LINFOMAS: DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

LINFOMAS: DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO Gisele W. B. Colleoni Departamento de Oncologia Clínica e Experimental Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP/EPM

Aspectos abordados Definição Classificação Quando devemos suspeitar de linfoma? Diagnóstico Diferencial Epidemiologia Sinais e sintomas Diagnóstico Estadiamento Prognóstico Tratamento linfomas não-hodgkin indolentes e agressivos e linfoma de Hodgkin Pacientes imunocomprometidos

Doenças secundárias a problemas durante a diferenciação de linfócitos B e T Medula Óssea Linfonodo PRECURSOR B LYMPHOBLAST NAIVE B CELL A N T I G E N B-IMMUNOBLAST FOLLICULAR B-BLAST CENTROCYTE PLASMACYTOID LYMPHOCYTE PLASMA CELL MANTLE CELL MARGINAL ZONE & MONOCYTOID B-CELL CENTROBLAST Jaffe et al., 2001

Doenças linfoproliferativas reconhecidas pela classificação WHO 80-90% 10-20% Neoplasias de células B Indolentes Leucemia linfóide crônica (LLC) Linfoma linfocítico de pequenas células Linfoma Folicular (grau I e II) Linfoma da zona marginal/malt Linfoma da zona marginal esplênico Leucemia de células pilosas Plasmocitoma/mieloma Moderadamente Agressivas Leucemia pro-linfocítica Linfoma de células do manto Linfoma folicular (grau III) Agressivas Linfoma difuso de grandes células B Altamente Agressivas Precursor B-linfoblástico Linfoma de Burkitt Linfoma de alto grau de células B, Burkitt like Neoplasias de células T Linfoma de grandes linfócitos granulares Linfoma de células T do adulto, tipo smoldering Micose fungóide Leucemia linfóide crônica/ pro-linfocítica Linfoma de células T do adulto, tipo crônico Linfoma angiocêntrico Linfoma angioimunoblástico Linfoma de grandes linfócitos granulares, tipo NK Linfoma de células T-periférico Linfoma intestinal de células T Linfoma de células T do adulto, tipo agudo Linfoma anaplásico de grandes células Precursor T-linfoblástico Linfoma de Hodgkin WHO, 2008

Quando devemos suspeitar de linfoma? Quando o paciente apresentar linfonodomegalia: > 2 cm de diâmetro firme indolor não associado a processo infeccioso que persiste por mais de 4 semanas

Diagnóstico Diferencial Viral - Mononucleose (EBV, CMV), vírus respiratórios superiores (adenovírus, influenza), HIV, rubéola Hematológica - LNH, LH, LLC, LLA, LMC, LMA, MW, distúrbios histiocíticos Bacteriana - Streptoccus, Staphylococcus, Salmonella, Brucella, Listeria, doença da arranhadura do gato Metastática - mama, TGI, cabeça e pescoço, pulmão, próstata, testículo, melanoma, sarcoma Fúngica - histoplasmose, blastomicose Inflamação - AR, LES, S. Sjögren, dermatomiosite Micobactéria - tuberculose, hanseníase Outras - sarcoidose Clamídia - linfogranuloma venéreo, tracoma Espiroquetas - sífilis, leptospirose Parasitas - toxoplasmose

Além dos linfonodos, quais são os outros órgãos que podem estar comprometidos pelo linfoma? Linfomas de Hodgkin (LH) acometem predominantemente linfonodos, baço e medula óssea Linfomas Não-Hodgkin (LNH) podem apresentar manifestações extra-nodais em aproximadamente 25% dos casos: estômago pele cavidade oral intestino delgado sistema nervoso central (SNC)

Os linfomas são neoplasias malignas freqüentes? LH correspondem a 1% de todas as neoplasias humanas Incidência estável LNH correspondem a 4% de todas as neoplasias humanas Incidência vem aumentando em todo o mundo Possíveis causas do aumento da incidência dos LNH são: diagnóstico precoce de linfomas indolentes aumento de imunodeprimidos (transplantes de órgãos e HIV) envelhecimento da população

Existem agentes infecciosos associados a algum tipo de linfoma? Agentes infecciosos Vírus Epstein-Barr (EBV) HTLV-I Herpes vírus tipo 8 humano (HHV8) Tipo de LNH relacionado linfoma de Burkitt endêmico na África linfoma de Burkitt esporádico linfomas associados à AIDS linfoma T nasal linfomas de Hodgkin leucemia/linfoma de células T do adulto linfoma de cavidade ou primary effusion lymphoma Vírus da hepatite C (HCV) linfoma linfoplasmocitóide associado à crioglobulinemia mista tipo II linfoma de zona marginal esplênico Helicobacter pylori Chlamydia psittaci linfoma MALT (mucosa associated lymphoid tissue) do estômago linfomas MALT de anexos oculares

Quais os principais sinais e sintomas dos linfomas? Presença de massas tumorais comprometendo estruturas nodais (60 a 75% dos casos) extra-nodais (25 a 40% dos casos) Fadiga Prurido cutâneo Sintomas B febre emagrecimento > 10% peso em 6 meses sudorese noturna

Quais são os exames para o diagnóstico dos linfomas? Biópsia do linfonodo (ou da massa extra-nodal) Patologista experiente Classificar a doença de acordo com critérios: morfológicos imuno-histoquímicos HE, 400X tipo de tumor (linfoma ou carcinoma) tipo de linfoma (LNH ou LH) origem celular do LNH (células B ou T) subtipo de LNH CD45Ro, 400X CD20+, 400X

Qual o papel da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) no diagnóstico de linfomas? PAAF é útil no diagnóstico diferencial de adenomegalias: linfonodomegalias reacionais doenças linfoproliferativas metástase de carcinoma PAAF NUNCA pode substituir a biópsia de linfonodo no diagnóstico e classificação dos linfomas

Na Prática... Linfoma de Hodgkin Linfomas não-hodgkin (LNH) Origem do tumor Linfócitos B Linfócitos T Comportamento biológico do tumor Indolentes Agressivos

Diagnóstico dos Linfomas de Hodgkin

Classificação do Linfoma de Hodgkin WHO Linfoma de Hodgkin - Predomínio linfocitário nodular Linfoma de Hodgkin Clássico - Esclerose Nodular - Celularidade Mista - Rico em Linfócitos - Depleção linfocítica Harris et al., 1999

International Prognostic Factors Project sexo masculino idade >= 45 anos estádio IV albumina sérica < 4 g/dl hemoglobina < 10,5 g/dl leucocitose > 15.000/mm3 linfopenia <600/mm3 e/ou <8% quanto > o número de fatores, > a chance de progressão e < a sobrevida geral Bierman et al., 2002

Tratamento 85% dos casos são curáveis Linfoma de Hodgkin Estádio IA ou IIA EstádioIB, IIB, III ou IV Quimioterapia/radioterapia* Quimioterapia Remissão Refratário Seguimento Recidiva Quimioterapia de salvamento Quimioterapia de salvamento Transplante de células-tronco hematopoéticas Transplante de células-tronco hematopoéticas

O que são LNH indolentes? Linfonodomegalia não-dolorosa de crescimento progressivo Esplenomegalia Comprometimento da medula óssea, citopenias no sangue periférico Sobrevida de vários anos mesmo sem tratamento Sub-tipos mais comuns: linfomas foliculares grau I e II linfoma linfocítico de pequenas células linfoma de zona marginal (nodal e extra-nodal)

O que são LNH agressivos? Linfonodomegalia ou tumoração extra-nodal com evolução rapidamente progressiva Óbito em semanas a meses se não forem rapidamente tratados Sub-tipos mais comuns são: linfoma difuso de grandes células B linfoma de células do manto linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null linfoma de células T periféricas

Estágios de desenvolvimento de células B Progenitor cél.b Stem-cell Progenitor Linfóide Pró-B Early Pré-B Late Pré-B Célula B CD34 CD43 CD19 CD10 TdT CD20 IgM Linfomas Agressivos Linfomas indolentes

Como se faz o estadiamento dos linfomas? exame físico detalhado hemograma avaliação de função renal e função hepática tomografia de tórax, abdome e pelve ecocardiograma biópsia de medula óssea (bilateral para LH) provas de atividade inflamatória: DHL sorologia para HIV (principalmente em linfomas de grandes células e Burkitt) sorologia para HTLV-I para linfomas de células T cutâneos e presença de hipercalcemia Cintilografia com gálio Pet-scan

Cintilografia com Gálio Diagnóstico diferencial com fibrose pós-tratamento em linfomas agressivos e linfoma de Hodgkin

[ 18 F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) Pré-tratamento Pós-tratamento Haioun et al., Blood 2005

Estadiamento de Ann Arbor

Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com LNH agressivos? Idade (<= 60 anos ou > 60 anos) DHL (<= 1 vez ou > 1 vez o normal) Performance status (ECOG 0-1 ou 2, 3, 4) Estádio (I/II ou III/IV) Número de sítios extra-nodais (<= 1 ou > 1) Shipp et al., 1993

Índice de Prognóstico Internacional - IPI Risco N o. fatores % RC SVLD* 2 anos SVLD* 5 anos SV global 2 anos SV global 5 anos Baixo 0-1 87% 79% 70% 84% 73% Baixo-intermediário 2 67% 66% 50% 66% 51% Alto-intermediário 3 55% 59% 49% 54% 43% Alto 4-5 44% 58% 40% 34% 26% Shipp et al., 1993

R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá 0-1 2 3 4-5 When outcome is plotted according to the number of individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk groups emerge. Outcome according to the standard International Prognostic Index (IPI). Progression-free survival (A) and overall survival (B) according to the standard IPI. Sehn et al., 2007

R-IPI - 365 patients R-CHOP in British Columbia, Canadá When outcome is plotted according to the number of individual IPI factors present at diagnosis, 3 risk groups emerge. Outcome according to the revised International Prognostic Index (R-IPI). Progression-free survival (A) and overall survival (B) according to the R-IPI. Sehn et al., 2007

Existe algum sistema capaz de predizer o prognóstico de pacientes com LNH indolentes? O FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) utiliza parâmetros clínicos obtidos ao diagnóstico: idade (> 60 anos) DHL paciente/normal (> 1) hemoglobina (<12g/dL) estádio (III/IV) número de sítios nodais (>4) *em negrito os fatores que influenciam negativamente o prognóstico Solal-Céligny et al., 2004

FLIPI O FLIPI divide os pacientes em três grupos de risco com sobrevida global significantemente diferentes em 10 anos, 70%, 50% e 35% respectivamente. Solal-Céligny et al., 2004

Tratamento LNH Quimioterapia Radioterapia Síntese Protéica Checkpoint Fase S Fases e checkpoints do ciclo celular ativo Checkpoint Fase G2/M S G2 M Checkpoint Fase M Duplicação DNA Checkpoint G1/S G1 Terapia alvo-específica Consolidação dependendo do tipo histológico e fatores prognósticos Altas doses de quimioterapia Transplante de medula óssea Autólogo Alogênico Granulocitopenia febril Infecções oportunistas

Rituximabe: sítio de ligação CD-20 CD20 Região ligante Célula-B maligna Célula NK Complemento CD20 Região ligante

Qual a evolução natural dos linfomas indolentes? Sobrevida global de 6 a 10 anos Geralmente pacientes idosos com doenças concomitantes Estádio avançado ao diagnóstico (apenas 10 a 20% em estádio I ou II) Baixo potencial de cura (exceto casos de doença localizada) Tratamento utilizado apenas de maneira paliativa (melhora dos sintomas) sem alterar a evolução natural da doença Transformação para linfoma agressivo

Quais as indicação para início de terapia nos linfomas indolentes? Indicações para início de tratamento dos linfomas indolentes: falência da medula óssea secundária à infiltração pela doença sintomas B citopenias auto-imunes infecções recorrentes comprometimento de órgão vital (risco de tamponamento pericárdico, insuficiência respiratória ou renal) doença maciça ao diagnóstico doença progressiva nos últimos 6 meses preferência do paciente www.nccn.org

Qual a evolução natural dos linfomas agressivos? Os linfomas agressivos apresentam linfonodomegalia ou tumoração extranodal com evolução rapidamente progressiva Óbito em semanas a meses se não forem rapidamente tratados Nos linfomas agressivos as células tumorais tendem a ser mais sensíveis à quimioterapia O paciente tem mais chances de cura e será tratado independente da idade www.nccn.org

Previously untreated patients with diffuse large-b-cell lymphoma, 60 to 80 years old, were randomly assigned toreceive either eight cycles of CHOP every three weeks (197 patients) or eight cycles of CHOP plus rituximab given on day 1 of each cycle (202 patients) Figure 1. Event-free Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab. Figure 2. Overall Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab. Coiffier et al., 2002

Como é feito o acompanhamento do paciente após o tratamento inicial dos LNH? O seguimento após o término do tratamento dos LNH é feito por meio de: exame físico avaliação laboratorial tomografias de tórax e abdome para diagnóstico precoce de eventuais recidivas

Como tratar as recidivas nos LNH indolentes? Padrão de reicidivas constantes Progressiva refratariedade ao tratamento Transformação histológica para LNH refratário de alto grau de malignidade

Como tratar as recidivas nos LNH agressivos? Nos LNH agressivos, as recidivas costumam ocorrer nos primeiros 2 anos após o término do tratamento A detecção precoce é fundamental para a indicação de terapia potencialmente curativa com alta dose (ou salvamento) e transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas nos pacientes mais jovens

LINFOMAS : DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO Diagnóstico Precoce Tratamento imediato Prognóstico Favorável Cura Diagnóstico correto Tratamento quando necessário Sobrevida com Qualidade

Até agora falamos sobre Indivíduo imunocompetente Linfócitos T MONONUCLEOSE Adulto jovem Assintomática Febre Adenomegalia Hepatoesplenomegalia Linfocitose atípica

Até agora falamos sobre Carga Viral EBV Indivíduo imunocompetente Linfócitos T Resposta citotóxica

Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV Carbone et al, Oncologist 2008

Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV Indivíduo imunocomprometido Carga Viral EBV Resposta citotóxica

PTLD - doença linfoproliferativa pós-transplante EBV infecta 60%- 80% PTLD HE, 400X Kappa, 400X ISH, EBER, 100X Laboratório de Patologia Molecular, UNIFESP/EPM

Carga viral pré e pós-tratamento Desenvolvimento PTLD = redução da atividade de linfócitos T citotóxicos e aumento da carga viral do EBV Tratamento = modulação da resposta imune = redução da imunossupressão Rituximabe induz à depleção de linfócitos B maduros no sangue periférico, com consequente redução do compartimento infectado pelo EBV 96,000 60 64,000 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Diagnóstico 1m 3 m 6 m 9 m Quimioterapia = adjuvância Baiocchi et al, Haematologica, 2004

Doenças linfoproliferativas associadas ao HIV

Impact of highly active antiretroviral therapy in the treatment of HIVinfected patients with systemic non-hodgkin's lymphoma. Acta Oncol. 2002;41(2):192-6 Baiocchi OC, Colleoni GW, Navajas EV, Duarte LC, Alves AC, Andrade AL, Kerbauy J, Oliveira JS. Hematology and Transfusion Service, Universidade Federal de São Paulo, Brazil. Twenty cases of systemic non-hodgkin's lymphoma (NHL) in HIV-infected patients were reviewed over a 10-year-period, divided into Group A, including 13 NHL cases treated before the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, and Group B, including 7 patients who received HAART. A Kaplan- Meier survival curve was performed and log-rank was applied to assess statistical differences between the groups. In group A, the median CD4 count was 36 cells/mm3. No complete remission was found. In group B, the median CD4 count was 137 cells/mm3. Four patients (57.0%) are still alive and in complete remission. Group A had a median survival of 5 months and group B 31 months (p = 0.0032). Our results are in agreement with recent reports in that a higher CD4 count and better immune status achieved with HAART is predictive of a better outcome. We found that HAART in combination with chemotherapy improves overall survival of NHL patients without increasing adverse effects.