Nota Técnica N 168/2012 Brasília, junho de 2012 1. Princípio Ativo: acetato de nafarrelina Nome Comercial: Synarel Sumário 1. O que é o acetato de nafarrelina?... 1 2. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA? Para qual finalidade?... 2 3. O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED?... 2 4. Como é realizado o diagnóstico?... 2 5. Há estudo de Revisão Sistemática para o medicamento desta Nota Técnica?... 3 6. A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS tem algum posicionamento a respeito do medicamento desta Nota Técnica?... 4 7. Quais foram os alertas sanitários emitidos para o acetato de nafarrelina? 5 8. Quais são os efeitos colaterais e os riscos associados ao medicamento? 5 9. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento?... 6 A presente Nota Técnica foi elaborada por médicos e farmacêuticos que fazem parte do corpo técnico e consultivo do Ministério da Saúde e possui caráter informativo, não se constituindo em Protocolo Clínico ou Diretriz Terapêutica. A Nota apresenta a política pública oferecida pelo Sistema Único de Saúde - SUS e tem por objetivos subsidiar a defesa da União em juízo e tornar mais acessível, aos operadores jurídicos em geral, informações de cunho técnico e científico, disponibilizadas em documentos oficiais produzidos pelos órgãos competentes do SUS e/ou outras agências internacionais, sem substituí-los. 1. O que é o acetato de nafarrelina? O acetato de nafarrelina é a substância ativa do medicamento Synarel. O Synarel pertence ao grupo dos medicamentos análogos ao hormônio liberador de gonadotrofina (também conhecido pela sigla GnRH, do inglês Gonadrotopin- Releasing Hormone) que agem sobre a atividade fisiológica dos receptores celulares normalmente estimulados pela GnRH natural. A nafarrelina possui apresentação na forma farmacêutica solução nasal com concentração de princípio ativo de 2mg/ml, sendo administrada por via intranasal duas vezes por dia. 1 Nota técnica revisada em 11/09/2014. 1
2. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA? Para qual finalidade? Sim, possui registro. Os usos aprovados pela ANVISA são: 1. Tratamento da endometriose genital e extragenital, incluindo alivio da dor e redução das lesões endometriais; 2. Tratamento clínico do leiomioma uterino antes da miomectomia ou histerectomia planejada, incluindo alívio dos sintomas, redução do fibroma e do volume uterino e para estimulação ovariana controlada prévia à fertilização in vitro. 2 CASO o medicamento seja usado fora de tais indicações, configurar-se-á uso fora da bula, não aprovado pela ANVISA, isto é, uso terapêutico do medicamento que a ANVISA não reconhece como seguro e eficaz. Nesse sentido, o uso e as consequências clínicas de utilização desse medicamento para tratamento não aprovado e não registrado na ANVISA é de responsabilidade do médico. 3. O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED? A Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED, regulamentada pelo Decreto n 4.766 de 26 de Junho de 2003, tem por finalidade a adoção, implementação e coordenação de atividades relativas à regulação econômica do mercado de medicamentos, voltados a promover a assistência farmacêutica à população, por meio de mecanismos que estimulem a oferta de medicamentos e a competitividade do setor. Consoante informações na página eletrônica da ANVISA, o medicamento possui preço registrado na CMED 3. 4. Como é realizado o diagnóstico? Endometriose: Segundo consenso da European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) e da American Society for Reproductive Medicine (ASRM), o padrão-ouro para diagnóstico de endometriose é laparoscopia com inspeção direta da cavidade e visualização dos implantes, não necessitando de biópsia para confirmação histopatológica 4. Leiomioma de útero: Diagnóstico clínico: 2 Bula Synarel. 23/09/2009. 3 Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home/!ut/p/c5/hy_buomwgisfxqfo5bcltc_thbix5abtodwwpcnikbkujmz4eng8tu5efrozu 6hEi4f6s2vra2eGWqMclbiiAeGPngAAvKHwFLgRdtMYIL5feIEr- EME_kmHqGy1kUtPxk69ZYa0zGcv07wBzaUTxibo_JDKdFckwt0lD32j1nbveYaSAqxMyqmdWWpXxzHdfuiBNnjshiz2t- _KyZ3164ErdbRfEKk9XFdi8qNnorkQJ5tgWb3xwx3Kfj7fWOn88hsfI24uZzRe8vncN- QbsV67lA!!/?1dmy&urile=wcm%3apath%3a/anvisa+portal/anvisa/pos+-+comercializacao+-+pos+- +uso/regulacao+de+marcado/publicacao+regulacao+economica/listas+de+precos+de+medicamentos+03 [Acesso: 01/06/2012]. 4 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Endometriose Portaria SAS/MS no 144, de 31 de março de 2010. (Retificada em 27.08.10). Disponível em:< http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-endometriose-retificado-livro-2010.pdf>. Acesso em 10/09/2014. 2
As principais manifestações clínicas envolvem aumento do sangramento uterino, dor pélvica e disfunção reprodutiva. Diagnóstico por exame complementar: O diagnóstico de miomas uterinos é usualmente baseado no achado de um útero aumentado, móvel e com contornos irregulares ao exame bimanual ou um achado ultrassonográfico, por vezes casual. Exames de imagem são necessários para confirmação diagnóstica e definir localização do tumor como: Histerosalpingografia, Histeroscopia, Ultrassonografia, Histerossonografia, Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética. Dos exames relacionados, a ultrassonografia é o mais utilizado por ser não invasivo, de baixo risco, com acurácia adequada e de baixo custo em relação aos demais. Nos casos em que a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razão, não há necessidade de exame de imagem 5. 5. Há estudo de Revisão Sistemática para o medicamento desta Nota Técnica? Revisão sistemática realizada por Wong J M, Forrest K A, Snabes M C, Zhao S Z, Gersh G E, Kennedy S H, et al., 2001 para avaliar o valor potencial de nafarrelina em tecnologia de reprodução assistida, concluiu que a eficácia global de nafarrelina é equivalente a outros agonistas de GnRH e que, portanto, a possibilidade de que os requisitos reduzidos de gonadotrofinas em mulheres que tomam nafarrelina se traduzirá em uma redução de custos por ciclo de tratamento de fertilização in vitro, uma vez que passem a fazer uso de outros agonistas de GnRH em substituição a nafarrelina 6. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Endometriose (Portaria SAS/MS no 144, de 31 de março de 2010 (Retificada em 27.08.10)), cabe transcrever 7 : Ensaio clínico comparando nafarrelina, leuprorrelina e placebo mostrou que os medicamentos foram melhores do que o placebo no alívio da dor, sem diferença entre os grupos de tratamentos ativos. Outro ensaio clínico randomizado comparando nafarrelina e leuprorrelina verificou não haver diferença significativa na melhora do escore da qualidade de vida em 3 e 6 meses. Comparação de gosserrelina e nafarrelina em ensaio clínico randomizado, aberto, mostrou que ambos os tratamentos reduzem significativamente os escores de dor em relação ao início de tratamento, porém sem diferença significativa entre eles. Não foi observada nenhuma diferença significativa nos escores de dor e nos efeitos adversos (fogachos, cefaleia, sudorese, ressecamento vaginal, padrão de sangramento vaginal). 5 Ministério da Saúde. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - LEIOMIOMA DE ÚTERO. Disponível em:< http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/anexo/anexo_prt1325_25_11_2013.pdf>. Acesso em 11/09/2014. 6 Wong J M, Forrest K A, Snabes M C, Zhao S Z, Gersh G E, Kennedy S H. Efficacy of nafarelin in assisted reproductive technology: a metaanalysis. Human Reproduction Update 2001;7(1) :92-101. Disponível em: http://cochrane.bvsalud.org/doc.php?db=dare_abstracts&id=dare12001000501&lib=coc [Acesso: 01/06/2012]. 7 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Endometriose Portaria SAS/MS no 144, de 31 de março de 2010. (Retificada em 27.08.10). Disponível em:< http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-endometriose-retificado-livro-2010.pdf>. Acesso em 10/09/2014. 3
Em resumo, os análogos do GnRH apresentam eficácia e efetividade similares. A nafarrelina, embora apresente eficácia semelhante à dos demais análogos do GnRH, não agrega efetividade e tem posologia que dificulta a adesão ao tratamento, razão por que não se inclui entre os fármacos deste protocolo. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Leiomioma do Útero regulamentado por meio da PORTARIA Nº 1.325, DE 25 DE NOVEMBRO DE 2013, cabe transcrever 8 : A eficácia da nafarrelina não difere da dos demais análogos podendo ser considerada um medicamento me-too. Sua via de administração e esquema posológico dificulta a adesão ao tratamento, necessitando de duas aplicações diárias, razões pelas quais ela não se inclui entre os fármacos deste Protocolo. 6. A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS tem algum posicionamento a respeito do medicamento desta Nota Técnica? A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONITEC-SUS 9 é um órgão criado pela Lei n 12.401 de 28 de abril de 2011, que alterou a Lei 8.080 de 19 de setembro de 1990, e regulamentado pelo Decreto Presidencial n 7.646 de 21 de Dezembro de 2011, tendo por finalidade assessorar o Ministério da Saúde no processo de incorporação, exclusão ou alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou a alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica, o que antes era feito pela extinta Comissão de Incorporação de Tecnologia do Ministério da Saúde, antiga e inexistente CITEC/MS. Nesse sentido, quando submetido à CONITEC-SUS um processo de análise de incorporação de tecnologia, esse órgão dispõe de 180 dias para analisá-lo, contados da data do protocolo do pedido, podendo prorrogar por mais 90 dias a análise, caso as circunstâncias do caso exigirem 10. Até o presente momento não há manifestação expressa da CONITEC a respeito do medicamento desta Nota Técnica, no entanto, a CITEC realizou estudo sobre a utilização de acetato de nafarrelina para o tratamento da doença endometriose, e posiciona-se da seguinte forma: 8 Ministério da Saúde. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - LEIOMIOMA DE ÚTERO. Disponível em:< http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/anexo/anexo_prt1325_25_11_2013.pdf>. Acesso em 11/09/2014. 9 Lei 12.401 de 28 de abril de 2011: Art. 19-Q. A incorporação, a exclusão ou a alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou a alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica, são atribuições do Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. 1o A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, cuja composição e regimento são definidos em regulamento, contará com a participação de 1 (um) representante indicado pelo Conselho Nacional de Saúde e de 1 (um) representante, especialista na área, indicado pelo Conselho Federal de Medicina. 2o O relatório da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS levará em consideração, necessariamente: I - as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, produto ou procedimento objeto do processo, acatadas pelo órgão competente para o registro ou a autorização de uso; II - a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas, inclusive no que se refere aos atendimentos domiciliar, ambulatorial ou hospitalar, quando cabível. 10 Lei 12.401 de 28 de abril de 2011: Art. 19-R. A incorporação, a exclusão e a alteração a que se refere o art. 19-Q serão efetuadas mediante a instauração de processo administrativo, a ser concluído em prazo não superior a 180 (cento e oitenta) dias, contado da data em que foi protocolado o pedido, admitida a sua prorrogação por 90 (noventa) dias corridos, quando as circunstâncias exigirem. 4
Estudo comparando nafarrelina (200µg, intranasal, 2 vezes ao dia) com danazol (200mg, via oral, 3 vezes ao dia) mostrou que ambos os medicamentos foram igualmente eficazes para diminuição dos escores da AFS, diminuição das aderências, escores de severidade de sintomas e manutenção de menor severidade de sintomas em período de 12 meses de observação. Os efeitos adversos ocorreram de acordo com as características de cada medicamento. Horsnstein e colaboradores compararam 3 e 6 meses de uso de nafarrelina com resposta semelhante nos dois grupos, tanto em eficácia quanto em recorrência. Assim, consoante decidido pela CONITEC, passa-se a expor os motivos principais asseverados para NÃO INCOPORAR A REFERIDA TECNOLOGIA NO ÂMBITO DO SUS: A CITEC deliberou por unanimidade pela não incorporação do medicamento nafarrelina para tratamento da endometriose, levando em conta que a análise que subsidiou a elaboração do Protocolo Clínico de Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para tratamento do leiomioma de útero evidencia que este não agrega efetividade em relação a outros da mesma classe já oferecidos pelo SUS e tem posologia que dificulta a aderência ao tratamento. 7. Quais foram os alertas sanitários emitidos para o acetato de nafarrelina? Em 2011 o Food and Drug Administration FDA publicou alerta de reações adversas para o medicamento Synarel. O informe foi aparecimento de eventos adversos cardiovasculares. Casos graves de tromboembolismo arterial têm sido relatados, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório. Embora uma relação temporal tenha sido relatada em alguns casos, a maioria dos casos foram confundidos por fatores de risco ou o uso de medicação concomitante. Não se sabe se existe uma associação causal entre o uso de análogos do GnRH e esses eventos. Já em 2012, outra publicação alertou sobre reações adversas hepáticas, com Lesão hepática grave raramente relatada e convulsão 11. 8. Quais são os efeitos colaterais e os riscor iscos associados ao medicamento? Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Synarel (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são: durante os primeiros meses de tratamento, pode-se produzir sangramento vaginal. Deste modo, o uso de nafarrelina provocará redução ou interrupção dos períodos menstruais. Algumas mulheres podem experimentar asfixia, cefaléia ou mudanças da libido, labilidade emocional. Ocasionalmente, pode produzir-se ressecamento vaginal, dor muscular ou ligeira irritação da mucosa nasal, redução das mamas. Estes efeitos desaparecem ao cessar o tratamento. Pode produzir diminuição da mineralização óssea que se 11 Disponível em: http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm241935.htm?utm_campaign=google2&utm_source=fdasearch&utm_medium= website&utm_term=nafarelin&utm_content=1 5
recupera em sua maior parte ao final do tratamento. Após um período de 6 meses a perda do mineral ósseo não é significativa. Em caso de história familiar de osteoporose, pode-se aumentar a possibilidade de perda do mineral ósseo durante o tratamento. Um número muito pequeno de pacientes tratados com nafarrelina pode desenvolver dificuldade respiratória, dor no peito, rash ou prurido. OBS: Os efeitos colaterais graves devem ser destacados, ao ex: de morte, perfuração de órgãos, alergia letal, intoxicação letal e outros que vocês considerem graves. 9. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento? Esse medicamento não está incluído na lista de Assistência Farmacêutica do SUS. Alternativamente, o SUS oferece: acetato de medroxiprogesterona terona, enantato de noretisterona + valerato de estradiol, etinilestradiol + levonorgestrel e norestiterona, por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica - CBAF, que é a primeira linha de cuidado medicamentoso do sistema. Esse Componente é regulamentado pela Portaria GM/MS nº 1.555, de 30 de julho de 2013. Segundo tal norma, editada em consenso com todos os Estados e Municípios, cabe à União, aos Estados e aos Municípios o financiamento conjunto dos medicamentos fornecidos pelo referido componente, sendo que os Estados, o Distrito Federal e os Municípios são responsáveis pela seleção, programação, aquisição, armazenamento, controle de estoque e prazos de validade, distribuição e dispensação dos medicamentos e insumos desse Componente, constantes dos Anexos I e IV da RENAME vigente, conforme pactuação nas respectivas CIB.Ressalte-se apenas a regra excepcional que estabelece financiamento e aquisição centralizada pela União de alguns medicamentos: são eles: insulina humana NPH, insulina humana regular, acetato de medroxiprogesterona, norestiterona + estradiol, etinilestradiol + levonorgestrel, levonorgestrel, norestiterona, diafragma, dispositivo intra-uterino, preservativo masculino. Para a doença endometriose (CID 10 N800, N801, N802, N803, N804, N805, N808) o SUS oferece tratamento medicamentoso no âmbito do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica, o qual busca prover a integralidade de tratamento no âmbito do sistema. Esse Componente é regulamentado pela Portaria nº 1554 de 30 de julho de 2013 12. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas dessa doença está regulamentado por meio da Portaria SAS/MS no 144, de 31 de março de 2010. (Retificada em 27.08.10) 13, onde se observa as diretrizes terapêuticas de tratamento da Endometriose. Os medicamentos disponibilizados são: Danazol e Análogos do GnRH (Goserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina Grupo 1B). 12 Disponível em:< http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_endometriose_livro_2010.pdf>. Acesso em 27/11/2013. 13 http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sctie/2006/prt0069_01_11_2006.html 6
Para o tratamento do leiomioma de útero (CID 10 D25.0,D25.1, D25.2) o SUS oferece tratamento medicamentoso no âmbito do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica, o qual busca prover a integralidade de tratamento no âmbito do sistema. Esse Componente é regulamentado pela Portaria nº 1554 de 30 de julho de 2013 14. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas dessa doença está regulamentado por meio da PORTARIA Nº 1.325, DE 25 DE NOVEMBRO DE 2013, onde se observa as diretrizes terapêuticas de tratamento do Leiomioma do Útero. 15 Os medicamentos disponibilizados são: Goserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina Grupo 1B. Segundo tais normas, editadas em consenso por todos os entes políticos da federação, cabe às Secretarias Estaduais de Saúde - SES programar o quantitativo de todos os medicamentos que fazem parte desse Componente e: À União cabe financiar, adquirir e distribuir aos Estados os medicamentos do Grupo 1A. Por sua vez, aos Estados cabe dispensar os medicamentos do Grupo 1A à população. À União cabe financiar os medicamentos do Grupo 1B, cabendo às SES adquirir e dispensar à população os medicamentos do Grupo 1B. Aos Estados cabe financiar, adquirir e dispensar à população os medicamentos do Grupo 2. Aos Municípios cabe financiar, conjuntamente com a União e Estados, adquirir e dispensar à população os medicamentos do Grupo 3, os quais estão inseridos no Componente Básico da Assistência Farmacêutica. 14 Disponível em:< http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_endometriose_livro_2010.pdf>. Acesso em 27/11/2013. 15 Ministério da Saúde. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - LEIOMIOMA DE ÚTERO. Disponível em:< http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/anexo/anexo_prt1325_25_11_2013.pdf>. Acesso em 11/09/2014. 7