USO DO RITUXIMAB NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS DAS CRIOAGLUTININAS: RELATO DE CASO USE OF RITUXIMAB IN THE TREATMENT OF CRIOAGLUTININ DISEASES: CASE REPORT Autores: Hiago Silva Queiroga 1, Luís Fábio Barbosa Botelho 2. 1: Graduando em Medicina pela UFPB; 2: Professor da Disciplina de Hematologista da Universidade Federal da Paraíba. RESUMO A Doença das Criaglutininas (DAC) é um subtipo de anemia hemolítica autoimune (AHAI), diagnosticada a partir do Teste da Antiglobulina Direta (padrão IgM positivo), e da dosagem de crioaglutininas em altos títulos. O Rituximab é empregado no tratamento de segunda linha da DCA, em monoterapia ou associação. Relatamos um caso de uma paciente idosa que apresentava uma anemia crônica sintomática, em uso de ácido fólico e Azatioprina há 6 anos, sem melhora. Apresentou exames laboratoriais compatíveis com DCA, provavelmente por etiologia primária. Foi tratada com Rituximab e Prednisona, apresentando melhora completa dos sintomas e normalização dos exames, além de resposta sustentada há mais de 18 meses. ABSTRACT The Criagglutinin Disease ( ACD) is a subtype of Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA), which is diagnosed from Direct Antiglobulin Test (IgM positive standard) and dosage of cryoglobulinins in high levels. Rituximab is used in the treatment of second line ACD, in monotherapy or combination therapy. We report a case of an elderly patient who had a symptomatic chronic anemia by using folic acid and azathioprine for 6 years, without improvement. She presented laboratory tests compatible with ACD, probably by primary etiology. She was treated with Rituximab and Prednisone, showing complete improvement of symptoms and normalization of the exams, in addition to sustained response for more than 18 months. Descritores: autoimmune hemolytic anemia; cold agglutinin; Rituximab
INTRODUÇÃO A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é uma desordem imunológica adquirida caracterizada pela produção de anticorpos dirigida contra os glóbulos vermelhos autólogos. 1,2 O diagnóstico é dado na presença de características de anemia hemolítica e sorologia evidenciando anticorpos anti-hemácias, detectáveis pelo Teste da Antiglobulina Direta (TAD).³ A classificação da AHAI baseia-se no padrão de imunoglobulinas detectadas no TAD, nas características dos autoanticorpos (quentes ou frios) e na presença ou ausência de uma doença ou condição subjacente (secundária ou primária). 4 Os pacientes cursam assintomáticos na maioria dos casos, apenas com Coombs Direto positivo. Porém, podem apresentar sinais clínicos e laboratoriais de hemólise, sem desenvolver anemia. 3,5 A AHAI por autoanticorpos frios representa 15-20% dos casos de AHAI, apresentando TAD geralmente com padrão IgM positivo (90% dos casos), IgG negativo e C3 positivo, e as crioaglutininas detectáveis no soro em um título > 1/64. 2,6 Apresenta-se principalmente como Doença das Crioaglutininas (DCA) crônica primária, a qual é um transtorno linfoproliferativo clonal que não parece estar associada a outras doenças autoimunes. 6,7 O Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico específico para o antígeno CD20, uma proteína transmembrana localizada em linfócitos B. 1 Provoca a depleção seletiva destas células através do complemento, da citotoxicidade celular dependente de anticorpo e indução de apoptose, sendo então usado no tratamento de doenças imunológicas nas quais os linfócitos B desempenham um papel patogênico. É empregado no tratamento de segunda linha da DCA, em monoterapia ou associação. 4 O objetivo do trabalho é apresentar um estudo transversal tipo relato de caso de uma paciente acompanhada numa clínica privada. Todos os dados foram retirados a partir do prontuário após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. A paciente recebeu o diagnóstico de Doença das Crioaglutininas, sendo submetida a teste terapêutico com Rituximab associado à Prednisona e avaliada a taxa de remissão dos sintomas e normalização dos parâmetros laboratoriais.
CASO CLÍNICO Paciente, feminina, 85 anos, parda, procurou consultório especializado com queixas de astenia, sonolência e tontura há cerca de 4 meses, pioradas nas últimas 2 semanas. Referia ser portadora de anemia há 6 anos e que vinha em uso de ácido fólico e Azatioprina 100mg/dia. Negava perda de peso, febre, sudorese noturna, alterações na coloração das fezes, transfusões prévias ou cirurgias de grande porte. Negava tabagismo, mas referia consumir 2 latas de cerveja por semana. Sem outras comorbidades. Nuligesta. Sem casos de hemopatias na família. O exame físico revelou: Bom estado geral, lúcida e orientada em tempo e espaço, hipocorada ++/4+, ictérica +/4+ e acianótica. Sem adenomegalias ou visceromegalias. Exames respiratório e cardiovascular normais. Edema +/4+ em MMII. Trazia consigo alguns exames realizados dia 17/05/2016 (Tabela 1). Foi realizada propedêutica complementar apresentando exames laboratoriais (Tabela 2); Mielograma com hiperplasia de série vermelha, sem outros achados significativos; Imunofenotipagem de medula óssea com 0,5% de plasmócitos monoclonais; Eletroforese de Proteínas séricas com pico monoclonal em região gama de 1,2g/dl, do tipo IgM/Kappa; Sorologias para HIV e Hepatites B e C negativas; Tomografias de tórax, abdome e pelve sem alterações significativas. Paciente recebeu diagnóstico de Doença das Crioaglutininas e, como já vinha em uso de Azatioprina sem sucesso, foi decidido suspendê-la e iniciar Rituximab 375mg/m² semanal por 4 semanas e Prednisona 40mg/dia por 21 dias. Ao final do tratamento, a paciente apresentava níveis de hemoglobina de 11,5g/dl, reticulócitos de 1,6%, com normalização do DHL e negativação do coombs direto. Segue estável até o presente relato, com seguimento de 18 meses, apenas em uso de ácido fólico. Hb VCM CHCM RDW Leucócitos Sementados Linfócitos Plaquetas Ferritina 7,5 101,9 35,2 15 7100 4756 1512 392000 779 Tabela 1. Reticulócitos DHL BT/BI Coombs Direto Crioaglutininas Tabela 2. 23% 1234 2,5/1,8 +3/+4 1/256
DISCUSSÃO O tratamento da DCA vai depender do grau de apresentação clínica do paciente. Os quadros que apresentam anemia moderada e estável geralmente requerem como único tratamento evitar a exposição ao frio e realizar reposição de ácido fólico. 4,5 Porém, parece haver uma discrepância entre a resistência ao emprego de terapia farmacológica para DCA, frequentemente encontrada na literatura, e o requisito real de tal terapia. 4 As recomendações para evitar medicamentos podem simplesmente refletir o fato de que, no passado, o tratamento era ineficaz. A subestimação da gravidade da anemia e os sintomas clínicos nesta população específica de pacientes também podem ter influenciado essa atitude. 7 Os critérios para iniciar uma terapia medicamentosa na DCA são: presença de anemia sintomática (ou Hb < 10 mg/dl), dependência de transfusões ou presença de importantes sintomas circulatórios. 2,4 Como foi exposto, a paciente do nosso caso apresentava uma anemia sintomática persistente, indicandose, dessa forma, terapia farmacológica específica. Na DCA, o Rituximab pode ser proposto como um tratamento de primeira linha antes dos agentes citostáticos. 3,6 Porém, sua eficácia em monoterapia não atingiu níveis satisfatórios, apresentando taxa de resposta global e remissão completa em 60% e 20%, respectivamente. 6,7 Em contrapartida, Michel et al. (2011) afirma que Rituximab foi a abordagem terapêutica que proporcionou os resultados mais promissores como terapia de segunda linha, indicando que deve ser a primeira opção em pacientes refratários a corticosteróides ou com uma dependência significativa de corticosteróides. Em pacientes que não respondem ao Rituximab ou alcançam apenas uma resposta transitória, a esplenectomia deve ser preferida sempre que possível, exceto em crianças. Segundo Valdés et al. (2013), como a hemólise extravascular nesses casos não ocorre seletivamente no baço, a esplenectomia tem pouca eficácia. Desta forma, não há um consenso quanto ao uso dessa cirurgia em casos refratários. Os corticoides não devem ser usados em monoterapia para tratar a DCA primária, visto que em um estudo randomizado controlado no qual se comparou o uso de Prednisolona com Rituximab versus Prednisolona isoladamente foi vista uma taxa de resposta global significativamente maior com a terapia dupla (75%) em comparação com a monoterapia (36%) para controle como tratamento de primeira linha. 6,7 Outro estudo mostrou que apenas um terço dos pacientes permanecem em remissão de longo prazo usando corticoide em monoterapia, uma vez que o medicamento é descontinuado após certo tempo de uso, já que 50% dos casos exigem doses de manutenção. A terapia com corticoide de forma crônica, mesmo em baixas doses, é conhecida por ser potencialmente prejudicial, devido aos muitos efeitos colaterais.¹
Em uma estudo multicêntrico retrospectivo realizado na Bélgica com pacientes portadores de AHAI refratária a corticoides e esplenectomia, tratados com Rituximab, uma resposta favorável foi obtida em 72,5% dos casos, com duração média de 15 meses (intervalo de 0,5-62) e uma sobrevida livre de progressão da doença de 72% ao ano e 56% aos 2 anos. Este estudo confirma que Rituximab induz uma resposta favorável na maioria dos pacientes. 4 Terapias de segunda linha com drogas citotóxicas e imunossupressoras como azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina foram relatadas por fornecer uma taxa de resposta 40% a 60%, mas o seu uso pode estar associado a efeitos colaterais sérios, e a eficácia de outras opções, como a imunoglobina IV, a plasmaférese, e danazol, é controverso.¹ Parece que a imunossupressão não específica com agentes citotóxicos não é muito útil nestes pacientes. 4 A terapia mais agressiva com rituximab e fludarabina oral demonstrou ser mais eficaz do que o rituximab sozinho em doses padrão (75% em comparação com 50% dos casos).¹ Os resultados de um estudo prospectivo mostram que doses baixas de rituximab (quase um sétimo da dose padrão), juntamente com um curto curso de prednisona, são eficazes em pacientes com AHAI, com uma resposta sustentada em 90% dos pacientes ao final de 1 ano e uma taxa de sobrevida sem recaída estimada em aproximadamente dois terços dos pacientes ao final de 2 anos. Essas respostas são maiores do que as relatadas na literatura para tratamento convencional com corticoides sozinhos, e são, sem dúvida, superiores em comparação a resposta obtida a partir de terapia de segunda linha com drogas citotóxicas e imunossupressoras. No entanto, é importante ressaltar que o uso de Rituximab em dose baixa parece ser mais apropriado em AHAI por anticorpos quentes do que na DCA, levantando a questão de saber se é necessária uma dose mais elevada para resposta nesta doença.¹ Em relação ao caso relatado, observamos que o uso isolado de agente citotóxico (Azatioprina) foi ineficaz para tratar a paciente, corroborando os dados da literatura que mostram uma taxa de resposta de cerca de 50% apresentada com essa classe de medicamentos. Entretanto, a associação de Rituximab com corticoide foi eficaz em levar a paciente à remissão clínica e laboratorial, documentada em 18 meses de seguimento. Isso confirma a eficiência da combinação dessas drogas no tratamento dos pacientes com DCA, como mostrado em vários estudos. Apesar do Rituximab em baixas doses mostrar uma maior taxa de recaída, a associação com corticoide por curto período revelou ser terapia eficaz na sustentação de remissão por tempo prolongado. A paciente do presente caso entra na classificação de DCA primária, com perfil clínico e epidemiológico em consonância com o encontrado na literatura. O sucesso do seu tratamento reafirma a eficácia da associação do Rituximab com corticoide, dispensando o uso de
medicações mais prejudiciais como os citotóxicos, ou medidas muito invasivas com a Esplenectomia, os quais sequer mostraram boa resposta à longo prazo. Dessa forma, concluímos que o uso de Rituximab em associação com corticoide foi a melhor opção de tratamento para DCA primária. Mais estudos são necessários para chegar a um consenso quanto a dose ideal do Rituximab a ser empregada visando uma remissão sustentada, da mesma forma que se torna necessário entender qual o melhor tipo de corticoide e a menor dose necessária para obter resposta completa, remissão prolongada e o mínimo de efeitos colaterais com seu uso. Além disso, são necessários ensaios clínicos comparando a eficácia da combinação do Rituximab com a Fludarabina, podendo surgir como opção de tratamento. Entretanto, parece que a associação do Rituximab e corticoide é eficiente na obtenção de resposta e remissão prolongada, tendo seu papel no tratamento dessa doença em casos selecionados. REFERÊNCIAS 1. Barcellini W, Zaja F, Zaninoni A, Imperiali FG, Battista ML, Bona ED, Fattizzo B, Consonni D, Cortelezzi A, Fanin R, Zanella A. Low-dose rituximab in adult patients with idiopathic autoimmune hemolytic anemia: clinical efficacy and biologic studies. Blood J. 2012; 119(16): 3691-7. 2. Michel M. Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia: an update. Expert Rev. Hematol. 2011 4(6): 607-18. 3. Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Hematol. 2014; 99(10): 1547-54. 4. Valdés MEA, Hernández AB. Tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunes. Rev. Cub. Hem. Inm. Hem. 2013; 29(4): 327-339. 5. Cançado RD, Junior DML, Chiattone CS. Tratamento da anemia hemolítica auto-imune. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo. 2005; 50(2): 56-60. 6. Reynaud Q, Durieu I, Dutertre M, Ledochowski S, Durupt S, Michallet AS, Durand DV, Lega JC. Efficacy and safety of rituximab in auto-immune hemolytic anemia: A meta-analysis of 21 studies. Autoimmunity Rev. 2015; 14: 304 13. 7. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Rev. 2012; 26: 107 15.