Controle farmacológico da ansiedade

Controle farmacológico da ansiedade Prof. Dr. Lucélio Bernardes Couto - Curso de Medicina - Disciplina de Farmacologia - Universidade de Ribeirão Preto - UNAERP ANSIEDADE GENERALIZADA: "Várias pessoas já se sentiram diante de uma situação em que ficam ansiosas, e quando isso se resolve, a ansiedade passa. Mas para algumas, este problema é incontrolável. Às vezes, existe um motivo para apresentar a ansiedade, como por exemplo o stress provocado por um conflito interno ou externo. Mas, em alguns casos para essa ansiedade não existe motivo aparente. Em geral, os sintomas vão surgindo espontaneamente, sob forma de ataques de ansiedade. Mas aos poucos, estes sintomas progridem para ataques de pânico, por exemplo" (Milton Artur Ruiz). Observe que, ao falarmos de ansiedade, deveremos separar os casos em que a ansiedade é natural, benéfica, saudável. Sim, porque, sem ansiedade alguma, talvez nem saíssemos da cama pela manhã para iniciarmos o nosso dia. O aumento da ansiedade em nossa vida permite, muitas vezes, uma melhora na eficiência que não teríamos se nada alterasse nosso estado emocional. Porém, às vezes, este quadro de ansiedade torna-se incapacitante, o que faz com que a eficiência, ao contrário, diminua acentuadamente. Nestes casos, temos uma doença chamada "transtorno de ansiedade", que é caracterizada por alterações emocionais e físicas e pode, em uma condição mais grave, levar o paciente a outras doenças, como a síndrome do pânico. Dentre os seus vários aspectos, o paciente com transtorno de ansiedade tem a sensação ou sentimento de perigo iminente diante de uma situação que ele, algumas vezes ele, o paciente, não consegue definir. Está sempre à espera de um evento que possa trazer-lhe riscos e toma, portanto, uma atitude de expectativa em relação a esse perigo. Por não conseguir definir corretamente qual é a origem do risco a que está exposto, acaba sendo tomado por um sentimento de desorganização com desamparo frente ao perigo. O transtorno de ansiedade apresenta componentes emocionais e físicos, sendo estes relacionados a alterações no Sistema Nervoso Autônomo (SNA), relacionado às ações do SNA simpático, uma vez que ocorre uma situação de risco potencial com um condição de luta ou fuga. Assim, podemos definir um conjunto de alterações autonômicas que auxiliam no diagnóstico do quadro. Abaixo, alguns critérios para o diagnóstico de ansiedade (segundo Ballone GJ - Ansiedade, in. PsiqWeb, Internet, disponível em <http://www.psiqweb.med.br/ansitext.html> revisto em 2002): file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (1 of 6)24/9/2004 22:10:45

TRANSTORNO DE ANSIEDADE Sobre a sintomatologia geral, recomenda-se a observância de pelo menos SEIS dos seguintes 18 sintomas, quando freqüentemente presentes: 01 - tremores ou sensação de fraqueza 02 - tensão ou dor muscular 03 - inquietação 04 - fadiga fácil 05 - falta de ar ou sensação de fôlego curto 06 - palpitações 07 - sudorese, mãos frias e úmidas 08 - boca seca 09 - vertigens e tonturas 10 - náuseas e diarréia 11 - rubor ou calafrios 12 - polaciúria (aumento de número de urinadas) 13 - bolo na garganta 14 - impaciência 15 - resposta exagerada à surpresa 16 - dificuldade de concentração ou memória prejudicada 17 - dificuldade em conciliar e manter o sono 18 - irritabilidade Com certa freqüência a Ansiedade está associada à Depressão, à Fobia ou a outros sintomas emocionais mas, nestes casos, deverá ser incluída em outras classificações. Muitas vezes o paciente pode demonstrar um quadro de maior gravidade, relacionado ou não a um estímulo específico que tragalhe uma maior dose de ansiedade. Note-se que, nestes casos, as condições a que o paciente está exposto não relaciona-se a um risco real, mas potencial. Assim, a exposição a determinados ambientes pode levá-lo a quadros de ansiedades relacionados Como exemplo, exposição a ambientes fechados como elevadores convencionais, elevadores panorâmicos, túneis rodoviários ou engarrafamentos, passagem por viadutos ou mesmo engarrafamentos em viadutos ou a entrada em aparelho de Ressonância Magnética Nuclear, em que o paciente fica exposto a um ambiente contido. Para tanto, o paciente pode apresentar medos específicos, onde se apresentam quadros caracterizados por "Agorafobia" - medo por locais abertos, "Acrofobia" - medo por lugares altos e "Claustrofobia" - medo por lugares fechados. Estes ambientes pode ou não levar ao paciente ao quadro de DOENÇA DO PÂNICO ou SÍNDROME DO PÂNICO. TRANSTORNO DO PÂNICO Os ataques de pânico recorrentes caracterizam essencialmente por crises de medo agudo e intenso, extremo desconforto, sintomas autonômicos (ligados ao SNA simpático) associados e medo de morte iminente. As crises de Ansiedade no Pânico duram minutos e costumam ser inesperadas podendo surpreender o paciente em ocasiões variadas. Porém, existem alguns pacientes que desenvolvem o episódio de pânico diante de determinadas situações pré-conhecidas, como por exemplo, dirigindo automóveis, diante de grande multidão, dentro de bancos, etc. Neste caso dizemos que o Distúrbio do Pânico é acompanhado de Agorafobia. Depois do primeiro ataque de pânico, normalmente a pessoa experimenta importante Ansiedade e medo de vir a apresentar um segundo episódio. Trata-se ainda da extrema insegurança. É como se a pessoa ficasse ansiosa diante da possibilidade de ficar ansiosa. Por causa disso os pacientes passam a evitar situações possivelmente facilitadoras da crise, prejudicando-se socialmente e/ou ocupacionalmente em graus variados. São pessoas que deixam de dirigir, não entram em supermercados cheios, evitam aventurar-se pelas ruas desacompanhadas, não conseguem dormir, não entram em avião, não freqüentam shows, evitam edifícios altos, não utilizam elevadores e assim por diante. De qualquer forma a mobilidade social e profissional de tais pacientes encontra-se prejudicada de alguma maneira. O Distúrbio do Pânico habitualmente se inicia depois dos 20 anos, é igualmente prevalente entre homens e mulheres e se caracteriza por preocupações exageradas sobre o futuro pessoal imediato. Segundo o DSM-IV, a característica essencial de um Ataque de Pânico é um período distinto de intenso medo ou desconforto acompanhado por pelo menos 4 de 13 sintomas somáticos ou cognitivos expostos na lista abaixo. (1) palpitações ou ritmo cardíaco acelerado (2) sudorese (3) tremores ou abalos (4) sensações de falta de ar ou sufocamento (5) sensações de asfixia file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (2 of 6)24/9/2004 22:10:45

(6) dor ou desconforto torácico (7) náusea ou desconforto abdominal (8) sensação de tontura, instabilidade, vertigem ou desmaio (9) desrealização (sensações de irrealidade) ou despersonalização (estar distanciado de si mesmo) (10) medo de perder o controle ou enlouquecer (11) medo de morrer (12) parestesias (anestesia ou sensações de formigamento) (13) calafrios ou ondas de calor Os pacientes com Transtorno do Pânico podem necessitar estarem sempre acompanhados quando saem de casa e, posteriormente, podem até se recusar a sair de casa devido ao tamanho medo de passar mal na rua, de morrer subitamente ou enlouquecer de repente. Eles também citam, geralmente, um desejo urgente de fugir de onde quer que o ataque esteja ocorrendo. Algumas vezes podem apresentar ansiedades antecipatória diante da possibilidade de terem que sair. Normalmente esses pacientes têm dificuldade em dormir desacompanhados, procuram insistentemente o cardiologista e recorrem ao auxílio religioso com entusiasmo exagerado. Segundo ainda o DSM-IV, em aproximadamente um terço das pessoas com o Transtorno do Pânico a depressão precede o início do quadro e, nos dois terços restantes, a depressão ocorre ao mesmo tempo ou após o início do Transtorno de Pânico. Apesar dessa constatação científica, em algumas culturas esses ataques de Pânico envolvem intenso temor de bruxaria ou feitiçaria. Diversos fármacos são utilizados no tratamento dos distúrbios de ansiedade ou do ataque de pânico. Provavelmente a droga mais utilizada no controle da ansiedade, ao longo dos anos, é o álcool etílico. Historicamente o álcool, por meio do vinho, relaciona-se a diversas situações de alteração da personalidade sendo descrito, mesmo na Bíblia, passagens em que o vinho tem papel importante. Assim, diz a Bíblia que Noé foi o primeiro a plantar um vinhedo e, depois do dilúvio, Noé se embriagou e se desnudou. (Gen. 9 20-21). O vinho aparece também na sedução de Lot por suas filhas para conceberem filhos de seu pai. Elas o embebedaram e ele não percebeu quando se deitaram a seu lado e nem quando se levantaram. (Gen. 19 32-35). O Antigo Testamento distingue vinho de outras bebidas fortes. Isaias e Amós, críticos das bebedeiras dos reis e nobres, falam de bebidas fortes, que não se referem a bebidas de outras graduações alcoólicas, mas sim de vinho carregado de alguma droga ou várias. Nos Provérbios o vinho é visto como capaz de livrar do mal e também como perigoso. Dá licores ao que vai perecer, e vinho ao que tem amargura na alma. Que ele beba e se esqueça de sua miséria e não mais se recorde das dores. (31. 6-7). E mais adiante O vinho é zombador: na bebida há muita ousadia. (20.1). Atualmente, o álcool participa ativamente da vida de muitas pessoas, estando, certamente, relacionado com o controle da ansiedade. Porém, é passível de indução de variados efeitos colaterais podendo levar, também, à diminuição da memória, da concentração e da individualidade. O uso do álcool em excesso ou por tempo prolongado pode ocasionar distúrbios sensoriais e motores sendo que a intoxicação pela droga leva a comprometimento do SNC, anestesia, pdoendo levar a parada respiratória, coma e morte. Dentre os diversos mecanismos de ação propostos para o álcool, admite-se que possa manter por mais tempo a ligação do neurotransmissor inibidor GABA (ácido gama-amino-butírico) ao seu receptor, que é conjugado ao canal de cloro. Assim, apesar de sua importante participação no controle da ansiedade, o álcool etílico não é, obviamente, a droga de escolha para o tratamento dos quadros de ansiedade. file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (3 of 6)24/9/2004 22:10:46

Durante muitos anos os barbitúricos foram as drogas de primeira escolha no tratamento dos distúrbios de ansiedade. Atuando como calmantes ou sedativos, fármacos como o Pentobarbital - Hypnol, Nembutal e o Tiopental - Thionembutal podem também diminuir a insônia atuando como hipnóticos ou soníferos. Alguns, como o Fenobarbital - Tegretol podem atuar no controle das crises convulsivas. Seu mecanismo de ação é atuar nos canais de cloro, aumentando o influxo deste ânion para o interior da fibra nervosa, elevando o limiar de disparo neuronial e diminuindo a atividade de regiões cerebrais como neocórtex, corpo caloso, amígdala e locus coeruleus. Porém, diversos efeitos colaterais acompanham o uso dos barbitúricos. Dentre eles, acompanhando a sensação de calma e relaxamento, também relatam-se o aumento da sonolência, a diminuição do raciocínio e concentração, a incoordenação motora e, nos casos de toxicidade, pode ocorrer inconsciência, hipotensão, apnéia, morte. Tudo isso é agravado pelo baixo Índice Terapêutico (DL50/ DE50) deste fármaco, que pode facilmente levar à morte. Por esta razão, atualmente, os barbitúricos não são os fármacos de primeira escolha para o tratamento da ansiedade, sendo restritos ao controle de crises convulsivas e na indução de anestesias gerais. Como descrito acima, o limiar de disparo das fibras nervosas pode ser também controlado pela ação do neurotransmissor GABA, que mantém o canal de cloro aberto por mais tempo, levando a um aumento do influxo de cargas elétricas negativas ao interior da fibra nervosa. A ligação do GABA ao seu receptor permite a abertura do canal de cloro por um período mais prolongado, diminuindo a atividade neuronial e controlando as crises de ansiedade. A ligção deste neurotransmissor parece ser modulada por um receptor que pode ser ocupado por moléculas de fármacos conhecidas como benzodiazepínicos (BZD). A ligação dos BZDs aos seus respectivos receptores faz com que o GABA permaneça por mais tempo ligado ao seu próprio receptor, mantendo, por sua vez, o canal de cloro aberto por um período maior. Ao contrário dos barbitúricos, que atuam diretamente no canal, os BZDs potencializam os efeitos do GABA sobre seu receptor. Este fator pode ser preponderante na menor potência destes fármacos para a indução de efeitos colaterais facilmente observados nos barbitúricos, como a diminuição da capacidade respiratória, a sedação profunda e a perda motora. Os BZDs atuam em três diferentes tipos de receptores: o tipo 1, o mais comumente distribuído pelo SNC e relaciona-se à sedação, sofrendo tolerância após períodos iniciais de algumas semanas de uso; o tipo 2, presente no hipocampo, amígdala, estriado e medula espinhal e relaciona-se à diminuição da ansiedade e o tipo 3, composto de 18.000 proteínas e presente nos tecidos periféricos, não estando relacionado aos demais receptores. Os BZDs foram inicialmente oferecidos na terapia em 1960e prescritos como ansiolíticos, sedativos, relaxantes musculares, anticonvulsivantes e hipnóticos sendo, rapidamente, adotados como drogas de primeira escolha no tratamento dos distúrbios de ansiedade. Comparados com os seus antecessores, os barbitúricos, mostraram-se de elevadíssima segurança e sem a indução de efeitos importantes observados nos barbitúricos, como a tolerância e dependência. Desta forma foram, naquele período e durante vários anos seguintes, os fármacos mais prescritos nos EUA, superando todas as outras classes de drogas. Hoje, um grande número de fármacos desta classe são disponíveis para o controle da ansiedade nos seus mais diferentes aspectos. Fármacos como alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, cloxazolam, diazepam, entre outros, são utilizados no controle não só da ansiedade mas, em associação a outras drogas, na síndrome do pânico ou mesmo no controle da dor. file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (4 of 6)24/9/2004 22:10:46

A principal diferença entre estes BZDs reside na sua farmacocinética apresentando diferentes tempos de ação, assim classificados: Ação rápida (tempo de meia vida menor que 6 horas) = midazolam, triazolam Ação intermediária (tempo de meia vida entre 6 e 20 horas) = alprazolam, lorazepam, temazepam Ação lenta (tempo de meia vida entre 6 e 20 horas) = lonazepam, diazepam, chlordiazepoxide - a ocorrência de um tempo de meia vida longo está relacionada, normalmente, à formação de metabólitos ativos, que mantêm o efeito por mais tempo. Porém, os BZDs não são isentos de efeitos colaterais significativos. Induzem sedação intensa, com indução de sono, relaxamento muscular e redução do estado de alerta, principalmente na fase inicial de tratamento, trazendo riscos em atividades como dirigir automóveis, exercício de atividades físicas ou uso de máquinas perigosas. Além disso, induzem perda de memória, com amnésia anterógrada (por períodos curtos após o uso do medicamento) e desinibição, sendo fator de risco para histórias de agressividade, impulsividade e personalidade anti-social. Todos estes efeitos podem ser mais ou menos intensos dependendo da dose utilizada sendo observada ainda a ocorrência de tolerância para estes mesmos efeitos com o uso constante. Em casos de intoxicação pelo uso do fármaco, faz-se uso de um antagonista de seu receptor, o flumazenil (Lanexat ), que liga-se no receptor GABA A antagonizando os efeitos do BZD ao seu receptor. O tempo de meia vida do flumazenil é aproximadamente uma hora, sendo administrado por via endovenosa para o tratamento de overdoses de BZDs. O seu uso pode precipitar síndromes de retiradas, descritas abaixo. Alguns autores consideram a possibilidade da ocorrência de dependência após semanas de uso, sendo mais comuns naqueles BZDs de curta duração (midazolam, triazolam). Esta dependência pode ser demonstrada pela ocorrência de síndrome de abstinência quando da retirada do fármaco, sendo observado sintomas como confusão mental, insônia, ansiedade, agitação, taquicardia, hipertensão, tensão muscular, insônica, ataques de pânico, diminuição da memória e concentração, distúrbios de percepção (alucinações), hiperpirexia e convulsões generalizadas que podem manter-se por meses após a retirada. Desta forma, é extremamente importante a retirada dos BZDs de forma gradual, sendo adotado um esquema de diminuição de 10% da dose a cada 3 dias, até o término final do uso. Caso não seja adotada esta estratégia, pode ser observada a ocorrência de ansiedade de rebote, caracterizada pelo retorno dos sintomas iniciais com intensidade aumentada. Estes medicamentos podem sofrer interações medicamentosas quando associados com drogas depressoras do SNC, como álcool, antihistamínicos, antipsicóticos, entre outros, podendo ocasionar depressão respiratória e coma. Além da ansiedade, os BZDs podem ser utilizados no tratamento da síndrome de abstinência pela retirada do álcool e barbitúricos. Assim, no tratamento de alcoólatras, muitas vezes é feita a administração constante de BZDs, em doses cada vez menores. Este fato decorre da existência de "dependência cruzada" entre estes fármacos, isto é, quando o paciente torna-se dependente ao álcool e quando de sua retirada, tem melhora dos sintomas pelo uso de BZDs. No Brasil há a disponibilidade do midazolam, que tem tempo de meia vida curta e, sendo hidrossolúvel, apresenta rápida absorção por via intramuscular. Torna-se, portanto, a droga de escolha quando se quer uma sedação rápida em pacientes agitados. O lorazepam só é disponível na forma de comprimidos, sendo a droga de escolha em nosso meio para uso de manutenção VO, prevenindo sintomas de abstinência ao álcool. MODELO DA SEROTONINA Tem sido aceita também a participação de vias serotoninérgicas (moduladas pela 5-hidroxi-triptamina - 5-HT - ou serotonina) na gênese dos quadros de transtornos de ansiedade. A maioria das vias serotoninérgicas tem origem no núcleo dorsal da rafe e inerva file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (5 of 6)24/9/2004 22:10:46

outras regiões cerebrais, como o córtex, hipotálamo, tálamo e sistema límbico. Admite-se, na verdade, que a serotonina seja um dos neurotransmissores com maior variedade de ações no SNC, provavelmente devido ao grande número de receptores farmacológicos evidenciados até o momento e com uma enorme variedade de efeitos. Observe abaixo os receptores até agora descritos e suas ações propostas: Receptores 5-HT1A 5-HT1C 5-HT1D 5-HT2 5-HT3 5-HT4 Possíveis efeitos Ansiedade, alcoolismo, funcões sexuais Ansiedade, dor (enxaqueca) Dor (enxaqueca) Ansiedade, depressão, sintomas negativos da esquizofrenia, função sexual Dor (enxaqueca), emese, esquizofrenia Ansiedade, esquizofrenia(?) Assim, dadas as diversidades dos efeitos da serotonina, observa-se a melhora dos quadros de ansiedade generalizada pela inibição da liberação de serotonina ao realizar-se a estimulação de receptores pré-sinápticos, inibitórios, existentes no sistema límbico. Para tanto, faz-se uso da buspirona, agonista parcial destes receptores inibitórios, denominados 5-HT 1A e responsáveis pela inibição da liberação de serotonina. O uso da buspirona apresenta diversas vantagens sobre os BZDs, notadamente por não induzirem sedação ou perda motora, não apresentarem tolerância ou síndrome de abstinência em sua retirada, não apresentar potencial para uso como droga de abuso e não apresentar tolerância cruzada com outros depressores, como o álcool ou mesmo os BZDs. Porém, uma das limitações mais sérias de sua utilização reside na ocorrência de período de latência de até três semanas, período em que o fármaco não inicia o seu efeito. Além disso, o fármaco apresenta como efeitos colaterais a indução de inquietação, agitação, insônia, vertigem, tontura, além de náuseas e cefaléias. Além da buspirona, outros fármacos que atuam aumentando as concentrações de serotonina podem atuar no controle da ansiedade sendo que, dentre eles, os antidepressivos inibidores específicos de recaptação de serotonina (ISRS) enquadram-se como fármacos de grande utilização para este objetivo. Fármacos como a fluoxetina (Prozac ), a sertralina (Zoloft ), a paroxetina (Paxil ) e a fluvoxamine (Luvox ), quando utilizados em doses maiores que aquelas para a depressão, são eficazes no controle de alguns quadros de ansiedade generalizada ou mesmo pânico. Por não terem efeitos anticolinérgicos e nem por apresentarem afinidade com receptores adrenérgicos, muscarínicos, colinérgicos, histamínicos ou dopamínicos, deixam de apresentar a expressiva maioria dos efeitos colaterais encontrados nos antidepressivos tricíclicos. Os transtornos de ansiedade também parecem ser decorrentes de uma hiperatividade de vias noradrenérgicas no SNC que partem do Locus coeruleus (LC) e alcançam diversas outras regiões cerebrais. A participação da adrenalina e noradrenalina também é observada nos sinais autonômicos da ansiedade, como a taquicardia, a hipertensão, a xerostomia, entre outros. Para tanto, no controle dos transtornos de ansiedade, faz-se uso de bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos, como o propranolol, que atua tanto nas vias cerebrais como nos órgãos periféricos, como coração e vias do sistema nervoso autônomo simpático. Estes fármacos têm como vantagem a ausência de efeitos sedativos, como sonolência, perda motora e interações com fármacos depressores do SNC, como o álcool. Porém, é contra-indicado para pacientes portadores de asma (em virtude dos receptores beta-2 adrenérgicos induzirem broncodilatação), diabetes (devido à participação dos mesmos receptores beta induzirem a liberação de insulina) e ainda em homens em idade reprodutiva, devido à ausência de vasodilatação nos vasos sangüíneos penianos, responsáveis pela ereção ocasionando este fármaco diversos relatos de impotência sexual. file:///c /Documents%20and%20Settings/Usuario/Desktop/Past...0usuários/Lucélio%20arquivos/Ansiolíticos/Ansiolíticos.htm (6 of 6)24/9/2004 22:10:46