Interações medicamentosas no paciente oncológico

farmácia Interações medicamentosas no paciente oncológico Divulgação Maria de Fátima Dias Gaui * Médica especializada em oncologia clínica e hematologia; membro da Câmara Técnica de Oncologia do CREMERJ, ACO e SBOC; médica do Instituto Nacional do Câncer; mestre pela UFRJ; presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica RJ Contato: mfgaui@hotmail.com I Introdução OCÂNCER CONFIGURA-SE COMO UM GRANDE PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA MUNDIAL. NO BRASIL, DES - de 2003 as neoplasias malignas constituem-se na segunda causa de morte na população, representando quase 17% dos óbitos notificados em 2007 no Sistema de Informações sobre Mortalidade. A idade representa um fator de risco para o câncer, tornando compreensível o aumento da incidência dessa patologia em função do envelhecimento da população. Não somente a incidência vem aumentando como também a prevalência, pois com o avanço da terapêutica prolonga-se a sobrevida do paciente, tornando o câncer frequentemente uma doença crônica. No cuidado do paciente com câncer inúmeros fármacos são utilizados: medicamentos sintomáticos empregados com intuito paliativo, suplementos ali - mentares, vitaminas, ervas e drogas antineoplásicas inespecíficas (quimioterápicos) e específicas (alvomoleculares). Considerando que muitos pacientes cancerosos são idosos (mais de 65 anos), portadores de várias comorbidades e usuários em média de quatro medicamentos não oncológicos, é fundamental que os médicos que acompanham esses pacientes tenham conhecimento das possíveis in te rações medicamentosas que possam causar prejuízo quan - do combinadas às drogas antineoplásicas. Poucas categorias de fármacos apresentam um índice terapêutico tão estreito e com grande potencial de eventos adversos como os agentes antineoplásicos, fato justificado pela toxicidade não específica dos quimioterápicos, que lesam todas as células do organismo com alta taxa de duplicação celular. Portanto, um paciente em tratamento com quimioterapia está sujeito a diversas toxicidades que podem ser peculiares àquele agente terapêutico, como a neurotoxicidade, ou comum a todos os quimioterápicos, como a mielotoxicidade (toxicidade da medula óssea). Assim, a deficiência de imunidade, decorrente de uma possível neutropenia ou da própria patologia (mieloma), e distúrbios de coagulação, decorrentes de trombocitopenia, são uma preocupação constante nesses pacientes, principalmente no nadir da quimioterapia, que ocorre entre o 10º e o 50º dia após a aplicação. Ao prescrever um novo fármaco, o médico deve ter conhecimento do medicamento utilizado pelo paciente e optar por uma medicação que não intensifique uma toxicidade já existente ou que não interaja com a medicação vigente, evitando, por exemplo, o uso de drogas hepatóxicas em pacientes que fazem uso de quimioterápicos com essa toxicidade. Com o grande arsenal de medicamentos oncológicos dispo - níveis hoje, é extremamente difícil para médicos de outras áreas estar familiarizados com os diversos efei - tos colaterais dos medicamentos empregados. Por is - so, torna-se fundamental a troca de informações entre os profissionais no cuidado do paciente oncológico. Este artigo tem o objetivo de auxiliar os médicos de outras especialidades na prescrição de pacientes com câncer por meio da revisão das principais toxicidades dos agentes antineoplásicos e os mecanismos de interações entre drogas oncológicas e medicamentos gerais e de suporte. II Mecanismo de ação de interações medicamentosas Cerca de 30% dos eventos adversos são causados por interações de drogas. O risco da ocorrência de inte - rações aumenta muito na dependência do número de fármacos utilizados. Pacientes idosos são de três a dez vezes mais suscetíveis a sofrer reações de drogas, pois, além de utilizarem vários medicamentos, apresentam diminuição da função renal e hepática. A interação de drogas pode ocasionar aumento ou diminuição de eventos terapêuticos e adversos ou causar uma terceira resposta não esperada. Podemos classificá-las em: Interações farmacodinâmicas: quando duas ou mais drogas têm o mesmo mecanismo de ação e Onco& agosto/setembro 2010 19

Tabela 1 Quimioterápicos mais utilizados em algumas patologias e suas principais toxicidades Classe Alquilantes Alquilação do DNA Substância ativa Ciclofosfamida Ifosfamida Doença Mama, linfomas etc. Sarcoma, linfomas Toxicidade Hematológica, cistite hemorrágica Hematológica, cistite hemorrágica, conjuntivite Dacarbazina Sarcoma, linfomas Náuseas e vômitos, hematológica Cisplatina Carbopla tina Oxaliplatina Ovário, pulmão testículo Náuseas e vômitos, neurotoxicidade, nefrotoxicidade Antimetabólitos Incorporação como nucleotídeo fraudulento Methotrexate Mama, leucemia linfoblástica aguda (LLA) Hepatoxicidade, mielotoxicidade Premetrexede Pulmão, mesotelioma Mielotoxicidade 5 Fluorouracil Fluoropirimidina orais Estômago, cólon, mama Diarreia, síndrome mão-pé, mielotoxicidade Gencitabina Pâncreas, pulmão, ovário Mielotoxicidade, pneumonite Inibidores de microtúbulos Vimblastina Vincristina Linfoma, pulmão Neurotoxicidade e mielotoxicidade Paclitaxel Docetaxel Mama, pulmão, cabeça e pescoço etc. Neurotoxicidade, mielotoxicidade Análogo da camptotecina Topotecano Irinotecano Cólon, ovário, pulmão Diarreia, mielotoxicidade Antibióticos Doxorrubicina Farmorrubicina Mama, sarcoma, linfoma etc. Cardíaca, mielotoxicidade, mucosite Mitomicina Mama, canal anal Mielotoxicidade, sínd. hemolítica Bleomicina Linfoma, testículo Pneumonite, mielotoxicidade influenciam o mesmo processo fisiológico, como os agonistas inversos e antagonistas. Interações farmacocinéticas: decorrentes de alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção. São exemplos desse tipo de interação drogas que aceleram o trânsito intestinal, diminuindo a absorção, ou que interferem na distribuição por competição com proteínas plasmáticas. Entretanto, as interações mais complexas e frequentes ocorrem por ativação e inativação de enzimas do metabolismo hepático. A inativação pode ocorrer por competição quando duas drogas são substrato de uma mesma enzima, ou por meca - nismo não competitivo, quando a droga destrói ou se liga irreversivelmente à enzima. Um dos meca - nismos mais conhecidos de interações de drogas é através do sistema da citocromo P450, um conjunto de mais de 50 enzimas responsáveis pela fase I do metabolismo hepático (ativação). Estima-se que mais de 90% da oxidação das drogas humanas sejam atribuídas a seis principais enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP, justificando o alto potencial de intera - ção de drogas ao se utilizar vários medicamentos. Na Tabela 2 descrevemos diversos agentes antineoplásicos que são substratos do sistema P450 e, 20 agosto/setembro 2010 Onco&

portanto, vulneráveis a grande interação medicamentosa quando associados a outros medicamentos que também dependem do mesmo sistema. Devemos ainda ressaltar que as citocromos (CPY) são produtos de um polimorfismo genético que ocasiona graus diferentes de metabolização das mesmas. Um exemplo é a CYP2D6, relacionada a quatro polimorfismos que conferem ao indivíduo diferentes capacidades de metabolização: pobre, intermediário, rápido e ultrarrápido. Esse polimorfismo afetará também a interação entre drogas, podendo inclusive não haver a interação em pacientes pobres metabolizadores. Devemos ainda mencionar outro frequente mecanismo de interação decorrente da indução e ini - bição da glicoproteína P, responsável fisiologicamente pelo transporte de substâncias para fora das células. Agentes antineoplásicos Bussulfano Cisplatina Ciclofosfamida Citarabina Dacarbazina Docetaxel Doxorrubicina Erlotinibe Etoposídeo Gefitinibe Hidroxiureia Idarrubicina Ifosfamida Imatinibe Irinotecano Mitoxantrone Paclitaxel Procarbazina Tamoxifeno Teniposide Topotecano Toremifeno Tretinoína Vimblastina Vincristina Vinorelbina Isoenzimas da citocromo P450 envolvidas no metabolismo 2E1, 2B6, 2C9, 1A1, 1A2, 2E1 1B1,,3A5 2D6, 1A1, 1A2, 1A2, 2E1,, 3A5 Isoenzima específica não declarada 2D6, 2C9 2A6, 2B1, 2B6, 2C9, 2C18, 2C19,, 3A5 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,, 3A5 Isoenzima específica não declarada 2C8,, 3A5 1A, 2B 1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,, 3A5, 3A5 1A2, 2C8, 2C9, 2E, Tabela 2 Agentes anticancerígenos que são conhecidos como substratos da citocromo P450 Modificado de: Escritura, CD, Spareboome, A, Figg, WD. Modulação da atividade do citocromo p450: implicações para a terapia do cancro, Lancet Oncology, 2005, 6:780 III Interações entre drogas oncológicas e medicamentos gerais Pacientes idosos são usualmente portadores de comorbidades do sistema cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal e articular. Dessa forma, faremos uma revisão dos possíveis medicamentos utilizados no manejo desses pacientes e sua interação com as drogas oncológicas. 1 Drogas cardiovasculares 1.1. Inibidores do sistema renina-angiotensina (IECA): podem inibir a síntese de eritropoetina e exacerbar a anemia. 1.2. Betabloqueadores: muitos são substratos para CYP2D6. O bisoprolol e o propanolol são também substratos da CYP3A, tendo o potencial de interagir com os inibidores e ativadores das mesmas. Onco& agosto/setembro 2010 21

Cerca de 30% dos eventos adversos são causados por interações entre drogas 1.3. Bloqueadores do canal de cálcio: todos são metabolizados pela CYP3A. Portanto, quan - do usados junto com inibidores da CYP3A, terão seu nível sérico aumentado, ocasionando hipo - tensão; quando utilizados com indutores, dimi - nuirão sua eficácia. Alguns bloqueadores de canal de cálcio ini bem a CYP3A e a glicoproteína P, aumentando o risco de toxicidade de agentes antineoplásicos (do xorubicina, irinotecan, taxanes e alcaloides da vinca). 1.4. Estatinas: com exceção da pravastatina e da rosuvastatina, todas as outras são substratos de um ou mais citocromos. 2 Anticoagulantes orais O warfarin e outros anticoagulantes orais in - te ragem com diversas drogas, principalmente o R-war farin metabolizado pela CYP2C9. O efeito do warfarin é aumentado quando associado ao 5-Fluo - rouracil, necessitando ser reduzido. 3 Drogas gastrointestinais Alteram a absorção ou interagem com enzimas citocromos. 3.1. Antidiarreicos e laxativos: diminuem ou aumentam o trânsito, causando maior ou menor absorção. 3.2. Antiácidos: podem atuar alterando o ph e, consequentemente, a dissolução e degradação de cápsulas, ligando-se aos medicamentos e mo - dificando o esvaziamento gástrico. Essas alterações po dem ser minimizadas se eles forem ingeridos separadamente. Os antiácidos podem aumentar a bioviabilidade da capecitabina. 3.3. Inibidores de bomba de próton e receptores H2 antagonistas são frequentemente utilizados em pacientes em quimioterapia. A mudança no ph gástrico pode alterar a biodisponibilidade de drogas orais. Esses medicamentos são ainda subs - tratos e inibidores de várias enzimas citromos. A cimetidina pode diminuir a eliminação do 5-FU. 4 Drogas psicotrópicas Pacientes com câncer fazem uso frequentemente de ansiolíticos e antidepressivos. 4.1. Inibidores seletivos de serotonina (SSRI): todos são substratos da CYP e a maioria inibidora. A inibição causada pela fluoxetina pode persistir até duas semanas após a descontinuação da droga. A potencialização pode ocasionar uma síndrome serotoninérgica, como pode ocorrer com analgésicos opioides e tramadol. 4.2. Antidepressivos tricíclicos: muitos são subs tratos de CYP2D6, 1A2 e CYP. A coadmi - nistração de inibidores de CYP2D6 (paroxetina, fluo xetina) diminui o nível sérico de endoxifeno. Em pacientes em uso de tamoxifeno optamos pelo uso de venlafaxina. 4.3. Benzodiazepínicos: alprazolam, midazolam, triazolam são substratos da CYP3A e com repercussão clínica relevante, ao contrário de lorazepam, estazolam e oxazepam. IV Interações entre drogas de suporte 1 Antieméticos Náuseas e vômitos são efeitos colaterais frequentes em pacientes oncológicos, decorrentes do tratamento com antineoplásicos, radioterapia ou da própria doença, sendo imprescindível o uso de antieméticos. 1.1. Antagonistas de receptor 5HT3: em termos de eficácia, não existem grandes diferenças entre os vários agentes. Eles são distintos, porém, do ponto de vista de farmacocinética. O ganisetron é o único que não depende da CYP2D6, não sendo inibido por drogas que interagem com as citocromos. O ondansetron interage com diversos me dicamentos. O uso concomitante do ondan - setron com o tramadol diminui a eficácia das duas drogas. A fluoxetina diminui o efeito antiemetogênico do ondansetron. 1.2. Corticoides: utilizados como antieméticos. A dexametasona, a metilprednisolona e a prednisona são metabolizadas pela CYP3A, podendo ser afetadas por indutores e inibidores desta. 1.3. Aprepitante: nova classe de antieméticos, antagonista de receptores de neurokinin-1, é metabolizado principalmente pela CYP e fracamente pela 1A2 e 2C19. Sendo assim, tem alto potencial de interação com outras drogas. 2 Analgésicos: 2.1. Anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs): os anti-inflamatórios possuem ação antiadesiva plaquetária, portanto existe o risco de sangramento quando associado aos anticoagulantes e de trombo - citopenia. O celecoxib é também inibidor da CYP2D6. Os NSAIDs podem reduzir o fluxo renal e 22 agosto/setembro 2010 Onco&

aumentar a toxicidade de certos quimioterápicos como o methotrexate. 2.2. Opioides: além do efeito de diminuição do trânsito intestinal e alteração da absorção, muitos opioides são ativados pela CYP2D6 portanto, a admi - nistração de drogas que inibam essa enzima pode reduzir os efeitos analgésicos deles. Seu uso concomitante com inibidores da MAO deve ser evitado. 3 Antibacterianos Os antineoplásicos frequentemente causam neutropenia, predispondo a infecções bacterianas e fúngicas. Por isso, é frequente a prescrição desses agentes para os pacientes oncológicos. 3.1. Antibióticos: os macrolídeos são subs - tratos da CYP3A e inibidores da CYP1AQ2. O metronidazol e as sulfonamidas são inibidores da CYP2C9 e da CYP3A. A maioria das quinolonas é inibidora da CYP3A. 3.2. Antifúngicos: fluconazol, intraconazole, ketoconazole e miconazole são substratos e inibidores da CYP3A, sendo inúmeras as interações desses antifúngicos com outros medicamentos oncológicos (ciclosporina, imatinibe e alcalóides da vinca) ou medicamentos gerais (anticoagulantes, digoxina etc.). 3.3. Antirretrovirais: o aciclovir pode diminuir a bioviabilidade da fenitoína, do ácido valproico e da teofilina, mas não existem relatos de interferência com drogas oncológicas. O sorivudine inibe irreversivelmente a DPD (enzima que metaboliza o 5-FU), aumentando a toxicidade do 5-FU. Delavirdine, saquinavir e didanosine inibem a CYP3A, aumentando a toxicidade do paclitaxel. Fitoterápicos são frequentemente utilizados por pacientes oncológicos. Esses agentes são farmacologicamente ativos e podem ser responsáveis por interações medicamentosas, mas muitas vezes os médicos não são informados de seu uso pelos pacientes. Infelizmente, existem poucos dados na li - teratura a esse respeito. Bem documentada é a interação do Hypericum perforatum, antidepressivo da flora que é capaz de inibir a glicoproteína P e induzir enzimas hepáticas (CPY), ocasio nando redução do metabolito ativo do irinotecan. Múltiplas ervas e suplementos podem também au mentar o risco de sangramento, como Ginkgo bilo - ba, Serenoa repens e Allium sativum, assim como altas doses de vitamina C são capazes de acidificar a urina e alterar a excreção de diversas drogas. Dessa forma, recomendamos que os médicos alertem seus pacien - tes sobre os riscos da ingestão desses produtos. V Conclusão O tratamento do paciente com câncer representa um grande desafio para os médicos, demandando um cuidado multidisciplinar e interdisciplinar e uma compreensão da biologia da doença, do seu tratamento e suas interações com as comorbidades a que esse paciente, por suas características, está sujeito. Antineoplásicos têm grande potencial de efeitos adversos. É essencial adquirir uma compreensão completa de sua farmacologia, de suas interações medicamentosas e da farmacocinética para o uso seguro e efetivo. Ao revermos os mecanismos responsáveis por interações de drogas, compreendemos o grande risco de pacientes oncológicos serem sujeitos a tais inte - rações, em decorrência do extenso arsenal de medicamentos utilizados em seu tratamento. Ao ser prescrito um novo medicamento, o médico deve consultar a possibilidade de interação entre as drogas em uso. Essa pesquisa pode ser realizada com sucesso e rapidez em alguns sites na internet (exemplo: www.medscape.com/druginfo/druginterchecker). Ao acrescentar uma medicação nova, os médicos devem ficar atentos também aos eventos adversos ocasionados pelos quimioterápicos. Por último, com o intuito de motivar o interes se e chamar a atenção para o problema, gostaria de mencionar que estudos observacionais sugerem que o uso de determinados medicamentos pode atuar na promoção ou no desenvolvimento de tumores. Drogas usadas no controle de hiperglice mia, síndrome metabólica e hipertensão arterial atuariam na oncogênese através de receptores de membrana como IGF-I (fator de crescimento insulina símile) e b2ar, ou ainda interferindo na imunidade. Embora já exista extensa literatura a esse respeito, é preciso levar tal fato em conta ao se introduzir um novo medicamento ao paciente oncológico. Com o conhecimento atual disponível, sugiro, por exemplo, que ao se iniciar tratamento para controle de glicemia em pacientes oncológicos se dê preferência à metformina, por seus efeitos benéficos na oncogênese. Para saber * Beijnen H, Schellens JHM. Drug interactions in oncology. Lancet Oncol 2004; 5: 489-96. *Blower P, Wit R, Goodin S, Aapro M. Drug-drug interactions in oncology: Why are they important and can they be minimized? Critical Reviews in Oncology/Hematology 55 (2005) 117-142 * DeVita, Hellman, and Rosenberg s. CANCER Principles and Practice of Oncology. 8th Edition *Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; 52 1699-1708 Onco& agosto/setembro 2010 23