Dr. Cristiano M. Gomes

Myrbetric (Mirabegrona) O primeiro e único beta3 agonista para o tratamento da Bexiga Hiperativa: Uma nova classe terapêutica. Dr. Cristiano M. Gomes Professor Livre Docente de Urologia FMUSP Setor de Disfunções Miccionais HCFMUSP

Como tratamos a BH em 2016?

Antimuscarínicos foram bem estudados em pacientes com BH Todos os antimuscarínicos são mais efetivos que placebo Chapple CR, et al. Eur Urol 2008; 54: 543 562

Painel de Drogas Antimuscarínicas Antimuscarínicos Nível Grau Solifenacina 1 A Tolterodina 1 A Oxibutinina 1 A Darifenacina 1 A

Persistência no tratamento com antimuscarínicos no seguimento de 12 meses Dados extraídos de prontuários de >1,200,000 sendo que 4833 tinham diagnóstico de bexiga hiperativa Após 12 meses <35% persistiam no tratamento Wagg A et al. BJU Int. 2012;110(11):1767-1774.

A principal causa de descontinuação dos antimuscarínicos é porque eles não funcionam como esperado Não funcionou como esperado Mudança para outra medicação Efeitos colaterais O clínico/farmacêutico orientou a parar Conseguiu se controlar sem medicação Custo/proporção de reembolso Remissão/cura dos sintomas vesicais Outra condição/medicação Alteração no seguro-saúde Não gosta de tomar medicação por tanto tempo Voltou à medicação prévia A decisão do médico não foi acertada Não gosta de tomar nenhuma medicação Orientação de familiar/amigo N = 5.392 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Probabilidade relativa Adaptado de Benner JS, et al. BJU Int 2010;105(9):1276-82.

Efeitos sistêmicos de agentes antimuscarínicos Tontura 2 Sonolência 2 Problemas de memória 2 Piora cognitiva 2 Boca seca 1,2 Constipação 1 3 Visão embaçada 2,3 Cardiovascular: taquicardia 1,3 Problemas miccionais 2,3 Pbo Antimusc Boca seca leve-moderada 8.5 29.3 Boca seca severa 2.7 13.1 Constipação 3.9 7.7 Visão embaçada 2.6 3.8 Sonolência 1.9 3.1 Fadiga 0.6 1.6 Retenção urinária 0.2 1.1 1. Chapple CR, et a. l2002 Urology 60(Suppl 5A):82 9. 2. Chapple CR, et al. 2008 Eur Urol 54:543 62. 3. Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26 29, 2004.

É possível atingir o equilíbrio ideal? Eficácia Alívio dos sintomas de BH Equilíbrio Ideal Tolerabilidade Mínimos efeitos colaterais Adesão/ Persistência Maximizar a duração do tratamento

Bexiga hiperativa: O que falta?

Caso 1 Mulher de 59 anos, incomodada por sintomas do trato urinário Urgência, vários episódios/dia Aumento da frequência miccional Nocturia2x Raros episódios de incontinência urinária aos esforços Bom jato, sensação de esvaziamento completo Não usa absorventes/forros; nega infecções do trato urinário Nega tratamentos prévios Antecedentes clínicos Hipotireoidismo (levotiroxina) Obstétricos: 2 gestações, 2 cesáreas

Caso 1 Dificuldade para dirigir na hora do trânsito Adaptações na vida social Mapeamento dos banheiros Evita tomar líquidos quando sai de casa Diário miccional: Frequência 11x/24 hs; nocturia 1-2 (sem poliuria) Volume máximo = 210 ml; usual= 130 ml; 24 horas= 1300-1400 ml

Caso 1 Exame físico: IMC= 25 Pélvico: leve vaginite atrófica; mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso Sensibilidade perineal normal Boa contração do assoalho pélvico

Mais exames? Questionarios?

Caso 1 Total: 28

Caso 1 Urina l: normal Ultra-som: Rins e bexiga normais Resíduo pós-miccional= 10 ml

Qual é o seu próximo passo? 1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental 2. Antimuscarínicos 3. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 4. Fisioterapia 5. Urodinâmica

Questão para a audiência Você prescreveria Anticolinérgico? S/N?

Caso 1 Tratamento comportamental + solifenacina (5 mg/dia) Após 6 semanas: OAB-8= 24 Quase nenhuma melhora Ainda corro toda hora para o banheiro Um poucode bocaseca Disse que não quer fazer fisioterapia

Qual é o seu próximo passo? 1. Aumentar solifenacina para 10 mg/dia 2. Mudar o agente antimuscarínico 3. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 4. Combinar antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia 5. Urodinâmica

Questão para a audiência Você indicaria urodinâmica? S/N?

Caso 1 Mirabegrona 50 mg/dia Após 30 dias: OAB-8= 10 Nocturia 1x Episódios ocasionais de urgência Muito satisfeita

Como funciona o Myrbetric

Os β 3 -ARs regulam o armazenamento de urina ao causarem o relaxamento do detrusor A noradrenalina liga-se aos β 3 ARs no músculo detrusor, promovendo o seu relaxamento 1 Noradrenalina Armazenamento Esvaziamento A estimulação parassimpática é mediada pela ligação da acetilcolina aos receptores muscarínicos, levando à contração do detrusor 1 Acetilcolina β 3 -AR Noradrenalina A estimulação simpática via α 1 -ARs leva à contração do esfíncter interno 2 α 1 -AR Receptores muscarínicos

Modo de ação do Myrbetric Vias nervosas do controle vesical normal PARASSIMPÁTICO (controle colinérgico) SIMPÁTICO (controle adrenérgico) Modo de ação dos tratamentos para a BH PARASSIMPÁTICO (controle colinérgico) SIMPÁTICO (controle adrenérgico) ativa o ativa o receptor receptor muscarínico M 3 adrenérgico β 3 noradrenalina bloqueiam o receptor ativa o receptor Agonista do β 3 -AR (Mirabegrona) acetilcolina músculo detrusor músculo detrusor contração relaxamento inibe contrações involuntárias aumenta o relaxamento Esvaziamento Bexiga Armazenamento Retarda a micção Bexiga capacidade de armazenamento + intervalo entre as micções Adaptado de Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119(3 Suppl 1):3 8.

Myrbetric é o primeiro agonista potente e seletivo do β3- AR Em modelos de BH com animais, Myrbetric (mirabegrona) aumentou o armazenamento urinário ao estimular os β 3 -ARs na bexiga 1,2 Aumento do volume eliminado por micção e redução da frequência de contrações sem micção, sem afetar a pressão miccional ou o volume residual 1 Redução da frequência de micções 2 (R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil}acetanilida 1. Takasu T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;321(2):642 7. 2. Someya A, et al. Eur Urol Suppl 2010;9:111.

Farmacologia do Myrbetric : atividade agonista A mirabegrona é um agonista total dos β 3 -ARs em animais, com baixa atividade intrínseca nos receptores β 1 e β 2 Humanos β 1 β 2 β 3 EC 50 (nmol/l) AI EC 50 (nmol/l) AI EC 50 (nmol/l) AI Mirabegrona 0,1 0,2 1,5 [0,89 a 3,2] 0,8 Isoproterenol 34 [23 a 50] 1,0 21 [10 a 42] 1,0 49 [39 a 61] 1,0 EC 50 (concentração que induz 50% da resposta máxima pelo isoproterenol) expressa na forma de média (intervalo de confiança de 50%). Valor de AI (atividade intrínseca) em relação à máxima resposta do agonista total isoproterenol. AR = adrenorreceptor, NA/DA = noradrenalina/dopamina Advisory Committee Briefing Document Mirabegron (YM178). Abril de 2012. Disponível em: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM298285.pdf. Acessado em novembro de 2012.

Expressão tecidual dos receptores Beta em humanos Cérebro: β 1 β 2 β 3 Coração: β 1 β 2 Fígado: β 2 Vesícula biliar: β 3 TGI: β 2 β 3 Útero: β 2 β 3 Músculo esquelético: β 2 Vasos sanguíneos: β 2 Pulmões: β 2 Rins: β 1 β 2 Pâncreas: β 2 Adiposo: β 1 β 3 97% do total de receptores β na bexiga são β 3 -AR 1. Yamaguchi O. 2002 Urology 59(5 Suppl 1): 25 9 2. Krief et al. 1993 J Clin Invest 91:344-9 3. Daly and McGrath 2011 Trends Pharmacol Sci 32(4): 219-226

Myrbetric promove o armazenamento da urina por meio de um potente e seletivo agonismo do β3-ar Armazenamento A ativação do β 3 -AR pela mirabegrona relaxa o detrusor evando a aumento da capacidade vesical e do intervalo entre as micções 1,4 Esvaziamento A mirabegrona não afeta o esvaziamento (mediado pela acetilcolina): pode reduzir o risco de retenção urinária aguda, comparada aos antimuscarínicos 1,2,5 Noradrenalina Acetilcolina Myrbetric β 3 -AR Receptores muscarínicos

Myrbetric : indicação e administração Dose recomendada: 50 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos. A dose de 25 mg é reservada a populações especiais. Ajustes de dose para 25 mg são necessários para pacientes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática moderada. Indicação Tratamento sintomático da urgência miccional, do aumento da frequência de micções e/ou da incontinência de urgência que podem ocorrer em pacientes adultos com síndrome da BH Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus excipientes. Sumário das Características do Produto Myrbetric. 1. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp>.

Myrbetric (mirabegrona) Programa de estudos clínicos de fase 3

Programa de estudos clínicos de Myrbetric Europa, EUA, Canadá e Austrália Japão Estudos de fase 2 Prova de conceito (008; BLOSSOM) Definição de dose (044; DRAGON) Urodinâmica (060) Todos os estudos Definição de dose (045) Eficácia e segurança em 12 sem. (048) Estudo de longo prazo 52 sem. (051) Estudos de fase 3 Eficácia e segurança em 12 sem. (046) Eficácia e segurança em 12 sem. (047) Eficácia e segurança em 12 sem. (074) Segurança em longo prazo 52 sem. (049)

Exposição ao Myrbetric : Sumário da experiência clínica 41 estudos clínicos com 10.552 participantes 29 estudos de fase 1: 1.800 voluntários, dos quais 1.462 receberam mirabegrona 12 estudos de fase 2/3: 8.752 pacientes (BH, LUTS), dos quais 5.863 receberam mirabegrona Pacientes com BH em fase 2/3: 8.433 pacientes*, dos quais 5.648 receberam mirabegrona *622 pacientes com BH receberam mirabegrona por 1 ano

Desenho na Fase 3 Estudos 046, 047 e 074 Etapa de preparação com placebo Tratamento duplo-cego Estudo 046 (Europa e Austrália) 1 Seguimento Triagem Randomização Mirabegrona 50 mg (n = 493) Mirabegrona 100 mg (n = 496)* Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Placebo (n = 494) Estudo 047 (EUA e Canadá) 2 Mirabegrona 50 mg (n = 442) Final do tratamento Final do estudo Mirabegrona 100 mg (n = 433)* Placebo (n = 453) Estudo 074 (Europa/EUA e Canadá) 3 Mirabegrona 25 mg (n = 433) Mirabegrona 50 mg (n = 440) Placebo (n = 433) 2 SEMANAS 12 SEMANAS 2 4 SEMANAS* *Mirabegrona 100 mg não é uma dose aprovada *A duração do seguimento foi de 2 semanas no estudo 074 e 30 dias nos estudos 046 e 047 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395. 3. Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320.

Desfecho primário e principais desfechos secundários: Fase 3 (Europa, Austrália, EUA e Canadá) Desfechos coprimários de eficácia Alteração, entre o início do estudo e a visita final (final do tratamento), do número médio de Episódios de incontinência/24h* Micções/24h* Principais desfechos secundários de eficácia Alteração entre a avaliação inicial e da visita final (final do tratamento), do volume médio eliminado por micção Alteração entre o valor inicial e após 4 semanas no nº médio de Episódios de incontinência/24h* Micções/24h* *Baseado em diários de 3 dias. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395. 3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2);313-320

Outros desfechos secundários estudos de fase 3 1-3 (Europa, Austrália, EUA e Canadá) Outros Desfechos Secundários de Eficácia Alteração média em relação ao valor inicial: Número de episódios de incontinência de urgência/24h Número de episódios de urgência (PPIUS graus 3 e/ou 4)/24h Nível de urgência Número de episódios de noctúria/24h Desfechos Relacionados à Saúde Alteração em relação ao valor inicial: Número médio de fraldas usadas/24h Escores de incômodo de sintomas e qualidade de vida relacionada à saúde, avaliados pelo questionário OAB-q Escores nas escalas EQ-5D, WPAI, PPBC e TS-VAS OAB-q = questionário de bexiga hiperativa; EQ-5D = questionário EuroQol-5D; WPAI = Índice de Produtividade no Trabalho e Atividade; PPIUS = Escala de Intensidade da Urgência na Percepção do Paciente; PPBC = Condição da Bexiga na Percepção do Paciente; TS-VAS = Escala Analógica Visual de Satisfação com o Tratamento. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395. 3. Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320

Resultados de eficácia e segurança 36

Dados demográficos e características iniciais Pacientes dos estudos de fase 3 046, 047 e 074 (SAF) Estudo 046 1 (n = 1.978) Estudo 047 2 (n = 1.328) Estudo 074 3,4 (n = 1.305) Sexo [n (%)] Masculino 549 (28,0%) 341 (25,7%) 408 (31,2%) Feminino 1429 (72,0%) 987 (74,3%) 897 (68,7%) Idade (anos) Média (DP) 59,1 (12,57) 60,1 (13,57) 59,0 (12,97) Grupo etário 1 (anos) [n (%)] 65 734 (37,1%) 528 (39,8%) 482 (36,9%) Grupo etário 2 (anos) [n (%)] 75 173 (8,7%) 201 (15,1%) 124 (9,9%) Raça [n (%)] Brancos 1960 (99,1%) 1167 (87,9%) 1183 (90,7%) Negros ou afro-americanos 7 (0,4%) 116 (8,7%) 100 (7,7%) Asiáticos 6 (0,3%) 26 (2,0%) 17 (1,3%) Outros 5 (0,3%) 19 (1,4%) 5 (0,4%) IMC (kg/m 2 ) Média (DP) 27,8 (4,93) 30,2 (7,01) 29,5 (6,45) População da análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395. 3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2);313-320. 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/13/0003/EU).

38 Histórico de BH e características iniciais: Estudos de fase 3 046, 047 e 074 (FAS) Tipo de BH [n (%)] Estudo 046 1 (n = 1.906) Estudo 047 2 (n = 1.270) Estudo 074 3,4 (n = 1.251) Incontinência de urgência 756 (39,7%) 377 (29,7%) 437 (34,9%) Mista 431 (22,6%) 487 (38,3%) 409 (32,7%) Frequência (micções frequentes) 719 (37,7%) 406 (32,0%) 405 (32,6%) Cirurgia prévia para BH [n (%)] 100 (5,2%) 148 (11,7%) 108 (8,6%) Tratamento farmacológico prévio para BH [n (%)] 946 (49,6) 714 (56,2%) 642 (51,3%) Motivo para descontinuação de tratamento prévio para BH [n (%)] Efeito insuficiente 633 (66,9%) 464 (65,0%) 433 (67,4%) Baixa tolerabilidade 253 (26,7%) 158 (22,1%) 164 (25,6%) Número de episódios de incontinência/24h FAS-I n = 1.165 n = 933 n = 773 Média 2,75 2,8 2,53 Número de micções/24h Média (DP) 11,60 (2,902) 11,7 (3,4) 11,61 (3,075) Volume eliminado por micção Média (ml) 158,6 157,0 162,8 População total para análise (FAS): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo, dos quais havia uma medida miccional registrada no diário inicial e 1 visita pós-inicial com medida miccional. FAS-I = FAS com incontinência. 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395. 3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320. Epub 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/12/0008/EU).

Desfechos coprimários: 046 Melhora significativa na frequência de micções Número de micções em 24 horas (FAS) Mirabegrona Tolterodina Placebo 50 mg ER 4 mg Valor inicial (n = 480) (n = 473) (n = 475) 0,0 11,71 11,65 11,55 Alteração média no nº de micções/24 h em relação ao valor inicial -0,5-1,0-1,5-1,34 NS -1,59-2,0 * -1,93 FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

Desfechos coprimários: 046 Melhora significativa nos episódios de incontinência Mirabegrona Tolterodina Placebo 50 mg ER 4 mg Valor inicial (n = 291) (n = 293) (n = 300) 0,0 2,67 2,83 2,63 Alteração média no nº de episódios de incontinência/24 h em relação ao valor inicial -0,5-1,0-1,5-2,0-1,17 * -1,57 NS -1,27 Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Placebo Mirabegrona 50 mg NENHUM episódio na visita final 40,5% 45,1% Redução 50% (x valor inicial) 60,1% 72,0%* FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

Desfechos coprimários: 047 Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções Alteração média no nº de episódios de incontinência/24 h em relação ao valor inicial Mirabegrona Placebo 50 mg Valor inicial (n = 325) (n = 312) 0,0 3,03 2,77-0,5-1,0-1,5-2,0-1,13 Número de micções em 24 horas (FAS) -1,47 FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. * Alteração média no nº de micções/24 h em relação ao valor inicial Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Mirabegrona Placebo 50 mg Valor inicial (n = 433) (n = 425) 0,0 11,51 11,80 1. Adaptado de Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/ Acessado em fevereiro de 2013. -0,5-1,0-1,5-2,0-1,05 * -1,66

Desfechos coprimários: 074 Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções Alteração média no nº de episódios de incontinência/24 h em relação ao valor inicial Mirabegrona Mirabegrona Placebo 25 mg 50 mg Valor inicial (n = 262) (n = 254) (n = 257) 0,0 2,43 2,65 2,51-0,5-1,0-1,5-2,0-0,96-1,36 * -1,38 FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320. * Número de micções em 24 horas (FAS) Alteração média no nº de micções/24 h em relação ao valor inicial Número de episódios de incontinência em 24 horas (FAS-I) Mirabegrona Mirabegrona Placebo 25 mg 50 mg Valor inicial (n = 415) (n = 410) (n = 426) 0,0 11,48 11,68 11,66-0,5-1,0-1,5-2,0-1,18 * -1,65 * -1,60

Desfechos coprimários: 046 Alteração média nos episódios de incontinência por visita Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 0 Alteração media no número médio de episódios de incontinência/24 h, em relação aos valores iniciais -0,5-1 -1,5-2 -2,5 Placebo (n = 291) * NS * Mirabegrona 50 mg (n = 293) * Tolterodina ER 4 mg (n = 299) NS * FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

Desfechos coprimários: 046 Alteração média na frequência de micções por visita Alteração media no número médio de micções/24 h, em relação aos valores iniciais -0,5-1 -1,5-2 -2,5 Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 0 Placebo (n = 480) * * Mirabegrona 50 mg (n = 472) NS * Tolterodina ER 4 mg (n = 475) NS * FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

Principais desfechos secundários de eficácia: 046 Melhoras significativas do volume eliminado por micção Alteração média no volume eliminado por micção (ml) entre o início do estudo e a visita final 30,0 20,0 10,0 0,0 12,3 * 24,2 Inicial 156,7 161,1 158,6 Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg (n = 480) (n = 472) (n = 475) * 25 FAS = População total para análise. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Significativamente superior em comparação sem placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric.

Principais desfechos secundários de eficácia: 046 Melhoras significativas nos episódios de incontinência de urgência Alteração média no número médio de episódios de incontinência em 24 h, em relação aos valores iniciais Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg (n = 283) (n = 286) (n = 289) Valor inicial 2,43 2,52 2,37 0,0 *p = 0,003 p = NS -0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,11-1,46-1,18 FAS-I = População de pacientes com incontinência. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. Sumário das Características do Produto Myrbetric. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/ Acessado em fevereiro de 2013.

Melhoras da Qualidade de Vida (QV)

A mirabegrona melhorou significativamente o incômodo dos sintomas (OAB-q) em cada visita: 046 Melhora Alteração media no incômodo dos sintomas, entre a avaliação inicial e a visita final -5-10 -15-20 -25 Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita final 0 * * * * * * * * Placebo (n = 475) Mirabegrona 50 mg (n = 465) Tolterodina ER 4 mg (n = 469) FAS = População total para análise. OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes. 1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

A mirabegrona melhorou significativamente os escores totais de QVRS na visita final: 046 20 Melhora Alteração media no escore de QVRS, entre a avaliação inicial e a visita final 15 10 5 * * 0 Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita final Placebo (n = 475) Mirabegrona 50 mg (n = 465) Tolterodina ER 4 mg (n = 469) Os dados indicam as médias dos mínimos quadrados ajustados em relação ao valor inicial, ao gênero e à região geográfica;; QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde; OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa; FAS = população total para análise. *Melhora estatisticamente significativa x placebo, nível α = 0,05. Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05. Astellas Pharma

Eventos adversos surgidos no tratamento comuns ( 2% em pelo menos um dos grupos): 046 Eventos adversos, n (%) Placebo (n = 494) Tolterodina ER 4 mg (n = 495) Mirabegrona 50 mg (n = 493) Hipertensão 38 (7,7) 40 (8,1) 29 (5,9) Cefaleia 14 (2,8) 18 (3,6) 18 (3,7) Boca seca 13 (2,6) 50 (10,1) 14 (2,8) Nasofaringite 8 (1,6) 14 (2,8) 14 (2,8) Gripe 8 (1,6) 7 (1,4) 11 (2,2) Infecção do trato urinário 7 (1,4) 10 (2,0) 7 (1,4) Constipação 7 (1,4) 10 (2,0) 8 (1,6) Os dados referem-se à população de segurança. Os eventos adversos, definidos de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 9.1), foram reportados depois da primeira dose e não mais de 30 dias após a última dose de tratamento duplo-cego do estudo. Pacientes com um ou mais eventos adversos dentro de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo. Dados de mirabegrona 100 mg não apresentados. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283 95.

Análise Agrupada Pré-Especificada (Estudos de Fase 3)

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BH Dados agrupados do ISE (046/047/074): episódios de incontinência Alteração media nos episódios de incontinência em 24 h, entre o início do estudo e a visita final -0,40-0,60-0,80-1,00-1,20-1,40-1,60-1,80-2,00-2,20 Com medicação prévia para BH Valor inicial 2,93 2,98 2,44 2,33 0,00 n = 518 n = 506 n = 360 n = 356-0,20-0,92-0,57 (IC? -0,81 a -0,33) -1,35-1,49-1,50 Placebo Sem medicação prévia para BH -0,15 (IC: -0,44 a 0,14) Mirabegrona 50 mg FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. ISE = Sumário Integrado de Efetividade. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BH Dados agrupados do ISE (046/047/074): frequência miccional Alteração media no número de micções em 24 h, entre o início do estudo e a visita final -0,40-0,60-0,80-1,00-1,20-1,40-1,60-1,80-2,00-2,20-2,40 Com medicação prévia para BH Valor inicial 11,53 11,78 11,62 11,61 0,00-0,20 n = 704 n = 688 n = 624 n = 636-0,93-0,74 (IC: -1,01 a -0,47) -1,67 Placebo Sem medicação prévia para BH -1,35-0,33 (IC: -0,62 a 0,05) Mirabegrona 50 mg -1,84 FAS = População total para análise. ISE = Sumário Integrado de Efetividade. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise Post Hoc (Estudo 046)

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: incontinência Alteração media nos episódios de incontinência em 24 h, entre o início do estudo e a visita final Valor inicial 0,00-0,20-0,40-0,60-0,80-1,00-1,20-1,40-1,60-1,80-2,00-2,20 Placebo (n = 112) (n = 105) (n = 102) -0,87-0,76 (IC: -1,32 a -0.19) Mirabegrona 50 mg -1,63-0,06 (IC: -0,63 a 0,50) Tolterodina ER 4 mg 3,15 3,50 2,63-0,93 FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric.

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: micções Alteração media no número de micções em 24 h, entre o início do estudo e a visita final Valor inicial 0,00-0,20-0,40-0,60-0,80-1,00-1,20-1,40-1,60-1,80-2,00-2,20 Placebo (n = 159) (n = 160) (n = 155) -1,03-0,59 (IC: -1,15 a -0.04) Mirabegrona 50 mg -1,62-0,08 (IC: -0,64 a 0,47) Tolterodina ER 4 mg 11,89 11,49 11,99-1,11 FAS = População total para análise. 1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric.

Conclusões dos estudos de fase 3 de 12 semanas A mirabegrona demonstrou em 12 semanas eficácia superior à do placebo nos principais sintomas de BH A mirabegrona é um tratamento efetivo para a BH (em pacientes virgens de tratamento antimuscarínico e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio) A mirabegrona é efetiva em pacientes que descontinuaram um tratamento antimuscarínico prévio por falta de eficácia A tolterodina ER 4 mg demonstrou resposta similar à do placebo A mirabegrona é bem tolerada em pacientes com BH As taxas de boca seca foram similares às do placebo e acentuadamente mais baixas que as da tolterodina ER 4 mg

Segurança em longo prazo (estudo 049)

Estudo de segurança em longo prazo (Europa e AN): Objetivos Objetivo primário Avaliar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 mg e 100 mg 1x/d em pacientes com sintomas de BH Objetivos secundários Avaliar a eficácia do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg Comparar a segurança e a eficácia da mirabegrona em longo prazo à tolterodina ER 4 mg* AN = América do Norte (Estados Unidos e Canadá); 1x/d = uma vez ao dia. *Não foram realizadas análises estatísticas formais para comparar a eficácia da tolterodina ER à da mirabegrona. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Estudo de segurança em longo prazo (Europa, Estados Unidos, Canadá) Preparação com placebo Tratamento duplo-cego Triagem Randomização Mirabegrona 50 mg (n = 812) Mirabegrona 100 mg (n = 820)* Final do tratamento Tolterodina ER 4mg (n = 812) 2 SEMANAS 52 SEMANAS *Os resultados referentes à mirabegrona 100 mg não serão apresentados, pois essa não é uma dose aprovada. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Dados demográficos e características da BH similares Variável Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Mirabegrona 50 mg (n = 812) Masculino 212 (26,1%) 210 (25,9%) Feminino 600 (73,9%) 602 (74,1%) Brancos 780 (96,1%) 778 (95,8%) Idade (média) 59,6 59,2 < 65 anos 509 (62,7%) 523 (64,4%) < 75 anos 729 (89,8%) 737 (90,8%) Tipo de incontinência Incontinência de urgência 317 (39,0%) 296 (36,5%) Incontinência mista (estresse/urgência) 210 (25,9%) 232 (28,6%) Aumento da frequência miccional 285 (35,1%) 284 (35,0%) Usaram tratamento prévio para BH, n (%) 447 (55,0%) 446 (54,9%) Duração média da BH (meses) 83,8 87,4 População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Visão geral dos EAs surgidos no tratamento Tolterodina ER 4 mg (n = 812) n (%) Mirabegrona 50 mg (n = 812) n (%) Eventos adversos (EAs) 508 (62,6%) 485 (59,7%) EAs relacionados ao tratamento 224 (27,6%) 213 (26,2%) EAs por gravidade Leves 251 (30,9%) 222 (27,3%) Moderados 218 (26,8%) 212 (26,1%) Graves 39 (4,8%) 51 (6,3%) Óbitos 2 (0,2%) 2 (0,2%) EAs sérios 44 (5,4%) 42 (5,2%) EAs sérios relacionados ao tratamento 5 (0,6%) 10 (1,2%) EAs que levaram à descontinuação do tratamento do estudo 46 (5,7%) 48 (5,9%) EAs relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação 31 (3,8%) 35 (4,3%) População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. O número de pacientes representa a gravidade máxima (dados faltantes foram classificados como de gravidade máxima). Pacientes com 1 ou mais eventos adversos de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo. Houve um óbito adicional (não ocorrido durante o tratamento) em 1 paciente do grupo de Myrbetric 50 mg. 1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

EAs surgidos no tratamento comuns ( 2% em pelo menos um dos grupos) Evento adverso Tolterodina ER 4 mg (n = 812) n (%) Mirabegrona 50 mg (n = 812) n (%) Hipertensão 78 (9,6%) 75 (9,2%) Infecção do trato urinário 52 (6,4%) 48 (5,9%) Cefaleia 20 (2,5%) 33 (4,1%) Nasofaringite 25 (3,1%) 32 (3,9%) Dor lombar 13 (1,6%) 23 (2,8%) Constipação 22 (2,7%) 23 (2,8%) Boca seca 70 (8,6%) 23 (2,8%) Sinusite 12 (1,5%) 22 (2,7%) Tontura 21 (2,6%) 22 (2,7%) Gripe 28 (3,4%) 21 (2,6%) Cistite 19 (2,3%) 17 (2,1%) Artralgia 16 (2,0%) 17 (2,1%) Diarreia 16 (2,0%) 15 (1,8%) Taquicardia 25 (3,1%) 8 (1,0%) População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. EAs = evento adversos. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Eventos adversos de interesse Categoria Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Mirabegrona 50 mg (n = 812) Prolongamento do intervalo QTc 3 (0,4%) 3 (0,4%) Hipertensão 86 (10,6%) 89 (11,0%) Arritmia cardíaca 49 (6,0%) 32 (3,9%) Retenção urinária* 3 (0,4%) 1 (0,1%) Retenção urinária aguda 1 (0,1%) 0 Hipersensibilidade 42 (5,2%) 45 (5,5%) Síncope/convulsão 1 (0,1%) 1 (0,1%) Hepatotoxicidade 15 (1,8%) 17 (2,1%) *O termo preferencial inclui o termo de nível inferior de retenção urinária aguda. População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Alterações da frequência cardíaca (diário do paciente) entre o início do estudo e o final do tratamento Manhã Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) Tarde Mirabegrona 50 mg (n = 812) Tolterodina ER 4 mg (n = 812) -4 Redução em relação ao valor inicial -3-2 -1 0 1 2 3 Sem alteração BATIMENTOS POR MINUTO 4 Aumento em relação ao valor inicial As barras horizontais representam os IC-95% da média ajustada. Modelo de ANCOVA (análise de covariância) com o grupo de tratamento, o gênero, o histórico prévio de estudos e a região geográfica expandida como fatores fixos e o valor inicial como covariável. Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Desfechos de eficácia (52 semanas) Melhoras dos episódios de incontinência e micções Alteração media ajustada no º de episódios de incontinência/24 h, em relação ao valor inicial Alteração media ajustada no º de micções/24 h, em relação ao valor inicial 0,0-0,5-1,0-1,5 Mirabegrona 50 mg (n = 479) Tolterodina ER 4 mg (n = 488) -2,0 Inicial 1 3 6 9 12 0,0-0,5-1,0-1,5 Meses Mirabegrona 50 mg (n = 789) Tolterodina ER 4 mg (n = 791) -2,0 Inicial 1 3 6 9 12 Meses Baseado em medidas repetidas (população FAS-I) dos episódios de incontinência em 24 horas Baseado em medidas repetidas (população FAS) das micções em 24 horas FAS = população total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência. Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

67 Conclusão do estudo de segurança em longo prazo O estudo 049 reforça a segurança e a tolerabilidade em longo prazo da mirabegrona no tratamento da BH. A mirabegrona foi bem tolerada ao longo de um período de 12 meses. A incidência de boca seca, efeito colateral mais comum e incômodo no uso de antimuscarínicos, foi três vezes mais alta com tolterodina ER 4 mg do que com mirabegrona. A mirabegrona demonstrou melhora dos principais sintomas da BH (incontinência e frequência da micções), em relação aos valores iniciais, que se manteve ao longo de um período de 12 meses.

Programa de estudos clínicos do Myrbetric Conclusões de eficácia e segurança 68 O programa global de estudos clínicos fornecem dados robustos que apontam a eficácia e a segurança de mirabegrona no tratamento da BH Eficácia estabelecida por meio de desfechos subjetivos e objetivos Efeito estabelecido em múltiplos estudos Eficácia evidente em pacientes virgens de tratamento com antimuscarínicos e em pacientes que descontinuaram um tratamento anterior com antimuscarínico para a BH Segurança e tolerabilidade estabelecidas em estudos de curto e longo prazo

69 Myrbetric pode responder a uma necessidade não atendida? Myrbetric tem o potencial para Proporcionar o equilíbrio ideal entre eficácia e tolerabilidade Melhorar a persistência no tratamento da BH, que atualmente é baixa

70 Informações para Prescrição de Myrbetric INDICAÇÕES: MYRBETRIC é um agonista dos receptores adrenérgicos do tipo beta-3 indicado para o tratamento sintomático da urgência miccional, aumento da frequência de micções e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa (BH). CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a quaisquer dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Comprometimento renal: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se redução da dose de 25 mg nessa população. Mirabegrona não é recomendada para uso em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 ml/min/1,73 m 2 ) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Comprometimento hepático: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. O uso de mirabegrona não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh B) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Hipertensão e aumento da pressão arterial: Mirabegrona não foi avaliada em pacientes hipertensos graves não controlados (pressão arterial sistólica 180 mmhg e/ou pressão arterial diastólica 110 mmhg) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com hipertensão de estágio 2 (pressão arterial sistólica 160 mmhg ou pressão arterial diastólica 100 mmhg). O monitoramento da pressão arterial deve ocorrer periodicamente, especialmente em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos de Fase 3, a mirabegrona 50 mg levou a um aumento médio da pressão arterial de 0,4 a 0,6 mmhg sem relevância clínica ou hipertensão clinicamente significante comparado ao placebo. Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido: Mirabegrona em doses terapêuticas não demonstrou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante em estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes com história conhecida de prolongamento do intervalo QT ou que estão fazendo uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT não foram incluídos nesses estudos, os efeitos da mirabegrona nesses pacientes são desconhecidos. Deve haver cautela ao administrar mirabegrona a esses pacientes. Pacientes com obstrução infravesical e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para BH: A retenção urinária em pacientes com obstrução infravesical (OIV) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que usam mirabegrona. Um estudo clínico de segurança controlado em pacientes com OIV não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratados com mirabegrona; no entanto, mirabegrona deve ser administrada com cautela em pacientes com OIV clinicamente significativa. Mirabegrona também deve ser administrada com cautela a pacientes que usam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH. Pacientes em uso de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: Mirabegrona é um inibidor moderado do CYP2D6. A monitorização apropriada é recomendada e o ajuste de dose pode ser necessário para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito.

71 Informações para Prescrição de Myrbetric Angioedema: Angioedema da face, lábios, língua e/ou laringe tem sido relatado com MYRBETRIC. Em alguns casos, angioedema ocorreu após a primeira dose. Casos de angioedema foram relatados horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. Angioedema associado a edema das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, deve-se descontinuar imediatamente MYRBETRIC e iniciar tratamento e/ou medidas apropriadas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas. Gravidez: O uso de mirabegrona não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. Aleitamento: Mirabegrona não deve ser administrada durante o aleitamento. Fertilidade: O efeito de mirabegrona sobre a fertilidade humana não foi estabelecido. Efeitos sobre a habilidade para dirigir e operar máquinas: Mirabegrona tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Polimorfismo de CYP2D6: Não é necessário ajuste de dose para mirabegrona quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou a pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6. Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre mirabegrona e medicamentos que inibem, induzem ou são um substrato de uma das isozimas CYP ou transportadores, exceto para o efeito inibitório da mirabegrona sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6. Outras interações: Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada quando mirabegrona foi coadministrada com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou um medicamento contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Não se recomenda o ajuste de dose. POSOLOGIA: USO ORAL. Adultos (incluindo idosos): A dose recomendada de MYRBETRIC é de 50 mg. Comprometimento hepático e renal: Recomenda-se um ajuste da dose para 25 mg em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 ml/min/1,73 m 2 ) ou insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B); ou insuficiência renal leve (TFG 60-89 ml/min/1,73 m 2 ) ou Moderada (TFG 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) ou insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) que estejam recebendo concomitantemente fortes inibidores de CYP3A Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m 2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. REAÇÕES ADVERSAS: Infecção do trato urinário, taquicardia, náusea, constipação, diarreia, tontura, dor de cabeça, infecção vaginal, cistite, palpitação, fibrilação atrial, aumento da pressão arterial, dispepsia, gastrite, urticária, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, prurido, inchaço das articulações, prurido vulvovaginal, elevação de GGT, elevação de AST, elevação de ALT, edema palpebral, edema de lábio, vasculite leucocitoclástica, púrpura, angioedema, glaucoma, distensão abdominal, sinusite, rinite, aumento da LDH, litíase renal, dor na bexiga. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS-1.7717.0009. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. DoC - Documentação Científica: docbr@astellas.com. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. A fim de monitorar a segurança dos produtos Astellas, encorajamos profissionais de saúde para relatar possíveis eventos adversos que ocorram com seus pacientes, através de nosso SAC, pelo telefone 0800-600 70 80

Há dados de eficácia/segurança em idosos?

Subgroup analysis from pooled phase III studies

Características demográficas All patients (FAS) Placebo (n=1328) 12 weeks studies 1-year study Mirabegron 25 mg (n=410) Mirabegron 50 mg (n=1324) Tolterodine ER 4mg (n=475) Mirabegron 50 mg (n=789) Tolterodine ER 4mg (n=791) Female 966 (72.7%) 276 (67.3%) 942 (71.1) 346 (72.8) 585 (74.1) 585 (74.0) Mean age, y (SD) 59.2 (13.2) 58.8 (12.7) 59.7 (12.6) 59.1 (12.8) 59.2 (12.5) 59.7 (12.4) Race White 1227 (92.4) 373 (91.0) 1235 (93.3) 472 (99.4) 755 (95.7) 761 (96.2) Black/ African American 80 (6.0) 31 (7.6) 61 (4.6) 2 (0.4) 22 (2.8) 18 (2.3) Asian 13 (1.0) 5 (1.2) 17 (1.3) 1 (0.2) 8 (1.0) 5 (0.6) Other 8 (0.6) 1 (0.2) 11 (0.8) 0 4 (0.5) 7 (0.9) BMI (kg/m 2 ) (SD) 29.1 (6.3) 29.6 (6.3) 29.0 (6.1) 27.9 (5.0) 28.9 (6.2) 28.5 (5.6) Number of patients in subgroups 65 years 504 (38.0) 147 (35.9) 499 (37.7) 184 (38.7) 282 (35.7) 296 (37.4) 75 years 154 (11.6) 32 (7.8) 149 (11.3) 33 (6.9) 74 (9.4) 79 (10.0) All randomized patients who took at least 1 dose of double-blind study drug and who had a micturition measurement in the baseline diary and at least 1 postbaseline visit diary with a micturition measurement (Full Analysis Set [FAS]). SD= standard deviation; BMI= body mass index Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Eficácia em idosos incontinência e frequência Incontinência Frequência miccional Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Segurança em idosos Os 3 EAs mais comuns em 12 semanas em pacientes 65 anos em uso de mirabegron 50 mg foram hipertensão (9,9%), nasofaringite (4,1%) e ITU (3,1%). A incidência foi similar à com o uso de placebo e tolterodina. No subgrupo 75 anos, a incidência de hipertensão com o uso de tolterodina LA 4 mg foi maior (21,6%) que com ambas as doses de mirabegrona (18,8% e 13,6% para 25 mg e 50 mg, respectivamente) ou placebo (9,6%), em 12 semanas Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

MIRABEGRONA EM PACIENTES IDOSOS COM BEXIGA HIPERATIVA Mirabegrona (25 mg e50 mg) reduziu a frequência de episódios de incontinência e micções em pacientes idosos, no período de 12 semanas Mirabegrona foi bem tolerada, independentemente da idade, nos estudos de 12 semanas e 1 ano A incidência de Eas relacionados ao tratamento foi similar com o uso de mirabegrona e placebo na análise agrupada de 12 semanas. A incidência de boca seca foi 6 vezes maior com o uso de tolterodina comparada à mirabegrona em pacientes 65 anos Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Mirabegrona é seguro/eficaz em pacientes hipertensos?

Um total de 20 artigos,publicados entre 1994 e 2014 foram identificados; 16 focaram em mirabegrona, 2 em solabegrona, 1 em TAK-677 e 1 em BRL35135 Documentos regulatóriosonline de mirabegron FDA e NICE

Hipertensão e uso de mirabegrona Alteração na PAS, PAD e FC foram similares entre pacientes com HAS estágio 1 e 2 e a população total dos estudos Alteração na PAS e PAD foram similares entre faixas etárias

MEDICAÇÃO CARDIO-VASCULAR CONCOMITANTE Uso de β-bloqueador eficácia e tolerabilidade similares às da população total Sem efeito da Mirabegrona na resposta CV ao metoprolol (β-bloqueador) Marco Rosa et al. Eur Urol 2016; 69:311-323

A mirabegrona causa glaucoma/aumento da pressão intra-ocular?

Persistência com Myrbetric 19.485 pacientes

Caso 2 Mulher de 76 anos, incomodada por sintomas do trato urinário Urgência, vários episódios/dia Vários episódios de urge-incontinência Aumento da frequência miccional; nocturia 3-4x Raros episódios de incontinência urinária aos esforços Jato fraco, sensação de esvaziamento incompleto 3-4 absorventes/dia Episódios ocasionais de cistites; sexualmente inativa Nega tratamentos prévios

Caso 2 Antecedentes clínicos Diabetes há 15 anos(metformina) Investigando queixa recente de memória fraca Obstétricos: 3 gestações, 3 partos normais Cirurgia para tratamento de incontinência urinária há 10 anos

Caso 2 Constrangida com seus problemas urinários Não consegue ter vida social normal Passa muito tempo no banheiro Medo de que as pessoas sintam o cheiro de urina Não consigo dormir à noite Diário miccional: Frequência 14x/24 hs; nocturia 3-4 (sem poliuria) Volume máximo = 150 ml; usual= 80 ml; 24 horas= 1000-1100 ml

Caso 2 Exame físico: IMC= 28 Pélvico: vaginite atrófica severa; mobilidade uretral normal, sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso Sensibilidade perineal normal Fraca contração do assoalho pélvico

Caso 2 Total: 36

Caso 2 Urina l: normal Cultura de urina: negativa Glicose: 115 mg/dl Hemoglobina glicada: 6,7% Ultra-som: Rins normais; bexiga parcialmente cheia Resíduo pós-miccional= 20 ml

Qual é o seu próximo passo? 1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental 2. Creme de estrógeno vaginal 3. Antimuscarínicos 4. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 5. Fisioterapia 6. Urodinâmica

Caso 2 Tratamento comportamental + estrógeno vaginal + fisioterapia (incluindo TENS nervo Tibial) Após 8 semanas: OAB-8= 24 Melhorada mas ainda péssima Ainda corro toda hora para o banheiro Ainda acordo 2-3x à noite 2 absorventes/dia

Qual é o seu próximo passo? 1. Introduz medicamento antimuscarínico 2. Introduz Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia) 3. Combinação antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia 4. Injeção de Toxina botulínica no detrusor 5. Neuromodulação sacral 6. Urodinâmica

Caso 2 Mirabegrona 50 mg/dia Após 40 dias: OAB-8= 12 Nocturia 1-2x Episódios ocasionais de urge-incontinência 1 absorvente/dia 80% satisfeita

Pontos-chave Os antimuscarínicos têm sido a base da farmacoterapia da BH, mas persistência no tratamento é baixa por resposta insuficiente ou intolerância Myrbetriq (mirabegrona 50 mg) é o único agente agonista de receptores Beta-3 e representa uma nova maneira de tratar BH, sem os efeitos colaterais dos antimuscarínicos Estudos confirmam sua eficácia e segurança no tratamento da BH, tanto em pacientes virgens de tratamento como nos que falharam tratamento medicamentoso prévio