Recidivas extramedulares em leucemia linfocítica aguda: impacto da quimioterapia e definição de um grupo particularmente favorável*

Artigo Original Original Article Artículo Original Recidivas extramedulares em leucemia linfocítica aguda: impacto da quimioterapia e definição de um grupo particularmente favorável* Extramedullary recurrences in acute lymphocytic leukemia: impact of chemotherapy and definition of a particularly favorable group Recaídas extramedulares en leucemia linfocítica aguda: impacto de la quimioterapia y definición de un grupo particularmente favorable Ana Lúcia Beltrati Cornacchioni 1, Lílian Maria Cristófani 2, Maria Teresa Assis Almeida 2, Paulo Taufi Maluf Júnior 3, Vicente Odone Filho 4 Unidade de Oncologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Instituto de Tratamento do Câncer Infantil. São Paulo, SP, Brasil Resumo Objetivo: comparar os resultados terapêuticos de três protocolos consecutivamente utilizados pelo Grupo Brasileiro para o Tratamento das Leucemias da Infância em leucemia linfocítica aguda (LLA) pediátrica, especialmente em relação à ocorrência de recidivas extramedulares e à sobrevida. Casuística e Métodos: entre 19 e 1988 foram admitidos para tratamento no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, 42 casos no protocolo LLAI-, 36 casos no protocolo LLAII-82 e 112 casos no protocolo LLAIII-85. Destas, constituem um grupo de baixo risco (idade entre 1 e 10 anos, e celularidade < 50.000 leucócitos/mm 3 ), respectivamente 33, 25 e 60 pacientes. Os casos foram seguidos durante 10 anos ou mais, sendo anotadas as recidivas, caracterizando a sobrevida livre de eventos e a sobrevida livre de doença. Os três protocolos terapêuticos foram comparados segundo estes dois parâmetros. Resultados: a idade ao diagnóstico e o índice de pacientes que atingiram remissão clínica completa, não apresentaram diferenças globais nos 3 grupos estudados; o grupo LLAI-, por sua vez, concentrou o maior índice de recidivas, especialmente em testículos; a SLE e SLD foi maior no protocolo LLAIII-85. As meninas de risco básico dos 3 protocolos estudados, evoluíram de maneira análoga. Conclusões: houve virtual desaparecimento das recidivas extramedulares, conforme protocolos de agressividade progressiva foram sendo empregados, destacando-se o uso de arabinosil-citosina como consolidação. Foi observada a evolução favorável das meninas de risco básico, submetidas a um programa de intensidade modesta com reduzida taxa de efeitos colaterais e baixo custo, que pode constituir uma opção terapêutica apropriada a regiões carentes. Descritores: Leucemia linfocítica aguda L1, quimioterapia. Protocolos de quimioterapia combinada antineoplásica, uso terapêutico. Citarabina, uso terapêutico. Avaliação do risco. Sobrevivência livre de doença. Recidiva, prevenção e controle. Neoplasias testiculares, complicações. Neoplasias do sistema nervoso central, complicações. Custos de cuidados de saúde. Área carente de cuidados de saúde. Criança. 1 Mestre pelo Departamento de Pediatria da FMUSP 2 Doutora em Pediatria FMUSP. Unidade de Oncologia do Instituto da Criança do HC/FMUSP 3 Professor Livre Docente Departamento de Pediatria da FMUSP. Unidade de Oncologia do Instituto da Criança do HC/FMUSP 4 Professor Associado do Departamento de Pediatria da FMUSP. Chefe da Unidade de Oncologia Pediátrica do Instituto da Criança do HC/FMUSP *Baseado em Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, 2003 27

Recidivas leucemia linfocítica aguda: impacto da quimioterapia Abstract Objective: to evaluate the results of three consecutive Brazilian Group for the Treatment of Acute Leukemia (GBTLI) protocols, in previously untreated children with acute lymphocytic leukemia (ALL), particularly regarding extramedullary relapses. Casuistic and Methods: between 19 and 1988 were admited for treatment in the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr HC/FMUSP), São Paulo, SP, Brazil, 42 cases in protocol LLAI-, 36 cases in protocol LLAII-82 and 112 patients in protocol LLAIII-85. From these cases were selected as standard risk (age between 1 and 10 years and leukocyte under 50.000/mm 3 ), respectively: 33, 25 and 60 patients. The cases were followed during 10 years at least and recurrences were registered, determining both the survival without event period and survival without disease. The three protocols were compared under these two parameters. Results: both age at diagnosis and rate of initial complete remission were similar for all the 3 protocols; the highest possibility of recurrence was verified within the LLAI- protocol, mainly testicular ones, while the longest event and disease free periods were found within the LLAIII-85 protocol. Standard risk girls had the same evolution regardless the protocols they were included. Conclusions: it was observed a marked diminishment of extramedullary recurrences as more aggressive protocols were used, mainly after the addition of high-dose cytosine-arabinoside. The favorable evolution of standard risk girls, with a low-cost and less-toxic protocol, suggests that these protocols may be apropriate for deprived areas. Keywords: Leukemia, lymphocytic, acute, L1, drug therapy. Antineoplastic combined chemotherapy protocols, therapeutic use. Cytarabine, therapeutic use. Risk assessment. Disease-free survival. Recurrence, prevention and control. Testicular neoplasms, complications. Central nervous system neoplasms, complications. Health care costs. Medically underserved area. Child. Resumen Objetivo: evaluar los resultados terapeuticos de tres protocolos usados consecutivamente por el Grupo Brasileño para el Tratamiento de las Leucemias de la Infancia (GBTLI) en leucemia linfocítica aguda (LLA) pediatrica tratada exclusivamente en el ICr (Instituto da Criança), entre los años de 19 y 1988, especialmente a que se refiere a recidivas extramedulares. Casuistica y Métodos: para classificar en bajo riesgo (BR), los siguientes parámetros fueron analizados: edad > 1 ano < 10 anos y celularidad < 50.000 leucocitos mm 3, los 190 niños consecutivamente admitidos: 42 en el protocolo LLAI-: 33 como BR, 36 en el protocolo LLAII-82: 25 niños estratifica-los en BR E 112 en el protocolo LLAIII-85: 60 niños estratificados como BR. Resultados: la edad del diagnostico y el índice de pacientes que alcanzaron remissíon clínica completa (RCC) no presentaron diferencias globales en los 3 grupos estudiados; sin embargo el grupos LLAI- concentró el mayor índice recidivas, especialmente en los testículos; la SLE y sobrevivencia sin enfermedad que mayor el protocolo LLAIII-85 y las niñas de los riesgo básico de los protocolos LLAI-, LLAII-82 y LLAIII-85 evaluyeron de manera análoga. Conclusiones: el desaparecimiento virtual de las recaidas aisladas extramedular es siguiendo protocolos de agresividad gradual progresiva había sido contratada, destacándose el uso del arabinosilcitosina (Ara-C) como consolidación, y la evolución favorable de las niñas consideradas de riesgo básico sometidas a un programa de intensidad modesta, con colateralidade reduzida y bajo costo, puede representar una opción terapéuticas apropriada en regiones carentes, fueran las constataciones mas expresivas de este estúdio. Palabras-clave: Leucemia linfocitica aguda L1, quimioterapia. Protocolos de quimioterapia combinada antineoplásica, uso terapéutico. Citarabina, uso terapéutico. Avaliación del riesgo. Sobrevivencia sin enfermedad. Recurrencia, prevención y control. Neoplasmas testiculares, complicaciones. Neoplasmas del sistema nervioso central, complicaciones. Costos de la atención en salud. Area sin atención médica. Niño. Introdução Leucemia linfocítica aguda (LLA) pode ser definida como a proliferação clonal maligna de um único precursor anormal das células linfóides, com capacidade perene de expansão e auto-renovação. Os eventos que resultam desses processos são complexos e multifatoriais. A transformação maligna pode ocorrer em qualquer estágio de maturação, na diferenciação de células linfóides B ou T 1. A LLA é o câncer mais comum em criança, e perfaz 75% dos casos de leucemia. A doença mostra pico de incidência de 3 a 5 anos, sendo mais comum em brancos e meninos, discretamente mais afetados (1,2:1) 2. Diversos fatores têm sido vinculados ao aumento do risco de ocorrência de leucemias em criança, tais como: trissomia do 21, anemia de Fanconi, anormalidades no 28

gene p53 e a exposição à radiação ionizante. Há também substanciais evidências de que o uso de agentes quimioterápicos, principalmente alquilantes e epipodofilotoxinas, possuam potencial leucemogênico 3. A LLA pode ser classificada por suas características morfológicas, imunológicas e citogenéticas 4-6. Os sinais e sintomas clínicos refletem a falência medular em prover a hematopoese, devido à substituição dos elementos hematopoéticos normais pelas células leucêmicas (blastos), resultando em anemia, neutropenia e plaquetopenia. O envolvimento extramedular pode ocorrer principalmente no sistema nervoso central (SNC), testículos, fígado, rins, baço, ovários e olhos. Os locais de predileção na recaída da leucemia linfocítica aguda são o SNC e os testículos 7. A leucemia quando acomete o SNC, tem o diagnóstico estabelecido através do encontro de blastos no líquido cefalorraquidiano. Já o envolvimento testicular é principalmente revelado pelo aumento indolor, uni ou bilateral. O diagnóstico é feito com biópsia testicular 8,9. Algumas características clínicas e laboratoriais dos pacientes com leucemia linfocítica aguda têm valor prognóstico, pelas quais são delineados, ao diagnóstico, subgrupos com evolução favorável e desfavorável, individualizando-se o tratamento 10,11. A contagem leucocitária inicial é o fator de maior significado quanto ao prognóstico, evoluindo desfavoravelmente aqueles casos com contagem leucocitária inicial 50.000/mm 3. Crianças com idade inferior a 18 meses ou maiores que dez anos, igualmente têm pior prognóstico 12. Devido à facilidade na avaliação, a contagem leucocitária e a idade ao diagnóstico tornaram-se bases confiáveis na estratificação de risco para pacientes portadores de LLA 13. Com relação a características cromossômicas, destaca-se o melhor prognóstico condicionado pela hiperdiploidia. Por outro lado, determinadas translocações cromossômicas são associadas a altas taxas de falência terapêutica e recaída precoce, tais como: t (8,14), t (4,11), t (4,19) e t (11,22) 14. Dentro do contexto de evolução terapêutica das LLA, foi importante o estabelecimento dos grupos cooperativos de tratamento, onde instituições diferentes tratam e registram suas crianças de maneira comum. Isto permitiu formar casuísticas suficientes para conclusões expressivas, sendo uma notável contribuição para o tratamento da moléstia 15. Em 19, foi criado o Grupo Brasileiro para o Tratamento das Leucemias da Infância (GBTLI), trazendo essa filosofia de tratamento do exterior para o nosso meio 16. O objetivo do presente estudo foi avaliar três diferentes protocolos terapêuticos seqüenciais do GBTLI para o tratamento da LLA em crianças, com relação aos resultados terapêuticos, particularizando a relevância das recidivas extramedulares. Casuística e Métodos O presente estudo retrospectivo foi realizado a partir do levantamento dos prontuários de 190 crianças sem manuseio prévio, submetidas a tratamento de LLA no Instituto da Criança Professor Pedro de Alcantara do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, (ICr HC/ FMUSP) segundo os protocolos do GBLTI. Os parâmetros utilizados para estratificação dos pacientes em baixo risco de recaída (RB) foram: idade > 1 ano e 10 anos; e celularidade < 50.000/mm 3 à apresentação. Foram assim selecionados 118 pacientes RB nos protocolos: 1) LLAI- 33 crianças; 2) LLAII-82 25 crianças; 3) LLAIII-85 60 crianças. O estudo avaliou as recidivas extramedulares ocorridas nos grupos citados acima, comparando o número, local de ocorrência e a evolução após o evento. A análise estatística foi feita no sentido de identificar as variáveis intervenientes no comportamento evolutivo das crianças estudadas frente aos três esquemas terapêuticos utilizados. Inicialmente todas as variáveis foram avaliadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas a análise foi feita através da observação dos valores mínimos e máximos, e do cálculo de médias. Para as variáveis qualitativas calcularam-se as freqüências absolutas e relativas. Para testar a hipótese de igualdade de médias dos grupos foi utilizada a análise de variância a um fator. Para a comparação entre as proporções foi utilizado o teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher (em freqüências esperadas abaixo de 5). Para avaliar o tempo até a ocorrência de eventos (óbitos e recidivas) foram utilizadas curvas de Kaplan- Meyer e estas foram testadas através de log-rank. O nível de significância utilizado para os testes foi de 5% 17. Resultados Na Tabela 1, estão contidas algumas características dos pacientes dos três protocolos LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85, à apresentação da doença. A idade variou de 1 29

Recidivas leucemia linfocítica aguda: impacto da quimioterapia Tabela 1 Casuística, idade, celularidade sangüínea e índice de remissão clínica completa dos pacientes, nos protocolos LLAI, LLAII82 e LLAIII85, atendidos no Instituto da Criança do HC/ FMUSP, São Paulo, SP. Protocolo LLAI- LLAII-82 LAIII-85 P Pacientes 42 36 112 Idade M (DP) 4,50 (2,90) 4,60 (3,20) 4,90 (3,00) 0,71 Me 4 4 5 Celularidade M (DP) 30.443 (60.196) 26.846 (39.015) 46.240 (95.166) 0,33 Me 8.100 8.000 10.900 RCC 92,86% 94,44% 96,43% 0,32 RCC = remissão clínica completa DP = desvio padrão P = probabilidade M = média Me = mediana mês a 12 anos, com média de 4,5 anos e mediana de 4 anos. Através da análise de variância a um fator, observamos que não há diferença significativa entre os grupos. A celularidade sangüínea dos pacientes ao diagnóstico variou entre 500 leucócitos/mm 3 a 468.000 leucócitos/mm 3. Através da análise de variância a um fator, observou-se que não houve diferença significativa entre os grupos. O índice de pacientes que atingiram remissão clínica completa (RCC), logo após o término da indução, foi elevado (Tabela 1), sem diferença significativa entre os protocolos. Houve queda progressiva das taxas de recidiva, verificadas nos protocolos de 82, e principalmente de 85, o que está representado na Figura 1. palmente quanto às recidivas testiculares e combinadas (medula óssea e pelo menos um outro sistema). Foram 3 recidivas testiculares isoladas e 4 combinadas, sendo que 3 dessas incluiam os testículos. No protocolo LLAII-82 não houve recidivas testiculares isoladas; todavia, o território testicular encontrava-se comprometido em 3 de 4 recidivas combinadas. No protocolo LLAIII-85 não houve recidivas testiculares isoladas ou combinadas. A sobrevida livre de doença (SLD) de todos os casos que entraram em RCC está exposta na Figura 2, mostrando maior sobrevida dos pacientes tratados no protocolo LLAIII-85. % de casos sem recidiva 85 82 % de pacientes vivos 85 82 Figura 1 Curvas de sobrevida livre de recidiva referentes a todos os casos que entraram em remissão clínica completa nos protocolos terapêuticos: LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85. Na Tabela 2, são apresentadas as taxas de recidiva extramedular dos pacientes de baixo risco que entraram em RCC. A taxa de recidiva extramedular, no protocolo LLAI-, foi superior ao de 82 e 85, princi- Figura 2 Curvas de sobrevida livre de doença, de todos os casos que alcançaram remissão clínica completa durante os protocolos LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85. Protocolos utilizados no final da década de 70 apontavam o sexo feminino como um fator de prognóstico favorável 18. Sendo assim, restringindo-se a análise às crianças de baixo risco de recidiva, foram comparados os pacientes de acordo com o sexo, havendo significativa diferença na sobrevida global das 30

Tabela 2 Local e taxa de recidiva extramedular em pacientes de baixo risco que atingiram remissão clínica completa nos protocolos LLAI, LLAII82 e LLAIII85, atendidos no Instituto da Criança do HC/FMUSP, São Paulo, SP. Local de recidiva Protocolos P LLAI- LLAII-82 LLAIII-85 33 Casos 25 Casos 60 Casos N % N % N % Medula óssea 12 36,36% 07 28,00% 07 11,66% 0,03 Líquor 01 3,03% 01 2,50% 01 1,66% 0,04 Testículo 03 9,09% 00 0,00% 00 0,00% 0,03 Combinada 04 12,12% 04 16,00% 00 0,00% 0,04 Total 20 60,60% 12 48,00% 08 3,33% 0,03 N = número de casos P = probabilidade meninas no protocolo de (p = 0,0141), em tendência não comprovada nos protocolos de 82 (p = 0,2074) e 85 (p = 0,3006). Nas Figuras 3 e 4, são apresentadas as curvas de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida livre de doença (SLD), considerando somente os pacientes do sexo feminino e de baixo risco, durante os protocolos LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85. A evolução dos grupos ocorreu de maneira análoga, com p = 0,8596 na SLE e p = 0,9935 para a SLD. Discussão Nesse estudo, três protocolos consecutivos de tratamento de crianças portadoras de LLA foram avaliados de forma retrospectiva, especialmente no que diz respeito às recidivas extramedulares. O fato de serem analisadas crianças tratadas há pelo menos 10 anos permitiu que fossem consideradas curadas, uma vez que as curvas de sobrevida para LLA estabilizam-se entre 4 anos e 5 anos após a primeira RCC. Os três grupos foram comparáveis entre si no que diz respeito à idade (4,5 anos), e à raça (90% de brancos). O índice de RCC inicial favorável era previsível, pois todos os protocolos empregavam uma indução essencialmente clássica com pelo menos três drogas, e medidas profiláticas/terapêuticas quanto ao envolvimento de SNC. Contudo, a sobrevida global diferiu significativamente, em função do protocolo empregado. Os pacientes tratados conforme o protocolo LLAI- alcançaram sobrevida global de 32%, com elevado índice de recidivas (60,6%), des- % de pacientes livres de recidiva 85 82 % de pacientes vivas 85 82 Figura 3 Curvas de sobrevida livre de recidiva dos pacientes de risco básico e do sexo feminino durante os protocolos LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85. Figura 4 Curvas de sobrevida livre de doença dos pacientes de risco básico e do sexo feminino durante os protocolos LLAI-, LLAII-82 e LLAIII-85. 31

Recidivas leucemia linfocítica aguda: impacto da quimioterapia tacando-se a grande ocorrência de recidiva testicular nos meninos, isolada ou combinada com outros territórios. O protocolo LLAII-82 trouxe substancial elevação no índice de sobrevida global - 56%, embora persistisse o encontro de recidiva testicular isolada ou em combinação. A redução dos índices globais de recidiva teve um claro impacto na melhora das curvas de sobrevida. O protocolo LLAIII-85 obteve índice global de sobrevida de 75%. O grupo considerado de baixo risco para recaídas apresentou taxa de recidiva de 13,33%, em sua maioria em medula óssea; o raro envolvimento extramedular ficou restrito ao território liquórico. Não ocorreu nenhuma recidiva testicular, isolada ou combinada, permitindo, inclusive, que as anteriores e rotineiras biópsias de investigação de território testicular fossem suprimidas. A comparação dos protocolos LLAII82 e LLAIII-85, mostrou significante diferença nas taxas de sobrevida, tanto na livre de eventos como na livre de doença. O protocolo LLAIII-85 foi o primeiro a empregar, na literatura médica, a droga arabinosilcitosina (Ara-C) em doses elevadas 19. O objetivo desta terapêutica era eliminar o grande risco de recidivas extramedulares fora do SNC, à semelhança de outros protocolos bem sucedidos da literatura, que utilizaram MTX em doses elevadas. Houve considerável aprimoramento dos resultados obtidos, e o esquema, desde a época de sua introdução, representa uma alternativa de uso para serviços brasileiros, por razões técnicas e econômicas 16. Da análise desses resultados derivou uma importante questão, que não estava incluída nos objetivos iniciais, em função das elevadas taxas de recidiva testicular, especialmente no protocolo LLAI-. Teria decorrido uma diferente taxa de sobrevida circunstanciada pelo sexo das crianças? Se tal, de fato, tivesse sucedido, como esse dado poderia ser empregado na elaboração de futuros protocolos? Restringindo-se a análise às crianças de baixo risco de recidiva, compararam-se os pacientes de acordo com o sexo. Notou-se que houve significativa diferença na sobrevida global das meninas no protocolo de (p = 0,0141). Nas Figuras 3 e 4 observa-se que os resultados de sobrevida e recidiva foram semelhantes para meninas, nos 3 protocolos terapêuticos. No Instituto da Criança, que recebe predominantemente pacientes de acentuada gravidade, as meninas de baixo risco representaram 26% do universo analisado, podendo, em outros serviços, constituir uma parcela ainda maior da população tratada. O impacto econômico dessa constatação também é expressivo, pois o custo específico de quimioterapia é crescente conforme a agressividade do programa terapêutico. Em simulação de custo, uma criança com superfície corpórea igual a 1 m 2, demandaria no protocolo LLAI- U$ 1.200,00, contra U$ 2.0,00 no protocolo LLAII-82 e U$ 4.350,00 no protocolo LLAIII-85. Desta forma, pacientes do sexo feminino, com estratificação de risco baseada somente em parâmetros clínicos, obtiveram índices de cura semelhantes com protocolos menos sofisticados, com drogas de custo mais baixo e menores efeitos colaterais. Isto possibilita o emprego em regiões de recursos técnicos limitados. Conclusões Houve significativa melhora de resultados de SLE e SLD desde o primeiro protocolo LLAI- até LLAIII- 85 para crianças de baixo risco de recaída. Isto não foi observado para o subgrupo de meninas. Dentro de uma abordagem conservadora podese recomendar às meninas consideradas de muito baixo risco, com celularidade < 10.000 leucócitos/mm 3, um protocolo baseado em três drogas indutoras, sem uso específico de intensificação. A manutenção deve ser baseada em um esquema consagrado de 6 MP oral diariamente e MTX semanal intramuscular, associado a pulsos breves de quimioterapia pouco intensiva, a cada 6 12 semanas, com associação obrigatória de profilaxia de SNC (sem uso de radioterapia). Considerando as dificuldades de referência de pacientes em um país como o nosso, deve ser destacada a possibilidade de tratamento adequado de uma expressiva população de pacientes portadoras de LLA, de muito baixo risco, em seu local de origem. Deve ser observado que há promissores recursos atuais de identificação de prognóstico, como a imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular, que permitem uma estratificação de risco mais clara e que não foram avaliados no presente estudo. 32

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