Unidade I: 0
Unidade: Imunologia Aplicada Nesta unidade você ira estudar: Hipersensibilidade Doenças auto-imune Imunologia dos transplantes Vamos começar? 1. HIPERSENSIBILIDADE A hipersensibilidade, também denominada como reações alérgicas, é uma resposta imune adquirida e específica que ocorre de forma exacerbada, isto é, exagerada, sendo prejudicial ao hospedeiro. Quando pensamos nas respostas imunológicas frente aos antígenos, pensamos num mecanismo de defesa, sendo benéfico ao organismo. No caso da hipersensibilidade a resposta se apresenta de uma forma excessiva, lesiva aos tecidos. Esse tipo de resposta imune ocorre contra substâncias que para a maioria das pessoas são inócuas. 1.1 DESENCADEAMENTO DA HIPERSENSIBILIDADE A reação de hipersensibilidade não ocorre na primeira vez que o indivíduo entra em contato com o antígeno (alérgeno), neste momento ocorre o processo denominado sensibilização, caracterizado pela formação da resposta imune primária e consequente produção de linfócitos T e B de memória. Esta primeira fase leva aproximadamente de uma a duas semanas e, dependendo dos estímulos ambientais sucessivos, essas células podem ser mantidas por toda vida. A partir da sensibilização, contatos posteriores com o alérgeno (respostas secundárias) levam a uma resposta patológica crescente, com 1
sintomas e tempo de expressão que variam de acordo com o tipo de alérgeno e os mecanismos desencadeados. 1.2 TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE Os 4 tipos de hipersensibilidades são classificados em função do tipo de alérgeno (antígeno) e do mecanismo desencadeante (classe de Ig, células envolvidas, entre outros). Hipersensibilidade Tipo I - Reações Anafiláticas ou Imediata: os sintomas surgem 2 a 20 minutos após o segundo contato, enquanto nas outras hipersensibilidades os sintomas surgem a partir de 24 horas. São reações mediadas por anticorpos da classe IgE que se liga a mastócitos ( presentes nos tecidos), basófilos (presentes no sangue) e eosinófilos (aparecem na fase tardia). Essas células são responsáveis pela liberação de mediadores que levam a lesões teciduais. Alguns exemplos desse tipo de hipersensibilidade são a asma, rinite, choque anafilático e a alergia alimentar. Hipersensibilidade Tipo II Reações Citotóxicas: são reações mediadas principalmente por anticorpos da classes IgM e IgG. Nesse tipo de reação, os alérgenos estão associados às células e ativam o sistema complemento ou o processo de opsonização. As células são eliminadas por mecanismos de lise (por isso, citotóxicas). Alguns exemplos desse tipo de hipersensibilidade são reações a medicamentos e reações de tranfusão de sangue. Hipersensabilidade Tipo III - Reações do Complexo imune: são reações mediadas por anticorpos que formam imunocomplexos. Os anticorpos são das classes IgG e IgA e os antígenos são pequenos e solúveis, estando no meio extracelular. O complexo Antígeno - Anticorpo formado é pequeno, circula pelos vasos sanguineos e é depositado em locais de alta pressão. Desencadeia nesse local uma resposta inflamatória caracterizada pela ativação do sistema complemento e infiltração de neutrófilos e macrófagos. Alguns 2
exemplos desse tipo de hipersensibilidade são infecções persistentes e doenças auto-imune (artrite e lupus, entre outras). Tipo IV Reação Tardia: São reações mediadas por células, principalmente células TCD4 e macrófagos. Essa hipersensibilidade não envolve a produção de Igs. Alguns exemplos desse tipo de hipersensibilidade são dermatite de contato e infecções causadas por microrganismos de vida intracelular, como as micobactérias causadoras da hanseníase e tuberculose. HIPERSENSIBILIDADE TIPO I REAÇÃO ANAFILÁTICA No primeiro contato com o alérgeno ocorre o processo de sensibilização com a produção de células de memória. Além disso, ocorre a produção de IgE que se fixa pela região Fc aos mastócitos e basófilos. Num segundo contato com o alérgeno, a ligação de duas moléculas adjacentes de anticorpos IgE pela região Fab em uma molécula de antígeno (alérgeno) leva à liberação inicial de histamina pelos mastócitos e basófilos sensibilizados (mediador pré-formado) e a geração e liberação posterior de outros mediadores como: serotonina, prostagladinas e leucotrienos. Esses mediadores atuam na musculatura lisa e no endotélio vascular causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e contração da musculatura brônquica e visceral. Alguns mediadores podem ainda provocar uma inflamação local, com uma migração de grande quantidade de eosinófilos, que ocorre após poucas horas, provocando uma fase tardia da hipersensibilidade imediata. Os eosinófilos que apresentam receptores Fc para IgE são ativados por complexos Ag- IgE e secretam moléculas tóxicas, responsáveis pelas lesões teciduais. Essa hipersensibilidade tipo I é também conhecida como anafilaxia e pode ser sistêmica ou localizada. 3
Anafilaxia Sistêmica e Localizada Os alérgenos são de natureza protéica e podem ser de origem animal (por exemplo, pêlos, leite, ovos, frutos do mar e veneno) ou de origem vegetal (grão de pólen, amendoim, soja, trigo, tomate entre outros). Certas drogas também podem reagir com proteínas teciduais e tornam-se alérgenos, tais como, antibióticos (ex: penicilina), aspirina, vitamina B12 e outros. De maneira geral, os alérgenos são inalados ou ingeridos entrando em contato com as células do sistema imune presentes nas mucosas do trato respiratório e digestório. Outros alérgenos podem ser inoculados, como por exemplo, veneno dos insetos no momento da picada ou antibióticos ministrados via intramuscular ou endovenosa. Quando o alérgeno entra na circulação pode causar o desenvolvimento de uma reação anafilática sistêmica. Se o organismo não apresentar a capacidade de restabelecer a homeostase, o indivíduo sofrerá o choque anafilático. A reação do choque anafilático se caracteriza principalmente pela vasodilatação e exsudação plasmática nos vasos sanguíneos do corpo. A diminuição do tônus vascular e o extravasamento do plasma levam a uma redução da pressão sanguínea, o que pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares podem ser exacerbados devido constrições das vias aéreas superiores e inferiores, secreção intensa de muco nas vias aéreas e intestinos e urticária na pele. Simplificando, os efeitos são: colapso vascular, broncoconstrição, edema da epiglote e erupções na pele. Reação localizada, conhecida como anafilaxia localizada pode ocorrer, dependendo da via de contato com o antígeno. Antígenos ingeridos podem provocar vômitos, diarréia, cólicas, erupções cutâneas e são conhecidas como alergia alimentar. Antígenos inoculados podem provocar reações urticariformes constituídas de uma pápula (edema) eritematosa, como nas reações a picadas de insetos. Já, os antígenos inalados podem provocar olhos lacrimejantes, fossas nasais congestionada, tosse e espirro, como no caso da rinite, ou ainda 4
uma broncoconstrição intensa e lesão tecidual, como na asma. A figura 1 apresenta um resumo dessas conseqüências em diferentes órgãos ou tecidos envolvidos. Ativação do mastócito ou basófilo com conseqüente degranulação e liberação de mediadores Trato gastrintestinal secreção peristaltismo Vias respiratórias secreção muco diâmetro Vasos sanguíneos fluxo sanguíneo permeabilidade Figura 1: Conseqüências da degranulação dos mastócitos ou basófilos na hipersensibilidade anafilática. Resposta Tardia da Hipersensibilidade Imediata Algumas horas depois de ativado, os mastócitos secretam citocinas que atuam como quimiocinas para eosinófilos. Nessa fase ocorre a migração dos eosinófilos que chegando ao local, secretam substâncias tóxicas aos tecidos, provocando a lesão tecidual. Um exemplo dessa fase tardia da resposta anafilática é o que acontece na asma. Controle das reações anafiláticas A) Imunoterapia A medida mais apropriada é a prevenção, identificando e removendo rapidamente o alérgeno. Em indivíduos que apresentam rinite ou asma deve-se evitar o uso de cobertores felpudos, não ter bichos de pelúcia, tapetes ou 5
cortinas no quarto, etc. Quando isso não é possível, a terapia de dessensibilização pode ser efetiva. A dessensibilização é realizada pela administração de quantidades muito pequenas do alérgeno, que vão sendo aumentada com o tempo. Não se sabe como funciona exatamente essa terapia, mas em um elevado número de casos ocorre a diminuição da produção de IgE e passa-se a produzir IgG, que são anticorpos bloqueadores e impedem o desenvolvimento da reação anafilática. Essa terapia tem beneficiado indivíduos alérgicos a veneno de abelhas. B) Quimioterapia Os principais mediadores da anafilaxia não são totalmente conhecidos, mas o benefício do anti-histamínico no tratamento é evidente sendo em vários casos suficiente no bloqueio da reação. A adrenalina utilizada terapeuticamente reverte os efeitos vasodilatadores e broncoconstritores dos diversos mediadores liberados pelo mastócitos e é de grande importância em eventos de anafilaxia sistêmica. Indivíduos alérgicos carregam estojo com seringa com essa droga e a utilizam num evento de choque anafilático. Os corticoesteroídes usados nas alergias tópicas (pele) ou sistêmicas impedem a síntese dos mediadores químicos responsável pela resposta inflamatória crônica encontrada, por exemplo, na asma e rinite. HIPERSENSIBILIDADE TIPO II - REAÇÕES CITOTÓXICAS A hipersensibilidade tipo II ou citotóxica caracteriza-se pela produção de anticorpos IgM ou IgG contra antígenos presentes nas células provenientes de outros indivíduos, como no caso de transfusão sanguínea e tecidos transplantados ou contra células próprias alteradas por medicamentos, 6
infecções e radiações (plaquetas, hemácias ou neutrófilos). A reação a partir da ligação Ig a essas células causa a sua destruição através da ativação do sistema complemento pela via clássica levando a formação do MAC (relembrando, complexo de ataque a membrana) ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo). Fragmentos celulares também podem ser opsonizados por neutrófilos e macrófagos. Algumas das patologias onde ocorre esse tipo de hipersensibilidade são: - Reações a transfusões sanguíneas - Doença hemolítica do recém-nascido - Anemia hemolítica auto-imune - Reações a componentes do sangue induzidos por drogas ou infecções: Púrpura trombocitopênia, aganulocitose - Rejeição hiperaguda a transplante - Doenças auto-imunes: miastenia grave, glomerulonefrite (doença de Goodpasture), hipertireodismo (doença de Graves), Diabete mellitus insulinodependente. Transfusões sanguíneas A transfusão incompatível atualmente é pouco comum. Normalmente se verifica o tipo sanguíneo do doador e receptor. Porém vamos entender esse processo. Observe na tabela 2, os tipos sanguíneos do sistema ABO e os anticorpos da classe IgM que os indivíduos produzem. Esses anticorpos são formados porque as hemácias possuem antígenos T - independentes dos tipos A, B e O que são similares aos açúcares presentes em bactérias presentes na mucosa do trato gastrintestinal. 7
Tabela 2: O sistema do grupo sanguíneo ABO Tipo Sanguíneo Antígeno na superfície da hemácia Anticorpo presente no plasma A Antígeno A IgM anti B B Antígeno B IgM anti A AB Antígeno A e Antígeno B - O - IgM anti A e IgM anti B Dessa forma, se um indivíduo com sangue tipo A recebe, por engano, uma transfusão de hemácias tipo B, seus anticorpos IgM anti B irão se ligar a essas hemácias, ativar sistema complemento e provocar uma lise maciça destas hemácias na corrente sanguínea. Além disso, alguns componentes do complemento provocam uma vasodilatação, com diminuição da pressão sanguínea podendo ocorrer um choque fatal. Outra conseqüência é a liberação de grande quantidade de hemoglobina das hemácias que sofreram lise e pode causar uma insuficiência renal aguda ou oclusão dos túbulos renais pela precipitação destas moléculas. Doença hemolítica do recém-nascido Essa doença ocorre quando a mulher é Rh- e gera filhos Rh+. Durante a gravidez ou no momento do parto pode ocorrer que células sanguíneas Rh+ do feto ou recém nascido entre contato com o sistema imune materno. Nessa primeira gravidez a mulher se torna sensibilizada e produz IgM e IgG anti Rh. 8
Numa segunda gravidez, os anticorpos IgG anti Rh produzido pela mãe atravessam a placenta e, caso o concepto seja Rh+, se associam as hemácias do feto causando lise. Durante o desenvolvimento intrauterino, o feto produz as hemácias, mas estas são continuamente destruídas, assim o recém nascido apresenta icterícia e anemia grave. Dependendo da intensidade da destruição celular, faz-se necessário a realização de transfusão sanguínea intrauterina ou logo após o nascimento da criança. Atualmente, para evitar essa patologia é realizada a imunização passiva da mãe, isto é, logo após o parto, é ministrado um soro com Ig anti Rh para a mãe. Agora a mãe não fica sensibilizada, pois recebe os anticorpos pré formados que irão desencadear mecanismos para a eliminação das hemácias recebidas. Deste modo a mãe não adquire a resposta imune contra as células sanguínea Rh+, isto é não produz anticorpos nem células de memória. As outras patologias relacionadas com as doenças auto-imunes você irá ver mais adiante. Nesse ponto da unidade o importante é entender os mecanismos da hipersensibilidade tipo I e II. IMUNES HIPERSENSIBILIDADE TIPO III - REAÇÕES POR COMPLEXOS Na hipersensibilidade tipo III ocorre a formação de pequenos complexos imune entre as IgA ou IgG com pequenos antígenos circulantes. Esses complexos não são eliminados por ativação do sistema complemento ou por opsonização e se depositam em diferentes tecidos. Com o tempo, esses complexos aumentam de tamanho o que leva à ativação do sistema complemento e a indução da resposta inflamatória no local. Com a ativação do sistema complemento ocorre a produção de anafilatoxinas e fatores quimiotáticos com conseqüente infiltração dos fagócitos. Essas células tentam eliminar os complexos, mas como não conseguem, começam a liberar substâncias tóxicas que levam a lesão tecidual. 9
Como o antígeno continua em baixas concentrações, o processo é perpetuado levando à perda de função do órgão, se o processo não for detido terapeuticamente. Há situações em que o antígeno é mantido em concentrações baixas, como nas infecções parasitárias, e a resposta imune não é suficiente para eliminar todos os parasitas, causando uma infecção crônica. Essa hipersensibilidade pode ser sistêmica porque os complexos imunes podem se depositar em vários locais do corpo. Os locais mais susceptíveis ao acúmulo dos complexos são os glomérulos renais, as paredes vasos sanguíneos, as membranas sinoviais das articulações, a pele, as mucosas do trato respiratório e os alvéolos pulmonares. Os fatores que mais influenciam na deposição do complexo imune são o tamanho do complexo circulante, a valência, a avidez do anticorpo, a carga elétrica do complexo, a classe da Ig, os fatores anatômicos e hemodinâmicos, entre outros. Algumas patologias em que ocorrem os mecanismos da hipersensibilidade do complexo imune são: - Infecções persistentes: endocardite por Staphylococcus aureus, hepatite viral, malária, febre hemorrágica da dengue e hanseníase. - Doenças auto-imunes: lúpus eritomatoso sistêmico, artrite reumatoíde e poliarterite. - Alveolites ou pneumonites alérgicas extrínsecas: doença do criador de pombo, pulmão umidificado, doença do fazendeiro e doença do bagaço. 10
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV- REAÇÕES TARDIAS A hipersensibilidade tipo IV é a única que é mediada por linfócitos T e não tem participação de anticorpos. Num primeiro contato com o alérgeno ocorre a ativação do linfócito T CD4, com produção de células de memória. A partir do segundo contato os linfócitos TCD4 produzem citocinas que irão ativar os macrófagos. Estes migram para o local, desencadeando uma reação que se manifesta diferentes maneiras, de acordo com o tecido onde ela se desenvolveu inicialmente. A hipersensibilidade de contato (dermatite de contato) pode ser causada pelo contato da epiderme com metais (níquel e cobre), borracha, couro, plantas, e outras. Nessa reação ocorre um aumento da permeabilidade vascular e formação de um arcabouço fibrilar nos quais as células se acumulam originando uma reação nodular. A hipersensibilidade tipo tuberculina desenvolve-se em indivíduos que tiveram tuberculose ou foram vacinados. Quando os antígenos dessa bactéria são administrados via intradermica, células do sistema imune migram para o local e ocorre uma reação nodular e pruriginosa. Essa reação é a mesma que ocorre no teste para a tuberculose, onde o PPD (derivado protéico purificado da tuberculina) é administrado intradermicamente e é verificada a reposta imune após 48h. No teste positivo ocorre uma enduração no local. A hipersensibilidade granulomatosa ocorre quando antígenos se tornam persistentes. Nesse caso, os macrófagos são cronicamente ativados tornando-se células com aspectos epitelioídes ou formando células gigantes. No local ocorre uma fibrose tecidual com formação de granulomas. As doenças que apresentam a reação de hipersensibilidade tardia são: tuberculose, hanseníase, esquistossomose, entre outras. 11
2. DOENÇAS AUTO-IMUNES As doenças auto-imunes são respostas imunes contra células, tecidos ou órgãos que fazem parte do nosso corpo. Podemos dizer que é uma resposta imune que leva a lesão dos auto-antígenos (antígenos próprios). Durante o desenvolvimento embrionário e neonatal, principalmente, ocorre um processo chamado de tolerância imunológica. Nessas fases, os linfócitos que agem com antígenos próprios sofrem uma deleção clonal e são eliminados. Porém nem todos os linfócitos sofrem essa deleção. Alguns podem sofrer anergia, isto é não, ser funcional. Porém estes podem voltar a se tornar funcional e provocar as doenças auto-imunes. As doenças auto-imunes ocorrem principalmente por linfócitos B. Esses sofrem menos deleção clonal e entram em anergia na fase embrionária e neonatal. Sabe-se que alguns dos fatores que interferem nas doenças autoimunes são: - Fatores genéticos, isto é, existe uma pré-disposição maior de ocorrer uma doença auto-imune em indivíduos que contenham alguns genes. Por exemplo: Gene HLA DR4 pré-disposição para desenvolver artrite reumatoíde. Gene HLA DR2 ou HLA DR3 pré-disposição para lupus eritomatoso. - Fatores Hormonais: As mulheres apresentam 90% de todas as doenças auto-imunes. auto-imunes. - Fatores ambientais: Vírus, bactérias e drogas desencadeiam doenças - Idade: Os idosos tendem a desenvolver mais doenças auto-imunes do que os jovens ou crianças, pois com o avanço da idade ocorre uma diminuição de linfócitos T reguladores e os linfócitos auto-reativos que estavam em estado de anergia podem ser ativados a partir do reconhecimento de auto-antígenos. 12
A seguir será descrito algumas doenças auto-imunes. 2.1 Doenças auto imune com reações semelhantes a hipersensibilidade tipo II a. Doença de Graves É uma doença auto-imune causada por auto-anticorpos que são estimulantes da tireóide. Em uma pessoa normal a glândula pituitária secreta o hormônio estimulante da tireóide (TSH) que age sobre receptores de TSH presentes na tireóide induzindo a liberação dos hormônios tireóideos. Esses hormônios realizam uma supressão por retroalimentação, isto é, os hormônios tireóideos atuam sobre a glândula pituitária interrompendo a produção de TSH. Sem a presença de TSH que age sobre a tireóide, os hormônios tireóideos param de ser liberados. Quando esses hormônios tireóideos diminuem, a glândula pituitária volta a secretar o TSH e o processo recomeça. Em um indivíduo com a doença de Graves, os linfócitos B são ativados, se diferenciam em plasmócitos e produzem auto-anticorpos que se ligam ao receptor de TSH presente na tiróide. Esses auto-anticorpos fazem o papel do TSH, estimulando a produção dos hormônios tireóideos. Porém essa produção e liberação dos hormônios não cessam, pois os auto-anticorpos não se desligam dos receptores de TSH, mesmo após a glândula pituitária parar de produzir TSH. Uma das conseqüências dessa doença é o hipertireoidismo. Os hormônios tireoidianos em excesso têm ação cardioestimuladora, provocando aumento da freqüência cardíaca. O excesso de hormônios tireoidianos pode levar ao desenvolvimento de complicações graves como insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia e arritmias, principalmente fibrilação atrial. Também está associado ao aumento da reabsorção óssea, elevação da excreção de cálcio e fósforo na urina e fezes, com conseqüente 13
diminuição na densidade mineral óssea e risco de fraturas em mulheres idosas. b. Miastenia Grave Em uma pessoa normal a acetilcolina é liberada pelos neurônios motores das junções neuromuscular e liga-se ao receptor do músculo esquelético desencadeando a contração muscular. Nos indivíduos com miastenia grave, a doença é causada por autoanticorpo que age no receptor de acetilcolina. O auto-anticorpo não ativa o receptor de acetilcolina, ao contrário, inativa-o, além de causar internalização e degradação do receptor. A medida que o número de receptores de acetilcolina diminui, o músculo não recebe sinal, não ocorrendo a contração muscular. Os sintomas no início da Miastenia Gravis podem ser súbitos (com fraqueza muscular grave e generalizada), embora frequentemente, os sintomas iniciais sejam variáveis e sutis, o que torna o diagnóstico da doença difícil. De maneira geral, o primeiro sintoma verificado é a fraqueza dos músculos dos olhos, podendo progredir para os músculos da deglutiçãos, fonação, mastigação ou dos membros. A fraqueza progressiva pode atingir os músculos do diafragma e caixa torácica levando a uma parada respiratória. 2.3 Doenças auto-imunes com reações semelhantes a hipersensibilidade tipo III a. Lupus Eritomatoso Sistêmico É uma doença com a etiologia não totalmente conhecida tendo caráter sistêmico e inflamatório. Há formação de imunocomplexos antígeno - anticorpo. Dentre eles, os mais importantes são os antígenos nucleares. Os autoanticorpos são produzidos contra componentes da própria célula, sendo os principais: anticorpos anti-dna, anti-rnp (ribonucleoproteína) e anti-histona. 14
Outros auto-anticorpos importantes são: anti-plaquetas, anti-linfócitos, anti-endotélio. Estes causam respectivamente plaquetopenia, linfopenia e vasculites. A manifestação mais grave que leva ao óbito é a sepse, mas a insuficiência renal também é bastante comum. Ocorre na população em geral na proporção de 40:100000/ hab., com predomínio no sexo feminino. b. Artrite reumatoíde Ocorre principalmente em mulheres de 30 a 50 anos que apresentam o gene HLA DR4. A reação inicia-se por formação dos complexos imunes que depositam nas articulações e ativam o sistema complemento provocando uma lesão tecidual de cartilagem e dos ossos articuladores. 2.4. Doenças auto imunes com reações semelhantes a hipersensibilidade tipo IV a. Diabete Melito Insulino Dependente Nos indivíduos que não apresentam a doença, as células do pâncreas produzem a insulina normalmente. Nas pessoas que apresentam a diabete melito insulino dependente, os auto-antígenos presentes na superfície das células do pâncreas são reconhecidos como estranhas pelas células T e desenvolve a resposta imune. As células T CD8 (citotóxicas) destroem essas células do pâncreas. Logo, não haverá células, não havendo a produção de insulina. b. Esclerose Múltipla Nessa doença auto-imune os linfócitos T citotóxicos auto-reativos 15
provocam a destruição da mielina (envoltórios dos axônios dos neurônios que faz o impulso nervoso correr em alta velocidade). Com esta destruição, o impulso nervoso corre vagarosamente, alterando a função cerebral e dos nervos. Essa doença afeta o cérebro e o cordão espinhal, agindo sobre os neurônios. A esclerose múltipla pode causar vários sintomas, incluindo alteração nas sensações, problemas visuais, fraqueza muscular, depressão e dificuldades de fala e coordenação. 3. IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE 3.1 Introdução Transplante é o processo de tirar células, tecidos ou órgãos de um indivíduo e coloca-los num indivíduo diferente. O indivíduo que fornece o transplante é chamado de Doador, e o que recebe é chamado de Receptor ou hospedeiro. 3. 2 Tipos de transplantes Os tipos de transplantes são classificados em função do doador. Transplante autólogo: são transplantes de órgãos ou tecidos procedentes do próprio indivíduo. Nesse caso não se desenvolve resposta imune de rejeição. Exemplos desse tipo de transplante são: Ponte de Safena/Mamária e Transplante de pele. Transplante singênico ou Isotransplante: são transplantes de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente idênticos. Nesse caso, como no 16
primeiro tipo de transplante, não há desenvolvimento de resposta imune que provoque a rejeição. Exemplo: transplantes entre clones; transplante entre gêmeos monozigóticos. Transplante alogênico ou Alotransplante: são transplantes entre indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente diferentes. Nesse caso o Transplante pode ser rejeitado, porém existe mecanismo para diminuir essa rejeição. É a grande maioria dos transplantes entre os seres humanos. Todos os transplantes que ocorre de um individuo para outro são deste tipo, com exceção dos gêmeos monozigóticos. Transplante Xenogênico ou Xenotransplante: são os transplante realizados entre indivíduos de espécies diferentes. Exemplo: Experimentos com órgãos de macacos ou de porco que são transplantados ao homem. O porco tem sido estudado como doador de órgãos por apresentar crescimento rápido e por ter órgãos de tamanho semelhante aos dos humanos. 3.3.Rejeição aos transplantes Como o tipo de transplantes mais comum é o transplante entre indivíduos de uma mesma espécie, você estudara a rejeição aos transplantes alogênicos. As moléculas que são reconhecidas como estranhas nos Alotransplantes são conhecidas como Aloantígenos. Os linfócitos e anticorpos que reagem com Aloantígenos são Alorreativos. A possibilidade de rejeição depende do grau de diferença genética entre doador e receptor: quanto maior a diferença, mais intensa será a resposta imune, que poderá culminar com a rejeição. O complexo de histocompatibilidade principal (CPH) denominado no homem de Antígenos leucocitários humano (sistema HLA, em inglês Human 17
Leukocyte Antigen ) está envolvido nos mecanismos de reconhecimento celular, visando proteger o organismo de agressões externas e da regulação da resposta imunológica. Porém a rejeição aos alotransplantes é o reflexo da resposta imunológica aumentada (inicialmente local) envolvendo, na maioria das vezes, o HLA do órgão transplantado. O HLA estão presentes nas membranas de todas as células nucleadas do organismo e como antígenos solúveis nos líquidos do corpo. Esses antígenos são expressos em diversos tipos celulares para que os linfócitos T os reconheçam. Dependendo do grau de sensibilização prévia do receptor, a rejeição poderá ser hiperaguda, aguda ou crônica, cada uma envolvendo diferentes mecanismos de rejeição com a participação de anticorpos, linfócitos T CD4 ou T CD8. 3.3.1 Rejeição hiperaguda Normalmente ocorrem minutos, horas ou poucos dias após a intervenção cirúrgica. Essa reação se dá devido a presença de anticorpos alorreativos, já existente no receptor, contra os aloantígenos do doador. Os mecanismos de rejeição são com padrões patológicos característicos, como: oclusão trombocítica da vasculatura do transplante, adesão e agregação de plaquetas com conseqüente coagulação, não ocorrendo o processo de necrose. Atualmente é muito difícil ocorrer esse tipo de rejeição, uma vez que é realizada uma seleção mais criteriosa, observando se há a presença de anticorpos alorreativos no receptor. Esses anticorpos alorreativos ocorrem normalmente em indivíduos que tiveram exposição prévia a aloantígenos através de transfusão de sangue. 18
3.3.2 Rejeição Aguda É o tipo de rejeição mais comum, ocorrendo nos primeiros seis meses após a realização do transplante. É caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa. As células do sistema imune que mais atuam são os Linfócitos T CD8 que provocam citotoxicidade. Outros elementos importantes nesse tipo de rejeição são os macrófagos e os linfócitos T CD4. O padrão patológico é de necrose dos vasos e das células parenquimatosas do transplante, com infiltração das células do receptor no transplante e destruição das células do doador. 3.3.3 Rejeição Crônica Nesse tipo de rejeição a função do órgão é lentamente perdida. É caracterizado por Fibrose/Hipertrofia do órgão recebido. 3.4 Prevenção e tratamento da rejeição dos alotransplantes Os mecanismos mais comuns de prevenção e tratamento da rejeição dos Alotransplantes são: Tornar o transplante menos imunogênico Para diminuir diferenças aloantigênicas, deve-se verificar compatibilidade do doador e receptor. Essa verificação é com base no número de alelos do HLA que são compatíveis. Estudos indicam que indivíduos receptores que apresentam apenas 1 alelo de HLA não compatível com o do doador, tem em torno de 80% de chance de sobreviver por mais de 5 anos após um transplante renal. Outro mecanismo para criar tolerância ao alotransplante é o de realizar múltiplas transfusões de sangue alogênico antes do transplante, principalmente no transplante renal. Supressão total ou parcial de sistema imune de receptor 19
A supressão parcial ou total do sistema imune do doador é um método bastante utilizado. Essa supressão artificial da resposta imunológica é realizada com a utilização de drogas, para que o corpo não rejeite o transplante. As drogas mais utilizadas como imunossupressores incluem a predinisona, azatioprina e ciclosporina. Os mecanismos de ação são principalmente impedindo a proliferação dos linfócitos T. 20
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