Agentes Biológicos Anti TNF no tratamento da psoríase Quando e Qual e Como Profa. Dra. Maria Denise F. Takahashi HCFMUSP Dra. Renata Magalhães UNICAMP
Conflito de interesses ü Abbott ü MSD ü Pfizer ü Galderma ü Janssen Cilag ü Leopharma ü Eli Lilly ü Novartis
Biológicos na Psoríase Quando?
Biológicos na Psoríase Efeitos colaterais Anti-TNFα ü Reações alérgicas (infusão/local injeção) ü Infecções e reativação tuberculose ü Risco em cardiopatas graves ü Desenvolvimento ou piora doença desmielinizante ou neurite ótica ü Síndrome lúpus-like ü Risco em Hepatite B podendo ser usado em Hepatite C ü Linfomas 2x mais?
Quando Não Usar ü ü ü ü ü ü ü ü Infecção ativa Tuberculose latente Artrite séptica < 12 meses Infecção de prótese < 12 m Alto risco de infecção: úlceras de MMII, BCP de repetição, sondagem vesical Gravidez ou amamentação Neoplasia atual ou prévia (< 10 anos) Doenças desmielinizantes ü ICC (classes III ou IV) Cuidados Prévios ü História clínica detalhada: tuberculose e neoplasias ü Rx tórax ü PPD ou Quantiferon ü Sorologias VHB, VHC e HIV ü Exames gerais ü Vacinação contra influenza e pneumococo paciente e contatos domésticos ü Vacinação Zoster 6 semanas antes?
Biológicos na Psoríase ü Doença moderada a grave (PASI > 10, DLQI > 10 ou BSA > 10), resistente a tratamento, com indicação de terapia sistêmica ü Risco ou desenvolvimento de toxicidade às drogas do tratamento clássico ü Intolerância, contra-indicação ou falha terapêutica a tratamento clássico ü Doença recalcitrante, instável ou com risco de vida
Consenso Brasileiro Psoríase 2012/2013
Biológicos na Psoríase Qual?
Anti-TNFs na Psoríase Aprovados no Brasil ü Infliximabe (Remicade ): 28 de Dezembro 2000 (AR) 23 de Maio de 2005 (Pso) ü Etanercepte (Enbrel ): Março 2003 (AR) e Fevereiro 2005 (Pso) ü Adalimumabe (Humira ): Maio 2004 (AR) e Junho 2008 (Pso)
Infliximabe Remicade Murina Humana ü Anti-TNFα quimérico ü Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü Frascos 100 mg ü Uso: endovenoso lento ü Dose: 5mg/kg/infusão ü Indução: semana 0, 2 e 6 ü Manutenção: a cada 8 semanas
EXPRESS Infliximabe Resposta sustentada PASI 75 até a semana 50 1 0 0 % de indivíduos com melhora 75% no PASI 80 60 40 20 70,5% 60,5% 0 0 2 6 10 14 22 24 26 30 38 46 50 Semanas = infusão de infliximab Infliximab 5mg/kg (n=301) (pré-especificada) Infliximab 5mg/kg (n=286,95%) (por protocolo)
Infliximabe Remicade Vantagens ü Rápido início de ação ü Altíssima eficácia PASI 75 em 88% doentes ü Dose de acordo com o peso Desvantagens ü Maior índice de efeitos adversos ü Reações infusionais precoces e tardias ü Perda de eficácia a longo prazo ü Aplicação hospitalar
Adalimumabe Humira ü Anti-TNFα totalmente humano ü Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü Seringas 40mg ü Uso: subcutâneo ü Indução: 80mg semana 0 + 40mg semana 1 ü Manutenção: 40mg a cada 2 semanas
CHAMPION Adalimumabe Resposta PASI 75 * * Pacientes (%) # * # p=0,001 adalimumabe vs placebo; *p<0,001 adalimumabe vs placebo; p<0,001 adalimumabe vs metotrexato. Análise por IT: pacientes sem escores PASI foram considerados como não-respondedores. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Saurat JH, et al. British Journal of Dermatology 2008 158, pp558 566
Adalimumabe Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220 Vantagens ü Alta eficácia PASI 75 em 80% ü Fácil aplicação e posologia Desvantagens ü Resposta mais lenta ü Pico de resposta em 3 a 4 meses ü Moderada ocorrência de efeitos colaterais ü Reação local injeção ü Dose fixa
Etanercepte Enbrel ü Proteína de fusão = receptor TNFα ü Bloqueia TNFα solúvel ü Aprovado: AR, AP e Psoríase ü Frascos de 25mg e 50mg ü Seringas de 25mg e 50 mg ü Uso subcutâneo ü Dose: 100mg/sem por 12 semanas 50mg/sem ü Dose: 25mg 2x/semana ou 50mg 1x/semana
Enbrel Porcentagem de doentes com melhora > ou = a 75% % of Patients 80 70 60 50 40 30 20 10 Placebo/Enbrel 25 mg BiWk Enbrel 25 mg 2x/sem Enbrel 50 mg 2x - 25 mg 2x/sem * 25 mg 2x/semana 54% 45% 28% 0 0 4 8 12 16 20 24 2 Semanas
Etanercepte Vantagens ü Bom perfil de segurança ü Eficácia mantida quando reintroduzido ü Único aprovado uso crianças > 4 anos Desvantagens ü Resposta lenta ü Baixa eficácia em relação aos monoclonais: PASI 75 em 50% ü Reação local injeção ü Dose fixa Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220
Novos Anti-TNFs ü Golimumabe ü Certolizumabe pegol ü ART621, ISIS104838
Golimumabe - Simponi ü Anti-TNFα (anticorpo monoclonal humano) ü Estudo fase III AP (405 pacientes) ü PASI em 14 semanas PASI 75 e 90 com Golimumabe Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum. 2009
Golimumabe Simponi Psoríase artropática PASI v ACR PASI 50 PASI 75 PASI 90 ACR 50 ACR 70 ACR 20 Resultado doentes com ou sem MTX associado Kavanaugh A et al: Ann Rheum Dis 2012;0:1-10, doi 10.1136/annrheumdis-2012-101035
Certolizumabe pegol Cimzia ü Anti-TNFα (anticorpo humanizado PEGuilado) ü Aprovado para uso em Crohn e AR ü Estudos fase II (176 pacientes) ü SC a cada duas semanas ü PASI semana 12 400mg PASI75=82,8% 200mg PASI75=74,6% Placebo PASI75=6,8% Reich K et al BJD 2012 167:180-190
Certolizumabe pegol Cimzia Psoríase artropática Resposta PASI em dois esquemas de doses Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Certolizumabe pegol Cimzia Psoríase artropática Resposta ACR em dois esquemas de doses Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Anti-TNFs na Psoríase Qual?
Qual? Estudo comparativo - Accept 100 Etanercepte 50 mg PGA mínimo ou claro Ustequinumabe 45 mg Ustequinumabe 90 mg Pacientes (%) 80 60 40 * ** 71 65 49 20 0 0 4 8 12 Semanas Injeções *p=0.02 vs etanercepte; **p=0.008 vs etanercepte; p<0.001 vs etanercepte Perfil de segurança igual Griffiths CE, et al. N Engl J Med. 2010;362(2):118-28
Qual? ü Criança (mais de 4 anos): Etanercepte Adalimumabe: estudos de fase II ü Psoríase cutânea discreta com quadro articular: Etanercepte ü Psoríase mais grave com quadro articular: Adalimumabe ü Ação rápida: Infliximabe ü Doentes pesados: Infliximabe ou Ustekinumabe ü Convênio: Infliximabe ou Ustekinumabe ü SUS: o que estiver disponível
E se o paciente não respondeu ao tratamento? ü Falha de resposta Ausência de melhora após indução 1/3 dos pacientes ü Perda de resposta Recorrência/recidiva da doença após resposta à terapia de indução 40% dos doentes em terapia biológica por longos períodos. Danese et al. Am Aliment Pharmacol Ther 2011 Yanai H, Hanauer SB. Am J Gastroenteol 2011
Investigando as causas ü Formação de anticorpos anti-droga ü Fatores inerentes ao paciente na metabolização da droga e eliminação (redução albumina sérica, outro imunossupressor, tabagismo) ü Esquemas terapêuticos insuficientes (dose, intervalo, peso) ü Quadro grave pela inflamação mantida e persistente Plasencia C. The immunogenicity to the first anti-tnf therapy determines the outcome of switching to a second anti-tnf in spondyloarthritis patients. Arthritis Res Ther 2013
Investigando as causas Níveis séricos do anti-tnf ü se não adequados otimizar dose acrescentar terapia convencional ü se adequados trocar medicação
Causas da interrupção do tratamento Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos. Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011 Clemmense A et al. JEADV 2011
Resposta aos anti-tnfs Infliximabe Etanercepte Adalimumabe Sem tratamento prévio com anti-tnf Com falha ou perda de resposta a anti-tnf Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
E se o paciente não respondeu ao tratamento? Metas de tratamento para Psoríase adaptado de Mrowietz et al, 2011 (11)
Modificando o tratamento ü Aumento da dose ü Diminuição do intervalo ü Acréscimo outra modalidade terapêutica ü Troca do TNF
Trocando o TNF ü Exames de controle para a droga em questão atualizados ü Nova triagem para infecções e neoplasias ü Atenção à triagem para tuberculose ü Considerar repetir profilaxia para tuberculose Perlmutter A et al. Tuberculosis and tumour necrosis factor-alpha inhibitor therapy:... Comprehensive screening and therapeutic guidelines for clinicians. Br J Dermatol 2009
Trocando o TNF ü Troca por falha de resposta, não é necessário período de washout ü No momento da próxima dose, iniciar o novo no esquema de indução, seguido da manutenção da nova droga ü Troca por razões de segurança, ideal esperar completa resolução da questão e eliminação da droga prévia Mrowietz U et al. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2013
Causas da Interrupção do tratamento Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos. Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011 Clemmense A et al. JEADV 2011
Evento adverso sério ü Insuficiência cardíaca classe III ü IM ou AVC ü Doença desmielinizante ü Linfoma ü Neoplasia ü Infecção grave com risco de recorrência com imunossupressão
Troca possível e necessária ü Reação infusional ü Reação local injeção ü Psoríase paradoxal aos Anti-TNFs: tratamento tópico tratamento convencional