritema e edema CRÔNICA Macrófagos Células T 6
Neutrófilo na Defesa do Hospedeiro Papel dos Monócitos/ Linfócitos Neutrófilo Polimorfonuclear Primeiro mecanismo de defesa contra a placa bacteriana São as células mais prevalentes no sulco gengival e no epitélio juncional Destruição de bactérias (fagocitose) - Proteção dos tecidos periodontais profundos; - Células dendríticas: apresentam antígenos aos Linfócitos T; - Linfócitos T: estimulam a produção de anticorpos pelos Linfócitos B Lesão estável - linfócitos T Lesão ativa - linfócitos B - anticorpos Reinhardt et al, 1988 ANTICORPOS na Doença Periodontal Mediadores da Destruição Periodontal Produção sistêmica e local Forte resposta de anticorpos: menor severidade da doença; IgGs específicas podem atuar como opsoninas de A.a. Citocinas inflamatórias Prostaglandinas Matriz Metaloproteinases (MMP) Schenken, 2006 Destruição dos Tecidos Periodontais LPS CD 14 Mediadores inflamatórios TNFα REABSORÇÃO DO OSSO ALVEOLAR PGE 2 IL-1/ IL-6 PGE 2 IL-1 MØ TNFα Fibroblasto MMP MMP DESTRUIÇÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR - Interleucina 1 (IL-1); - Interleucina 6 (IL-6); - Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α); - Prostaglandina E 2 (PGE 2 ); Page et al. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and future directions. Periodontology 2000, v. 14, 1997 7
Interleucina-1 (IL-1) por macrófagos - Promove a reabsorção óssea; - Estimula produção de eicosanóides por monócitos e fibroblastos; - Estimula liberação de MMPs; Interleucina-6 (IL-6) - Estimula proliferação de plasmócitos: produção de Anticorpos; - Estimula formação de osteoclastos; 6) por linfócitos, monócitos e fibroblastos Destruição dos Tecidos Periodontais Fator de necrose tumoral ou TNFα - Propriedades Pró-inflamatórias; - Estimula MMPs; por monócitos e fibroblastos - Estimula produção de eicosanóides; - Estimula reabsorção óssea; Prostaglandina (PGE 2 ) por Ác. Aracdônico Fosfolipídios da Membrana Fosfolipase A 2 por monócitos e fibroblastos Cicloxigenase (COX) Prostaglandina-PGEPGE 2 Destruição dos Tecidos Periodontais Prostaglandina (PGE 2 ) por - Eicosanóide vasoativo; - Estimula secreção de MMPs; - Induz a reabsorção óssea; por monócitos e fibroblastos Destruição dos Tecidos Periodontais Metaloproteinases da matriz (MMPs MMPs) Família de enzimas que contém zinco; Degradam componentes da matriz extracelular do tecido conjuntivo LPS MØ Fibroblasto MMP-13 MMP-1, 2, 8 e 9 - MMP-8 (colagenase) e MMP-9 (gelatinase); OSTEOBLASTO MMP-13 8
Metaloproteinases da matriz (MMPs MMPs) Saúde Periodontal MMPs Turnover normal TIMP (tissue inhibitor metalloproteinases) Doença Periodontal & Artrite reumatóide Citocinas pró- inflamatóriasil-1, IL- 6, TNF-α Doença Periodontal Níveis elevados Artrite Reumatóide Níveis elevados MMPs Níveis elevados Níveis elevados TIMP Níveis baixos Níveis baixos Doença Periodontal Equilíbrio afetado ProstaglandinasE2 Presente Presente Infiltrado inflamatório Presente Presente Osteclastosativosativos Presente Presente Degradação Tecidual ProteinaC-reativareativa Níveis elevados Níveis elevados Efeito de AINEs Relatado Relatado Fatores genéticos que promovem aumento da susceptibilidade as doenças periodontais Influência dos Fatores Sistêmicos - Polimorfismo no gene que codifica para a produção de IL-1; - Defeitos neutrofílicos; Polimorfismo no gene que codifica a produção de IL-1: - Variações na sequência de DNA dos genes responsáveis pela produção de IL-1α (gene IL-1A) e IL-1β (gene IL-1B); - Maior prevalência em indivíduos com periodontite severa Defeitos neutrofílicos - Hipersecreção de IL-1; Diagnosis of Periodontal Diseases, J Periodontol 2003;74:1237-47. The Pathogenesis of Periodontal Diseases, J Periodontol 1999;70:457-70. 9
3/8/2010 Condições sistêmicas associadas com desordens neutrofílicas e doenças periodontais ANORMALIDADES DOS NEUTRÓFILOS PMNs são o tipo celular mais predominante (90%) 1.7 x 108 neutrófilos/cm3 Neutropenia Disfunção: quimiotaxia e fagocitose Page & Schroeder, 1976 Lab. Invest.; v.34:235 Diabetes mellitus Síndrome de Chediak Chediak-Higashi Doença Granulomatosa Crônica Neutropenia Cíclica Deficiência de Adesão do Leucócito Síndrome de Down Síndrome de Papillon Papillon-Lefèvre Agranulocitose Doença de Crohn Neutropenia Congênita Lupus Eritematoso Sistêmico Glycogen Storage Disease Neutropenia Crônica Benígna Familiar Síndrome do Leucócito Preguiçoso Deficiência de Mieloperoxidase Colite Ulcerativa SAHINGUR & COHEN. Analysis of host responses and risk for disease progression, Periodontology 2000, 34:57-83, 2004. Neutropenia:: Neutropenia Defeitos Neutrofílicos: Neutrofílicos: PMNs circulantes; Causas de Neutropenia: induzida por radiação; - Expressão alterada de moléculas de adesão; - Reduzida L-selectina; - Produção aumentada de H2O2; - Diminuída queima oxidativa; induzida por doenças, ex: Diabetes, Síndrome de Down, tuberculose, - Desordens de motilidade e quimiotaxia: leucemia, anemia aplástica, infecções. receptores para agentes quimiotáticos: C5a e IL-8 congênita induzida por drogas, ex: antibióticos; condições auto-imunes; idiopática; SAHINGUR & COHEN. Analysis of host responses and risk for disease progression, Periodontology 2000, 34:57-83, 2004. Síndrome de Papillon-Lefèvre: defeitos na quimiotaxia e fagocitose Periodontite Agressiva Localizada: Reduzida quimiotaxia, aumento da produção de superóxido, reduzida fagocitose e destruição de A. actinomycetemcomitans A.a. 10
Fatores de Risco Associados com uma maior susceptibilidade a Doença Periodontal ESTRESSE - Estresse - Fumo - Condições Sistêmicas: Diabetes mellitus AIDS Mecanismos de atuação: Modificação do comportamento Mecanismo neuroimunológico Epidemiology of Periodontal Diseases, J Periodontol 1996;67:935-45. Cohen- Cole, 1983 Psychiatr. Med.; v.1:215 Grossi, 1994 J. Periodontol.; v.65:260 A comunicação entre o sistema nervoso central e o sistema imune ocorre através de uma complexa rede de sinais bidirecionais ligando o sistema nervoso, endócrino e imune. O estresse rompe esta homeostase, alterando a função imune. Rozlog et al, 1999 Estresse + Cortisol + n o linfócitos Genco, 1998 Ann. Periodontol.; v.3:288 quimiotaxia de neutrófilos n o monócitos J. Periodontol.; v.70:786 FUMO Mecanismos de atuação: Fluxo sanguíneo gengival Resposta inflamatória Toledo & Rossa Jr, 1999 in Atual.em Perio.e Implant., Tunes, Rapp; cap 3. Bergstrom & Preber, 1986 J. Periodont. Res.; v21:668 Tonetti & Piniprato, 1995 J. Clin.Periodontol.; v.22:229 AÇÃO SISTÊMICA DA NICOTINA: Pressão sanguínea; Fluxo sanguíneo gengival; DIABETES e a Patogênese da doença periodontal Nível de glicose no sangue Tipo I: insulino-dependente (< 30 anos) Tipo II: 85 a 90% dos casos de diabetes Resposta inflamatória: Doença vascular; Retinopatia; Menor Número de Neutrófilos Reduzida quimiotaxia, fagocitose e queima oxidativa Menor nível de IgG Nefropatia; Neuropatia; Reduzida resistência do hospedeiro; Tonetti & Piniprato, 1995 J. Clin.Periodontol.; v.22:229 DOENÇA PERIODONTAL SEVERA 11
DIABETES e a Patogênese da doença periodontal DIABETES e a Patogênese da doença periodontal reduzida função e quimiotaxia de leucócitos (PMN) reduzida síntese e maturação de colágeno, secreção de TNFα, IL-1 e PGE 2 AGE RAGE maior atividade colagenolítica, formação de produtos finais de glicosilação (AGE), Hiperpermeabilidade vascular Células Vasculares e Inflamatórias expressão de molécula-1 de adesão celular vascular migração e ativação de monócitos Lalla E, et al. Hyperglycemia, glycoxidation and receptor for advanced glycation endproducts: potential mechanisms underlying diabetic complications, including diabetes-associated periodontitis. Periodontology 2000 2000; 23: 50-62. AIDS e a Patogênese da doença periodontal Bibliografia Destruição dos linfócitos -T auxiliares Depressão da Resposta Imune celular Resposta inflamatória exacerbada >Velocidade de progressão da D.P. NEWMAN, M.G.; Takei HH; CARRANZA, F.A Periodontia Clínica; Guanabara Koogan; 9ª ed.; Rio de Janeiro; 2004. LINDHE, J.; Tratado de Periodontia Clínica e Implantologia Oral; Guanabara Koogan; 4ª ed.; Rio de Janeiro; 2005. ROITT, I.M.; DELVES, P.J. Fundamentos de Imunologia; Guanabara Koogan; 10ª ed.; Rio de Janeiro; 2004. 12