Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Consulta Pública n 208, de 17 de junho de 2016 D.O.U de 20/06/2016 A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe confere os arts 7º, III e IV, 15, III e IV da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o art. 53, III, 1º e 3º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 61, de 3 de fevereiro de 2016, resolve submeter à consulta pública, para comentários e sugestões do público em geral, proposta de ato normativo em Anexo, conforme deliberado em reunião realizada em 14 de junho de 2016, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação. Art. 1º Fica estabelecido o prazo de 30 (trinta) dias para envio de comentários e sugestões ao texto da proposta de Capítulo Farmacopeico Resíduos da esterilização por óxido de etileno, conforme Anexo. Parágrafo único. O prazo de que trata este artigo terá início 7 (sete) dias após a data de publicação desta Consulta Pública no Diário Oficial da União. Art. 2º A proposta de ato normativo estará disponível na íntegra no portal da Anvisa na internet e as sugestões deverão ser enviadas eletronicamente por meio do preenchimento de formulário específico, disponível no endereço: http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=26695. 1º As contribuições recebidas são consideradas públicas e estarão disponíveis a qualquer interessado por meio de ferramentas contidas no formulário eletrônico, no menu resultado, inclusive durante o processo de consulta. 2º Ao término do preenchimento do formulário eletrônico será disponibilizado ao interessado número de protocolo do registro de sua participação, sendo dispensado o envio postal ou protocolo presencial de documentos em meio físico junto à Agência. 3º Em caso de limitação de acesso do cidadão a recursos informatizados será permitido o envio e recebimento de sugestões por escrito, em meio físico, durante o prazo de consulta, para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/Coordenação da Farmacopeia, SIA trecho 5, Área Especial 57, Brasília-DF, CEP 71.205-050. 4º Excepcionalmente, contribuições internacionais poderão ser encaminhadas em meio físico, para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/Assessoria de Assuntos Internacionais (AINTE), SIA trecho 5, Área Especial 57, Brasília-DF, CEP 71.205-050. Art. 3º Findo o prazo estipulado no art. 1º, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária promoverá a análise das contribuições e, ao final, publicará o resultado da consulta pública no portal da Agência. Parágrafo único. A Agência poderá, conforme necessidade e razões de conveniência e oportunidade, articular-se com órgãos e entidades envolvidos com o assunto, bem como aqueles que tenham manifestado interesse na matéria, para subsidiar posteriores discussões técnicas e a deliberação final da Diretoria Colegiada. JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.
PROPOSTA EM CONSULTA PÚBLICA Processo nº: 25351.505585/2015-65 Assunto: Proposta de Capítulo Farmacopeico Resíduos da esterilização por óxido de etileno. Agenda Regulatória 2015-2016: Tema nº 16.1 Regime de Tramitação: Comum Área responsável: Coordenação da Farmacopeia - COFAR Relator: José Carlos Magalhães da Silva Moutinho RESÍDUOS DA ESTERILIZAÇÃO POR ÓXIDO DE ETILENO O controle de resíduos em produtos esterilizados por óxido de etileno é necessário para garantir um risco mínimo para o paciente na utilização do produto. Os níveis residuais de óxido de etileno (OE), etilenocloridrina (ECH) e etilenoglicol (EG) devem ser acompanhados para minimizar a exposição de profissionais e pacientes. Nesse capítulo estão estabelecidos os resíduos máximos admissíveis para OE e ECH. Efeitos locais, como irritação, são considerados e incorporados no limite de contato tolerável (LCT). Não há limite definido para EG, pois a avaliação de risco disponível indica que os níveis calculados admissíveis são mais altos do que os níveis residuais encontrados nos produtos. Nos limites descritos considerou-se a proteção contra os efeitos sistêmicos. O nível residual de OE é considerado no momento da liberação do produto. Para estabelecer as doses diárias máximas de OE e ECH, os produtos devem ser classificados de acordo com a duração do contato com o paciente: - exposição limitada: produtos com uso ou contato cumulativo único, múltiplo ou repetido de até 24 horas; - exposição prolongada: produtos com uso ou contato cumulativo único, múltiplo ou repetido de longa duração - de 24 horas a 30 dias; - contato permanente: produtos com uso ou contato cumulativo único, múltiplo ou repetido de longa duração - acima de 30 dias. A utilização múltipla significa o uso repetido do mesmo tipo de produto, como por exemplo cartuchos dialisadores. Se um produto for classificado em mais de uma categoria de duração, as considerações mais rigorosas de teste e/ou avaliação devem ser aplicadas. Para as exposições múltiplas, a classificação deve levar em conta o efeito cumulativo potencial, considerando o período de tempo em que essas exposições ocorrem. Os limites para produtos de contato permanente e de exposição prolongada são expressos como doses diárias médias máximas. Se os dados estiverem disponíveis, deve considerar-se a redução proporcional de limites caso múltiplos produtos sejam usados de uma só vez, ou o aumento proporcional de limites quando o produto é usado apenas em parte do período de exposição. Para produtos de contato permanente, a dose diária média de OE é no máximo 0,1 mg. A dose máxima de OE é 4 mg nas primeiras 24 horas; 60 mg nos primeiros 30 dias e 2,5 g durante a vida. A dose diária média de ECH é no máximo 0,4 mg. A dose máxima de ECH é 9 mg nas primeiras 24 horas; 60 mg nos primeiros 30 dias e 10 g durante a vida. Para produtos de exposição prolongada, a dose diária média de OE é no máximo 2 mg. A dose máxima de OE é 4 mg nas primeiras 24 horas e 60 mg nos primeiros 30 dias. A dose diária média de ECH é no máximo 2 mg/dia. A dose máxima de ECH é 9 mg nas primeiras 24 horas e 60 mg nos primeiros 30 dias.
Para produtos de exposição limitada, a dose diária média de OE é no máximo 4 mg e a dose diária média de ECH é no máximo 9 mg. O limite de contato tolerável (LCT) é estabelecido para prevenir a irritação localizada pela liberação de OE ou ECH do produto, sendo expresso em unidades de microgramas por centímetro quadrado (μg/cm 2 ) para OE e em miligramas por centímetro quadrado (mg/cm 2 ) para ECH, em que a unidade de centímetro quadrado representa a área superficial da interface do produto com o paciente. Para implantes e produtos de contato, o LCT de OE é no máximo 10 µg/cm 2 ou apresentar irritação pouco perceptível. O LCT de ECH é no máximo 5 mg/cm 2 ou apresentar irritação pouco perceptível. Na norma ISO 10993-7 estão descritos os limites aceitáveis para situações especiais, como lentes intraoculares; separadores de células sanguíneas, usados na coleta de sangue; oxigenadores e separadores sanguíneos; produtos usados em procedimentos de bypass cardiopulmonar; produtos de purificação sanguínea, extracorpóreos e gazes. O procedimento para determinar a conformidade com os limites consiste em extrair o resíduo de amostras; determinar a superfície de contato do produto; analisar e interpretar os dados. Um método validado de extração e medição deve ser utilizado para determinar os níveis residuais de OE e ECH no produto. Muitos métodos analíticos têm sido investigados e a grande variedade de materiais e formatos de produtos estéreis podem eventuamente apresentar problemas para determinar os resíduos. Portanto, qualquer método analítico deve ser validado antes do uso. Quando os resíduos estão dentro dos requisitos para os produtos testados por extração exaustiva, não há necessidade de testar o produto por extração de uso simulado, desde que os resultados estejam abaixo dos limites especificados. Quando a extração exaustiva é utilizada, atenção deve ser dada aos limites para as primeiras 24 horas e para os primeiros 30 dias. As amostras para a análise dos resíduos devem ser representativas do produto. Muitos fatores influenciam os níveis iniciais de resíduos e sua taxa de dissipação e cuidados devem ser observados, como o momento da retirada da amostra da carga esterilizada; transporte para o laboratório; efeitos das condições de laboratório sobre a taxa de aeração, bem como a segurança do analista e do operador. As amostras devem permanecer com a carga de produto até o dia de análise ou até que as amostras de teste sejam retiradas e congeladas imediatamente. As amostras devem ser lacradas, enviadas em gelo seco e armazenadas sob congelamento até sua análise. As amostras de teste podem também ser retiradas diretamente da carga de produto no intervalo desejado de aeração e, imediatamente, colocadas em frasco de espaço confinado (headspace) lacrado e enviado ao laboratório para análise. Alternativamente, as amostras podem ser extraídas e o fluido de extração enviado para análise. Se o fluido de extração for água, o envio deve ser feito de forma que o líquido seja mantido em baixas temperaturas (<10 C) até sua chegada ao laboratório. O teste deve ser realizado para medir a hidrólise de OE para EG. As amostras devem ser colocadas em uma capela de exaustão, removidas da embalagem, preparadas de acordo com as instruções de uso do produto e as extrações devem ser iniciadas logo após a remoção da embalagem ou a conclusão dos preparativos de pré-uso. Um branco da amostra deve ser testado para evitar presença de interferências. O branco deve ser preparado usando uma amostra não esterilizada submetida ao mesmo procedimento aplicado às amostras testes. As condições cromatográficas devem ser modificadas para separar o pico de interferência do pico do analito, ou um procedimento analítico alternativo pode ser usado quando os tempos de retenção são conflitantes ou sobrepostos. A natureza e tamanho da amostra do produto serão considerados para estabelecer o volume de fluido ideal para a extração, sendo que as razões de amostra/fluido de extração não devem comprometer a sensibilidade de detecção. Para maximizar a sensibilidade analítica, uma quantidade mínima de fluido de extração deve ser utilizada, sendo que produtos com materiais altamente absorventes podem exigir razões de amostra/fluido de extração aumentado.
Dois métodos de extração básica são usados na determinação de resíduos de EO: extração de uso simulado e extração exaustiva. O método escolhido deve ser adequado ao uso do produto e exemplos podem ser verificados na norma ISO 10993-7. As temperaturas e os tempos de extração devem ser determinados com base na natureza da exposição do paciente e da duração de contato com o produto. A norma ISO 10993-12 é uma referência para temperaturas de extração. Para determinados produtos, a extração de uso simulado pode resultar em volumes de eluição relativamente grandes, podendo aumentar significativamente o limite de detecção para o material residual, comprometendo a determinação de conformidade. Em produtos muito grandes, a extração de porções representativas pode ser utilizada para assegurar a confiança nos dados. A extração aquosa de uso simulado é o método de referência, pois é o único que produz resultados diretamente comparáveis com os limites. A água, normalmente utilizada para a recuperação de resíduos de OE e ECH em extrações de uso simulado, é usada para a eluição de resíduos de OE a partir da amostra e não para dissolver a amostra. No caso de simulação de uso por envase, o produto deve ser preenchido para eliminar bolhas de ar, a 37 C para produtos que estão em contato total ou parcial com o corpo durante o uso (temperatura corporal) e a 25 C para produtos sem qualquer contato imediato com o corpo durante sua utilização (temperatura ambiente). Se o teste não for realizado imediatamente, o extrato deve ser retirado da amostra e lacrado em frasco revestido de poli-tetrafluoroetileno. O headspace do frasco de solução padrão ou extrato deve ser inferior a 10% do volume total. O extrato pode ser armazenado no refrigerador por vários dias. Cuidado deve ser tomado quando se utiliza água, uma vez que o OE pode ser convertido para EG e/ou ECH durante o período de extração, bem como durante o armazenamento do extrato. As quantidades de OE ou ECH extraídas por meio da simulação de uso normal do produto não são necessariamente iguais ao conteúdo residual total do produto. Os métodos de extração exaustiva são destinados a recuperar todo o conteúdo residual do produto, sendo alternativa aceitável em certas situações. Uma variedade de fluidos de extração foi utilizada para a recuperação exaustiva de OE residual, sendo sua seleção dependente da composição do material do produto e dos seus componentes. A norma ISO 10993-7 é um guia detalhado para avaliação de resíduos da esterilização de EO e indica como converter a concentração de resíduo observada nos extratos para a quantidade administrada a um paciente, em miligramas. Se dados experimentais suficientes sobre a cinética de difusão de resíduos estiverem disponíveis, pode ser possível agrupar produtos para testes com base na similaridade dos materiais, processos de fabricação e utilização. Curvas de dissipação podem ser usadas para estimar o tempo de pós-esterilização requerido para os produtos ou famílias de produtos similares, para alcançar os limites de resíduos, principalmente para o OE. Os produtos devem ser liberados de acordo com os tempos e condições de pós-esterilização, prédeterminados e definidos por curvas de dissipação experimentais de modo que os níveis alvo de resíduos de OE para o produto sejam assegurados. As preocupações de aeração de produtos devem ser consideradas reunindo dados de cargas de esterilização coletados do armazenamento de quarentena ou aeração em diferentes épocas do ano, caso as temperaturas de aeração sejam diferentes. A reesterilização do produto e a presença de outros produtos esterilizados com OE em áreas adjacentes também devem ser considerados ao obter dados experimentais para gerar tais curvas de dissipação. Quando os dados da curva de dissipação não estão disponíveis, o produto pode ser liberado se os dados foram obtidos a partir de testes realizados de acordo com procedimentos e cumprir os limites descritos para o OE e, se aplicável, para o ECH. O produto está em conformidade quando satisfaz aos limites descritos para o OE e, se aplicável, para o ECH.
A liberação de produtos fabricados e esterilizados em condições controladas pode ser efetuada considerando dados de pelo menos três lotes de esterilização em épocas diferentes.