Tratamento médico no cancro da mama

38 Tratamento médico no cancro da mama Elsa Abraúl, Dulce Raimundo e Cristina Frutuoso 1. INTRODUÇÃO O tratamento do cancro da mama é multidisciplinar e engloba a terapêutica locorregional como a cirurgia e a radioterapia, e a sistémica, como a hormonoterapia, a quimioterapia (QT) e, mais recentemente, as terapêuticas alvo. No cancro da mama, a taxa de mortalidade global tem diminuído 1 e para tal tem contribuído a maior precocidade no diagnóstico e/ou a maior eficácia dos tratamentos adoptados. A maior acuidade na caracterização histológica e molecular do cancro da mama, com a utilização sistemática de marcadores moleculares com valor preditivo de resposta ao tratamento, tem permitido maior adequação e individualização terapêutica. É hoje obrigatória a caracterização do carcinoma da mama no que respeita a expressão dos receptores de estrogénios (RE), de progesterona (RP) e do receptor do factor de crescimento HER-2. Os tumores que expressam receptores hormonais têm menor taxa de resposta clínica e patológica completa após QT primária quando comparados com os tumores que não expressam estes receptores 2. A expressão do receptor do factor de crescimento HER-2 é preditiva da resposta ao anticorpo monoclonal anti- HER-2, o trastuzumab 3. A hormonoterapia está indicada sempre que há expressão dos RE e contribui para redução da taxa de recorrência e de morte aos 5 anos de 41 e de 34%, respectivamente 4. A QT sistémica permite melhorar a sobrevivência global das doentes com cancro da mama, quer seja realizada a título primário ou adjuvante 2. Vários ensaios com diferentes regimes de quimioterapia adjuvante (QTA), e utilizando o trastuzumab em diferentes esquemas e sequências, tem mostrado melhoria significativa no intervalo livre de doença (redução do risco médio de 50%) e sobrevivência global 5. Neste capítulo são abordadas a hormonoterapia, a quimioterapia e a terapêutica alvo. 2. HORMONOTERAPIA Aproximadamente, 75% dos cancros da mama são RE ou RP positivos 6. Apesar dos cancros que expressam RE terem menor taxa de crescimento, não têm menor potencial metastático 7. A expressão dos RE é por si só um fraco marcador de melhor prognóstico, em análise multivariada, mas tem bom valor preditivo de resposta ao tratamento com agentes que bloqueiam a sinalização do RE 6,7. Cancros RE/RP positivos têm taxas de resposta de 60-70% ao tamoxifeno em comparação com taxas inferiores a 10% nos cancros que não expressam estes receptores. Actualmente o método mais frequentemente utilizado para detecção de receptores hormonais (RE/RP) é a imunohistoquímica (IHQ), utilizando anticorpos monoclonais. De acordo com o Consenso St. Gallen 2009, deve ser indicada a percentagem de células que expressam RE, e qualquer percentagem de células 289

que expressam RE é sinal da positividade e indicação para terapêutica endócrina 8. Nos casos em que a IHQ mostra RE negativos e RP positivos, deve ser feita revisão da análise, pois é provável a existência de artefacto por não se compreender a expressão de RP na ausência de expressão de RE 8. A marcação de mais de 50% das células é vista como indicadora de muito boa resposta à terapêutica endócrina. A baixa percentagem de células com marcação de RE pode ser um factor indicador da necessidade de QT, além da terapêutica endócrina. Na prática clínica, a inibição da sinalização dos RE compreende: Os moduladores selectivos dos RE (SERM), como o tamoxifeno, que actuam como agonista parcial. Medidas para redução do nível de estrogénios circulantes, como ablação ovárica e análogos da hormona luteinizante (LH)-receptores hormonales (RH) e os inibidores da aromatase. Antagonistas dos RE como o antiestrogénio fulvestrant. O tamoxifeno é um antiestrogénio não esteróide que actua por inibição competitiva da ligação dos estrogénios aos receptores e consequente inibição da expressão dos genes regulados pelos estrogénios. Estes genes incluem factores de crescimento e factores angiogénicos segregados pelo tumor, resultando no bloqueio em fase G1 do ciclo celular e assim retardando a proliferação. O tamoxifeno pode também reduzir a apoptose 9. As medidas para redução do nível de estrogénios circulantes são, na mulher pré-menopáusica, a ablação ovárica, que é definitiva, ou a administração de análogos da LH-RH, que é transitória. Estes inibem o eixo hipotálamo-hipófise-ovário, conduzindo à inibição da produção de estrogénios pelo ovário. Na mulher pós-menopáusica são utilizados os inibidores da aromatase (IA) que inibem a aromatização periférica dos androgénios, de produção ovárica ou extra-ovárica. A aromatase é uma enzima citocromo P450 que catalisa a conversão dos androgénios em estrogénios, sobretudo a androstenediona e a testosterona. Na mulher pós-menopáusica, a principal fonte de aromatase é periférica, em particular o músculo e o tecido adiposo 10. Os inibidores da aromatase utilizados actualmente podem ter dois tipos de mecanismos de acção: tipo I ou inactivadores, que são exclusivamente do tipo esteróide e produzem inactivação irreversível da aromatase, e o tipo II, ou inibidores competitivos, que são não-esteróides e produzem inactivação reversível da aromatase. O inibidor da aromatase tipo I é o exemestano (terceira geração, esteróide) e do tipo II são o anastrazole e o letrozole (terceira geração não-esteróides) 10,11. O fulvestrant é um antiestrogénio esteróide que difere do tamoxifeno e dos outros SERM quer farmacologicamente quer na actividade molecular. A activação da transcrição pelos RE envolve dois tipos de funções de activação (AF) de transcrição, AF 1 e AF 2 do RE. O tamoxifeno é, em parte, incapaz de inactivar o AF 1, enquanto o fulvestrant inactiva ambos AF 1 e AF 2, conduzindo a uma supressão completa da expressão dos genes estrogénio-dependentes. O fulvestrant não só é um antiestrogénio puro, como também é descrito como um selective estrogen receptor downregulator (SERD) 12. O fulvestrant não tem aprovação em terapia adjuvante, e habitualmente é utilizado após progressão da doença sob IA ou tamoxifeno. Dado o seu mecanismo de acção, tanto pode ser usado na pré- como na pós-menopausa. 2.1. HORMONOTERAPIA ADJUVANTE Há dois grandes estudos feitos em mulheres pós-menopáusicas que compararam a eficácia do tamoxifeno aos 5 anos com os inibidores da aromatase: o Arimidex, tamoxifen, alone or in combination (ATAC) e o Breast International Group (BIG) I-98, que compara 5 anos de letrozole com 5 anos de tamoxifeno, em tratamento adjuvante 11,13,14. Ambos os estudos mostraram uma melhoria do inter- 290 Capítulo 38

valo livre de doença e do tempo para a progressão no ramo dos IA, mas sem impacto na sobrevivência global. O ATAC também mostrou uma redução significativa na incidência do cancro na mama contralateral no ramo dos IA comparado com o tamoxifeno. Ambos, ATAC e BIG, mostraram menor risco de acidentes tromboembólicos e de carcinoma do endométrio no ramo dos IA mas aumento da incidência de fracturas e desconforto articular em relação ao tamoxifeno. O aumento da incidência de hipercolesterolemia de baixo grau e de acidentes cardiovasculares no ramo dos IA parece ser devido à ausência do efeito benéfico do tamoxifeno a este nível e não ao efeito directo dos IA, dado que não se verificou esta diferença no estudo MA17 (comparou IA com placebo) 15. Na análise de subgrupo aos 25 meses, no estudo BIG I-98, a vantagem do letrozole sobre o tamoxifeno era maior nas doentes com metastização axilar e naquelas que tinham feito QTA e independente do status do RP. No entanto, após alargamento do período de vigilância, não se confirmaram estas diferenças 11,15. Também, após alargamento do período de vigilância, o ATAC não mostrou diferença em relação ao status RP 11. Nenhum dos ensaios mostrou diferenças em relação ao status HER-2. Há também estudos que foram desenhados para comparar a eficácia do tratamento sequencial com tamoxifeno e IA versus tamoxifeno isolado usando assim dois mecanismos possíveis de citotoxicidade e limitando o tempo de exposição a um dado fármaco, o que pode reduzir o grau e duração de uma determinada toxicidade. No Intergroup Exemestane Study (IES) as doentes foram randomizadas após 2-3 anos de tamoxifeno, recebendo mais 2-3 anos de exemestano ou tamoxifeno 11,16. Verificou-se um benefício para o grupo de tamoxifeno seguido de exemestano em relação ao de tamoxifeno exclusivo em termos de intervalo livre de doença, sobrevivência específica do cancro da mama e sobrevivência global. A toxicidade do ramo sequencial foi semelhante ao referido para os inibidores da aromatase. Os estudos ABCSG-8/ARNO 95/ITA, menos robustos que o IES, que compararam tamoxifeno com anastrazole 2-3 anos, após 2-3 anos de tamoxifeno, apenas mostraram melhoria do intervalo livre de doença mas não na sobrevivência global no grupo do anastrazole 11. Com este tipo de randomização, feita após 2-3 anos de tratamento com tamoxifeno, foram excluídas as doentes que tiveram recorrência precoce, ao contrário do que aconteceria se a randomização fosse feita logo após a cirurgia. Só estudos em que a randomização se faça logo após cirurgia nos permitem concluir se o início do tratamento sequencial por IA tem vantagem sobre o tamoxifeno prescrito no início. O BIG I-98 também comparou dois grupos de tratamento sequencial: tamoxifeno seguido de letrozole e letrozole seguido de tamoxifeno. Com uma mediana de vigilância de 71 meses, não mostrou diferença significativa no intervalo livre de doença aos 5 anos entre os dois grupos. O que parece claro actualmente é que o tratamento exclusivo com tamoxifeno durante 5 anos é insuficiente nas doentes com elevado risco de recorrência, sendo importante o tratamento sequencial com os IA 11. Na conferência de St. Gallen 2009 (International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer), a maioria dos participantes no painel final preferiam iniciar tratamento por IA, sobretudo nos doentes com alto risco de recorrência 8. Em relação à duração do tratamento endócrino, o estudo MA. 17, que randomizou doentes após 5 anos de tamoxifeno, em dois ramos, placebo versus 5 anos de letrozole, mostrou melhoria da sobrevivência livre de doença (definida como recorrência ou cancro da mama contralateral) no grupo tratado com letrozole. 2.2. HORMONOTERAPIA PALIATIVA Esta terapêutica é a primeira opção nos casos de RE positivos, pela sua menor toxicidade e, Tratamento médico no cancro da mama 291

em geral, maior duração de resposta e igual sobrevivência, quando comparada com a QT neste subgrupo de doentes 17,18. Tem indicação sobretudo quando há um intervalo livre de doença > 2 anos, progressão lenta, metastização visceral limitada ou ausente, doença metastática pouco extensa e pouco sintomática 18. A estratégia a adoptar depende do estado hormonal da doente e da terapia já efectuada. Se a doente é pré-menopáusica deve pensarse em fazer castração química ou cirúrgica. De um modo geral, se há progressão sob ou após tamoxifeno, deve recorrer-se aos IA de terceira geração. Dado o seu diferente mecanismo de acção, é sempre possível fazerse manipulação entre os IA tipo I e tipo II. O fulvestrant é outra alternativa, útil na pré- e pós-menopausa. 3. QUIMIOTERAPIA 3.1. QUIMIOTERAPIA NEO-ADJUVANTE Nos carcinomas da mama localmente avançados (CMLA) e inflamatório, o uso da quimioterapia primária ou neo-adjuvante (QTNA) mostrou induzir a regressão tumoral e facilitar o controlo local posterior por cirurgia e radioterapia 19,20. Pode reduzir o tamanho do tumor em 80-90% das doentes com carcinoma da mama e produzir resposta patológica completa em 20% 21,22. Assim, a QT pré-operatória é o tratamento padrão no grupo de doentes com CMLA 19,23. Nos carcinomas da mama grandes operáveis (CMGO) (estádio II), a realização de QTNA permite obter controlo da doença a longo prazo sobreponível ao da QTA, havendo a sugestão de que tratamentos sistémicos pré- e pós-operatórios são semelhantes nos resultados no intervalo livre de doença e sobrevivência global 19,24. Tem a vantagem de permitir a avaliação individual da quimiossensibilidade tumoral e aumentar a taxa de cirurgias conservadoras 19,24,25. Associa-se a taxa de resposta completa de 28% usando regime terapêutico com antraciclinas e taxanos 26. Os fármacos utilizados a título neo-adjuvante reflectem a evolução da terapêutica da doença metastática e adjuvante. As antraciclinas e os taxanos são os citostáticos mais eficazes no cancro da mama metastático com taxas de resposta em monoterapia de 35-50% 27. O mecanismo de acção das antraciclinas é sobretudo a inibição das topoisomerases II, enzima fundamental na replicação, reparação e transcrição do ADN 28. Os taxanos têm acção sobre as células em fase M, inibindo a formação do fuso mitótico por estabilização dos polímeros da tubulina, conduzindo a morte celular 29. Na terapêutica pré-operatória, a adição de taxanos às antraciclinas melhorou as taxas de resposta patológica completa; no entanto, não foi demonstrado que este facto permita uma melhoria clinicamente significativa no prognóstico a longo prazo 19,30. 3.2. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE A finalidade da QTA é prevenir a recorrência por micrometástases já existentes no momento do diagnóstico. Assim, em associação com uma adequada terapêutica local, a QTA melhora o prognóstico do cancro da mama prevenindo as recorrências à distância 31. Vários estudos randomizados mostram benefícios com a terapêutica adjuvante e calcula-se uma redução de mortes anuais de 8 para 28% 32. De 10-30% dos doentes com cancro da mama e gânglios axilares negativos e de 35-90% com gânglios positivos irão ter recorrência se for feita terapêutica local exclusiva, por haver micrometástases sistémicas e ocultas 32. Na década de 1960 vários ensaios foram feitos no sentido de comparar o efeito da QTA (com diversos esquemas de QT) versus observação em doentes com gânglios positivos. Os resultados destes ensaios mostraram claramente o benefício da QTA no subgrupo de doentes com alto risco de recorrência 33. 292 Capítulo 38

As combinações de QT incluindo a ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo (5-FU) (CMF) mostraram maior eficácia em mulheres com gânglios positivos. Este regime de QT foi capaz de reduzir o risco de recorrência e morte em doentes com cancro operável de 24% (±3%) e 14% (±4%), respectivamente 34. Na década de 1970 e início de 1980 os esquemas de QT contendo antraciclinas como o FAC (5-fluorouracilo, doxorrubicina e ciclofosfamida), o FEC, (5-FU, epirrubicina e ciclofosfamida) e o AC (doxorrubicina e ciclofosfamida) mostraram redução no risco de recorrência de 11,2% e de morte de 16% comparadas com o CMF. No entanto, em termos absolutos o benefício foi de 3% aos 5 anos e 4% aos 10 anos 35. O National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) comparou os esquemas de QT com antraciclinas e CMF, em dois ensaios randomizados, NSABP B-15 e B-23, e mostraram que quatro ciclos de AC eram semelhantes a seis ciclos de CMF, em termos de sobrevivência livre de doença e sobrevivência global 32,36. Outros estudos randomizados e uma metaanálise demonstraram claramente que seis ciclos contendo antraciclinas (FAC, FEC) eram superiores a seis ciclos de CMF 35,36. A duração óptima da terapêutica adjuvante foi também estudada por um grupo francês (FASG-01) que demonstrou que seis ciclos de FEC eram superior a três ciclos do mesmo regime em doentes com cancro operável 37. Foi baseado nestes estudos que na década de 1990 se aceitou que seis ciclos de combinação de três drogas contendo antraciclinas era o melhor tratamento adjuvante para doentes com cancro de mama operável com gânglios positivos, embora quatro ciclos de AC ou seis de CMF fosse prática corrente em muitas instituições 32. Na década de 1990, estabeleceu-se que os taxanos eram terapêutica padrão para o carcinoma da mama metastático e foram iniciados os ensaios com taxanos na terapêutica adjuvante. Nos ensaios de primeira geração, os taxanos foram adicionados aos esquemas convencionais com antraciclinas e foram administrados quer sequencialmente quer concomitantemente. Depois de validados no tratamento do cancro da mama, foram feitos ensaios de segunda geração e os taxanos foram integrados em todos os ramos de estudo. O primeiro ensaio foi realizado por Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (3.121 doentes) e efectuado em mulheres com cancro da mama com gânglios positivos e teve por objectivo avaliar se os benefícios de 4 AC convencional melhoravam ou não com o escalonamento da dose da doxorrubicina (60, 75 e 90 mg/ m 2 ) ou com a associação ao paclitaxel (P) (175 mg/m 2 ) 38. Após uma média de 69 meses de seguimento, não se verificou diferença em relação à dose da doxorrubicina na recorrência ou morte; contudo, no ramo das doentes que fizeram paclitaxel, verificou-se uma redução para 17% e de mais de 18%, respectivamente, no risco de recorrência e morte. A superioridade do ramo dos taxanos poderia ser parcialmente atribuída a uma terapêutica mais prolongada (3 vs 6 meses) e não ao efeito directo dos taxanos. Outro estudo semelhante, NSABP B-28 (3.060 doentes), feito em mulheres com gânglios positivos e independentemente dos RE, comparou 4 AC versus 4 AC seguido de 4 P (AC - 60/600 mg/m 2 ) (P - 225 mg/m 2 ) 39. A adição do paclitaxel reduziu o risco de recorrência de 17%, em relação às doentes que só fizeram AC. Mas em relação à sobrevivência global não houve diferenças significativas. Também, neste ensaio, o ramo dos taxanos era mais prolongado. O Grupo Espanhol para a Investigação do Cancro da Mama (GEICAM) fez outro estudo, o GEICAM 9906, com 1.248 doentes, com uma média de acompanhamento de 66 meses, e integrou, num estudo randomizado com dois ramos, doentes com cancro da mama operável e gânglios positivos : 6 FEC (600, 90, 600 mg/m 2 ) versus 4 FEC (600, 90, 600 mg/m 2 ) seguido de 8 paclitaxel (100 Tratamento médico no cancro da mama 293

mg/m 2, semanal) 40. O resultado deste estudo mostrou que o risco de recorrência foi maior no ramo que só fez FEC (23%) e a análise da sobrevivência global tendia a ser melhor no ramo do paclitaxel, embora sem diferença significativa. Neste ensaio, a duração do tratamento era semelhante. Mais recentemente, um ensaio fase III conduzido pelo Gruppo Oncologico Nord Ovest and Mammella Intergruppo (GONO-MIG)-5, que comparou 6 CEF (ciclofosfamida 600 mg/m 2, epirrubicina 60 mg/m 2 e 5-FU 600 mg/m 2 ) com 4 EP (epirrubicina 90 mg e P 175 mg) não mostrou diferenças significativas no intervalo livre de doença e sobrevivência global 32. Neste comparam-se as antraciclinas com as antraciclinas e taxanos administrados concomitantemente e não de forma sequencial. Cronologicamente, o primeiro ensaio clínico contendo docetaxel combinado com antraciclinas foi realizado pelo Breast Cancer International Research Group (BCIRG)-001 41. Foram integradas mulheres com gânglios positivos que eram randomizadas em dois braços 6 TAC (docetaxel - 75 mg, doxorrubicina 50 mg, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) ou 6 FAC (5-FU 500 mg, doxorrubicina 50 mg, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) cada 3 semanas. Verificou-se que no grupo tratado com TAC havia uma redução significativa no risco de recidiva e morte de 32 e 34%, respectivamente, e esta redução do risco não parecia estar relacionada com o número de gânglios invadidos, os RE e o HER-2. No entanto, a neutropenia febril e astenia foram significativamente mais frequentes no grupo do TAC. Outro estudo francês, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - PACS- 01, também realizado em doentes com gânglios positivos, comparou 6 FEC (5-FU 500 mg, epirrubicina 100 mg, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) versus 3 FEC (5-FU 500 mg, epirrubicina 100 mg, ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) seguido por 3 docetaxel 100 mg/m 2 42. Os resultados foram idênticos aos do BCIRG-001, mostrando redução no risco de recorrência e de morte de 18 e 27%, respectivamente. Vários outros ensaios foram feitos, dos quais se destaca o GEICAM 9805 por ser o primeiro ensaio com taxano que incluiu exclusivamente mulheres com gânglios negativos e com alto risco de recorrência. Foi um estudo complementar conduzido pelo BCIRG-001, com os mesmos braços de tratamento mas dirigido a uma população diferente (mulheres com gânglios negativos de alto risco de recorrência) 43. Os resultados mostraram uma melhoria significativa aos 5 anos no intervalo livre de doença no braço do TAC em relação ao FAC (91 e 86%, respectivamente), embora, também aos 5 anos, não se encontre diferença significativa na sobrevivência global (97% para o TAC e 95% para o FAC). A maior meta-análise acerca do uso de taxanos no cancro da mama foi feita por De Laurentiis, et al., e incluiu 13 estudos, englobando 22.900 doentes 44. Concluíram que a administração de taxanos resultou numa melhoria do intervalo livre de doença e sobrevivência global aos 5 anos de 5 e 3%, respectivamente, que é comparável com a redução obtida com antraciclinas, referida na meta-análise de Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Esta meta-análise determinou o uso dos taxanos como terapêutica adjuvante gold standard. Uma vez avaliados os resultados destes estudos os taxanos foram adoptados como terapêutica standard adjuvante no cancro da mama em doentes com gânglios positivos, todavia é necessário prosseguir com estudos para definir qual o melhor taxano e qual o melhor esquema. Há ensaios em curso que se espera darem resposta acerca do melhor esquema, melhor taxano e melhor combinação (NSABP B-38, USO 01062 e 11271, CALBG-40101, Southwest Oncology Group 0221, GEICAM 2003-02 ou CT/01-04) e benefícios com outros agentes em terapêutica adjuvante (NO17629, GEI- CAM 2003-10 e NSABP B-38) 32. 294 Capítulo 38

A maioria dos ensaios clínicos para selecção de doentes para QTA assenta mais precisamente no estado de gânglios axilares e estado hormonal do que na biologia do tumor. A identificação dos doentes que podem vir a beneficiar da QTA é fundamental. Com os programas de rastreio, são cada vez mais frequentes os casos de tumores pequenos e com gânglios negativos. Por outro lado, também doentes com gânglios positivos e forte expressão de RE podem não ter grande benefício com a QTA. Nas doentes com gânglios negativos, o tamanho do tumor, os RE, a invasão linfovascular e o grau histológico, têm sido utilizados para definir a indicação para QTA. Actualmente existem duas assinaturas genómicas, o Oncotype Dx (Genomic Health Inc. Redwood City, CA, USA), de 21 genes que permite a definição de um score de baixo, intermédio e alto grau de recorrência, e o Mammaprint (Agendia BV, Amsterdam, The Netherlands), de 70 genes, que estratifica os doentes em bom e mau prognóstico que poderão permitir seleccionar as doentes que irão beneficiar com a QTA 2. Estão em curso dois estudos prospectivos, o Microarray in Node Negative Disease May Avoid ChemoTherapy (MINDACT) e o Trial Assigning Individualized Options for Treatment Rx (TAILORx) com estes dois perfis genéticos 2. O objectivo é o de identificar grupos que beneficiam com a QT. Quadro 1. Tratamento adjuvante Modalidade de tratamento Terapêutica endócrina Terapêutica anti-her-2 QT HER-2+ Triplo negativo RE positivo, HER-2 Adaptado de Consenso St. Gallen 2009 8. De acordo com o Consenso de St. Gallen 2009, são indicações formais para realizar QTA: tumores triplos negativos e HER-2 positivo (Quadros 1 e 2). Todos os tumores que expressam RH têm indicação para hormonoterapia e indicação relativa para associar QTA se se verificar um dos seguintes factores: fraca expressão RH, invasão de 4 gânglios, GIII, alto grau de proliferação, T > 5 cm, presença de invasão linfovascular peritumoral, perfil genético de alto risco (Quadro 2). Os tumores que têm forte expressão de RE têm menos benefício da adição da QTA à terapêutica endócrina. A existência de invasão de 1-3 gânglios, o GII, o grau de proliferação intermédio e o tamanho de 2,1-5 cm não são factores individuais suficientes para propor QTA. A avaliação da proliferação celular é habitualmente determinada pelo índice do Ki67: baixo 15%, intermédio 16-30% e alto 30%. Alguns dos esquemas considerados standard na QTA, com nível de evidência 1, são os referidos nos quadros 3 e 4 45. De acordo com a reunião de St. Gallen 2009, também são considerados standard os esquemas contendo docetaxel e ciclofosfamida, e doxorrubicina e ciclofosfamida com densificação de dose seguido por paclitaxel 8. Indicação RE positivo, qualquer marcação HER-2+ Trastuzumab, em simultâneo ou após a QT Todos os doentes * Variável de acordo com o risco *Os carcinomas medular, apócrino e adenóide quístico não requerem QTA devido ao baixo risco apesar de serem triplos negativos. Tratamento médico no cancro da mama 295

Quadro 2. Indicação para quimioterapia Indicação relativa QT + HT Indicação relativa HT exclusiva RE e RP RE/RP, fracamente positivo RE/RP, fortemente positivo Grau GIII GI Proliferação Alta Baixa Gânglios Positivo 4 Negativo P T 5 cm 2 Vontade da doente Usar tudo Evitar QT Adaptado de Consenso St. Gallen 2009 8. QT: quimioterapia; HT: hormonoterapia. Quadro 3. Esquemas de QTA em tumores com gânglios negativos 45 FEC 100 6, 21/21 dias FAC 100 6, 21/21 dias CMF ev. (dia1 e 8) 6 28/28 dias TCH (docetaxel + carboplatina 6 e trastuzumab até 1 ano) 5 FU 500 mg + epirrubicina 100 mg + ciclofosfamida 100 mg/m 2, ev. 5 FU 600 mg + doxorrubicina 60 mg + ciclofosfamida 600 mg/m 2, ev. Ciclofosfamida 600 mg + metotrexato 40 mg + 5-FU 600 mg/m 2, ev. doentes com contra-indicação ao uso das antraciclinas) Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatina AUC 6 + trastuzumab*, 21/21 dias *8 mg/kg de peso, dose de carga, seguida de 6 mg/kg de peso de 21/21 dias ou 4 mg/kg/peso, dose de carga, seguido por 2 mg/kg peso, semanal. Quadro 4. Esquemas de QTA em tumores com gânglios positivos 46 TAC 6 AC 4 seguido de P 12 AC 4 seguido de docetaxel 4 FEC 100 3 seguido de docetaxel 3 TCH (docetaxel + carboplatina 6 e trastuzumab até 1 ano) Docetaxel 75 mg + doxorrubicina 50 mg + ciclofosfamida 500 mg/m2, 21/21 dias, com suporte de G-CSF Doxorrubicina 60 mg + ciclofosfamida 600 mg/m2 de 21/21 dias seguido de paclitaxel 80 mg/m2, semanal Doxorrubicina 60 mg + ciclofosfamida 600 mg/m2 de 21/21 dias seguido de docetaxel 100 mg/m2, 21/21 dias 5-FU 500 mg + epirrubicina 100 mg + ciclofosfamida 100 mg/m2, ev. de 21/21 dias seguido de docetaxel 100 mg/m2, 21/21 dias Docetaxel 75 mg/m 2 + carboplatina (AUC) 6 + trastuzumab*, 21/21 dias *8 mg/kg de peso, dose de carga, seguida de 6 mg/kg de peso de 21/21 dias ou 4 mg/kg/peso, dose de carga, seguido por 2 mg/kg peso, semanal. 296 Capítulo 38

Um grande espectro de terapêuticas alvo está a ser testado para uso no tratamento do cancro inicial da mama uma vez que têm demonstrado efeito no cancro avançado 32. A sua capacidade de interferir na sobrevivência, proliferação, angiogénese ou motilidade, migração e invasão das células tumorais pode ser mais relevante na fase mais inicial da história natural do cancro da mama. 3.3. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA Apesar das modificações que têm sido feitas na QTA no cancro inicial da mama, ainda cerca de 20% das doentes vêm a desenvolver metástases 18. A terapêutica paliativa tem como finalidade: maximizar a qualidade de vida, prevenção e paliação dos sintomas e prolongar a sobrevivência 47. O tratamento de escolha do cancro metastático da mama deve ser guiado pelos seguintes critérios: expressão dos RH e do HER-2, duração do intervalo livre de recorrência desde o diagnóstico e fim da terapêutica adjuvante, localização e extensão das metástases (visceral/ não-visceral), sintomas da doente, tratamentos prévios (incluindo os seus efeitos e tolerância), efeitos colaterais esperados da terapêutica paliativa, avaliação e acesso ao tratamento 18. A QT contínua a ser o principal tratamento do cancro metastático da mama. Esta terapêutica, está associada a efeitos secundários, pelo que devem ser ponderados os efeitos/benefícios 18. São candidatos a QT os tumores não sensíveis ou refractários à terapêutica endócrina, com metástases viscerais e tumores severos quer em sintomas quer com rápida progressão 18. A duração do tratamento dependerá da resposta, da toxicidade e tolerância. Uma vez decidida a realização de QT deve ser tido em conta: Os dados actuais mostram que o uso sequencial de um único citostático é uma alternativa à poliquimioterapia, excepto em doentes com metastização visceral rapidamente progressiva 18. Na escolha do citostático, devemos ter em consideração os esquemas já efectuados, em particular a QT a fazer na recorrência após antraciclinas e após antraciclinas e taxanos. Não há uma primeira linha de QT óptima no carcinoma metastático da mama, embora os regimes com antraciclinas sejam os mais utilizados. Pode pensar-se na utilização das doxorrubicinas lipossómicas pela sua menor toxicidade cardíaca. Nas doentes já tratadas com antraciclinas em QTNA ou QTA, temos de considerar a reutilização deste citostático, tendo em conta a dose cumulativa (doxorrubicina - 450-550/m 2 e epirrubicina - 800-1.000/m 2 ) ou tratamento com taxano, em monoterapia ou combinado com outra droga. Em doentes com recorrência precoce após QTA com antraciclinas e taxanos devem ser tentadas outras drogas como a capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, epotilones, derivados da platina, em monoterapia ou em combinação 48-50. Há dados que indicam que os tumores triplos negativos ou com fenótipo basal possam ser sensíveis a terapêuticas com sais de platina ou mitomicina C 51. Quanto à administração de drogas com intensificação de dose na doença metastática não há dados que demonstrem o seu benefício 18. A duração da terapêutica é função da resposta que deve ser avaliada pela clínica, imagiologia e pelos marcadores tumorais, se estes estiverem elevados. No tratamento com intuito paliativo é fundamental a preservação da qualidade de vida da doente. 4. TERAPÊUTICA ALVO O desenvolvimento na compreensão da patogénese molecular dos tumores, no decurso das duas últimas décadas, conduziu à identificação e desenvolvimento de terapêuticas biológicas com actuação em alvos específicos. Tratamento médico no cancro da mama 297

A terapêutica alvo é um tratamento dirigido a alvos moleculares específicos envolvidos em vias fundamentais da proliferação e disseminação tumoral e envolve o uso de anticorpos monoclonais. Um anticorpo monoclonal é uma proteína sintética que foi preparada expressamente para atingir antigénios associados à célula tumoral. O trastuzumab foi o primeiro agente a demonstrar, em 1998, a sua eficácia em cancros da mama com sobreexpressão de HER-2. Os mecanismos de acção destes agentes são diferentes dos da terapêutica citotóxica, originando um aumento da eficácia ao produzir efeitos aditivos e de sinergismo em combinação com a QT 52,53. Os agentes biológicos melhor estudados até à data são o trastuzumab, o lapatinib e o bevacizumab. 4.1. TRASTUZUMAB O trastuzumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-her-2 que actua no domínio extracelular de HER-2. O receptor 2 do factor de crescimento epidérmico humano (HER-2) é uma proteína transmembranar tirosinocinase que faz parte da família HER, de quatro receptores de factores de crescimento (HER-1 - HER-4) 54. A sobreexpressão de HER-2 e/ou a amplificação do gene HER-2 tem valor prognóstico e preditivo nas doentes com cancro da mama, e o resultado positivo selecciona as doentes para tratamento com trastuzumab, que mostrou inibir a proliferação das células do cancro da mama que sobreexpressa HER-2 55. A positividade HER-2 ocorre em cerca de 15-20% dos cancros da mama e está associada com doença agressiva, elevado risco de recidiva e sobrevivência diminuída 54. A American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists (ASCO/ CAP) recomenda que se considere positiva a marcação por IHQ se houver mais de 30% de células invasivas com marcação intensa (+++) ou amplificação do gene HER-2/neu numa relação superior a 2,2 (comparada com o sinal de fluorescência do cromossoma 17) 8,55. No entanto, a maioria dos ensaios não considerou uma definição tão restritiva em relação à positividade do HER-2, e, no Consenso de St. Gallen 2009, apenas uma minoria aceitou esta restrição 8. O trastuzumab actua sobre os tumores HER- 2+ através de quatro mecanismos diferentes de acção: activação da citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC); prevenção da formação de p95 HER-2 (uma forma muito activa e complexa de HER-2), inibição da proliferação celular (inibe a sinalização intracelular activada pelo HER-2) e inibição da angiogénese regulada pelo HER-2. O tratamento com trastuzumab está indicado: Tratamento neo-adjuvante: há ensaios randomizados que mostram vantagem na sobrevivência nas doentes tratadas com trastuzumab e QTNA em relação às tratadas apenas com QTNA 56. É recomendada a utilização a título neo-adjuvante pelo Consenso de St. Gallen 2009 8. Tratamento adjuvante, em esquemas com QTA concomitante ou sequencial. Até publicação dos resultados do ensaio FinHER, que preconiza uma administração de mais curta duração, recomenda-se tratamento durante 1 ano, a doentes com tumores HER2, de tamanho superior a 1 cm 8. Tratamento de doentes com cancro da mama metastizado cujos tumores sobreexpressam HER-2. Há ensaios randomizados que mostram uma melhoria significativa do intervalo livre de progressão e sobrevivência global quando se associa a QT ao trastuzumab, nomeadamente com o docetaxel 57. Outros ensaios em que foram usadas drogas, como a vinorelbina, derivados da platina, capecitabina e gemcitabina em combinação com o trastuzumab mostram taxas de resposta entre 24-81%, em esquemas de primeira a quinta linha 58-61. O uso de trastuzumab está associado com cardiotoxicidade, pelo que todos os doentes devem ter uma monitorização cardíaca com 298 Capítulo 38

avaliação da fracção de ejecção ventricular antes do tratamento, de 3 em 3 meses no decurso do mesmo e até 24 meses após a sua interrupção. O risco desta toxicidade é maior se utilizado em associação com antraciclinas ou em doentes que tenham recebido previamente antraciclinas. 4.2. LAPATINIB O lapatinib é um inibidor oral da tirosinocinase que tem como alvo os receptores HER-1 e HER-2, sendo um potente inibidor reversível destes receptores 18,62. É utilizado na terapêutica do cancro da mama metastizado, cujos tumores sobreexpressem o HER-2 e que progrediram sob ou após tratamento prévio com trastuzumab 18,62,63. A combinação da capecitabina com o lapatinib mostrou maior sobrevivência livre de doença que a capecitabina em monoterapia 64. O lapatinib é o único agente em monoterapia ou em associação com a capecitabina que pode ser considerado na terapêutica de doentes com metástases cerebrais que progrediram após trastuzumab 65. 4.3. BEVACIZUMAB É um anticorpo monoclonal humanizado dirigido especificamente ao factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), sendo este um mediador da angiogénese, que é essencial à proliferação e crescimento do tumor. A sobreexpressão de VEGF tem sido correlacionada com prognóstico reservado 66,67. O bevacizumab ao ligar-se ao VEGF impede-o de se ligar aos seus receptores nas células endoteliais vasculares, inibindo a sua acção próangiogénica. Estudos pré-clínicos mostraram que o bevacizumab pode reduzir a angiogénese tumoral e consequentemente inibir o crescimento de tumores sólidos, quer em monoterapia quer em combinação com QT. Há dois ensaios fase III em que se associou o bevacizumab com o paclitaxel (ECOG 2100) e docetaxel (AVADO) que mostraram melhoria significativa do intervalo livre de doença e taxa de resposta global em relação aos taxanos em monoterapia 68-70. Outros citostáticos foram já associados ao bevacizumab 71. Os efeitos secundários mais comuns são a hipertensão arterial e apenas uma ligeira exacerbação dos efeitos secundários atribuídos à QT 72. A associação bevacizumab-paclitaxel pode ser usada em primeira linha na doença metastática 45. 5. BIFOSFONATOS Os bifosfonatos actuam por inibição da actividade dos osteoclastos na reabsorção óssea 73. Há ensaios clínicos randomizados que mostram a eficácia dos bifosfonatos na redução da incidência de complicações ósseas nas mulheres com cancro da mama e metastização óssea; verifica-se redução de fracturas e de hipercalcemia 74. Estas conclusões estão associadas à terapêutica com bifosfonatos orais (clodronato e ibandronato, toma diária) e endovenosos (pamidronato, ibandronato, ácido zoledrónico, administração cada 21-28 dias). O tratamento com o ácido zoledrónico tem mostrado ser superior ao pamidronato no tratamento da hipercalcemia maligna e na redução de risco de fracturas em doentes com metastização óssea 75. Este tratamento é habitualmente bem tolerado, sendo mais frequentes os efeitos secundários gastrointestinais com a administração oral; nas prescrições endovenosas é recomendada a monitorização da função renal e pode haver aumento da dor após a perfusão inicial 18. Foram também descritos casos de osteonecrose da mandíbula, que parece poder ser evitada com uma boa higiene oral. A cirurgia dentária também pode aumentar o risco. Embora na maioria dos ensaios a duração máxima do tratamento com bifosfonatos seja de 2 anos, a duração óptima é desconhecida 18. A ASCO recomenda o uso de bifosfonatos até um substancial declínio do performance status da doente. Tratamento médico no cancro da mama 299

Actualmente não há dados suficientes no uso de bifosfonatos em mulheres sem doença metastática óssea ou sem hipercalcemia maligna 18. O estudo Does Adjuvant Zoledronic Acid RedUce REcurrence in Breast Cancer? (AZURE), realizado em 3.360 doentes com doença não metastática e randomizadas em dois ramos com e sem ácido zoledrónico associado ao tratamento standard, veio mostrar que o intervalo livre de doença aos 5 anos era maior no grupo tratado com ácido zoledrónico, sugerindo a hipótese de o ácido zoledrónico ter actividade antitumoral global 76. 6. NOVAS ESTRATÉGIAS Estão em curso novas terapêuticas, nomeadamente mecanismos de reparação do ADN, que podem ser uma arma terapêutica para os tumores para os quais não existe actualmente terapêutica alvo: os tumores triplos negativos. Um determinado número de cancros da mama são hereditários e baseados em mutações dos genes BRCA1 e BRCA2. Por outro lado, estas mutações também são encontradas em casos esporádicos. Estes genes são pelo menos parcialmente necessários para reparar o ADN por recombinação homóloga. Os tumores triplos negativos, que correspondem a 15% dos cancros da mama, têm frequentemente esta mutação. As células com defeito na reparação do ADN têm maior sensibilidade aos inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1). A PARP1 está envolvida na manutenção da integridade do genoma, actuando na reparação de quebras da molécula de ADN de cadeia única (IPARP 2-3). A inactivação desta reparação pelos inibidores da PARP1 durante a fase S do ciclo celular induz falhas na dupla cadeia de ADN. Este mecanismo pode conferir letalidade sintética a células com defeitos de homologia da dupla cadeia Os inibidores PARP1, só ou em combinação, podem vir a ser altamente eficazes na terapêutica de cancros com BRCA inactivo devido à sua alta sensibilidade a estes inibidores e a ausência de efeitos deletérios destes componentes nas células normais com recombinação homóloga activa 18,77. A proteómica do cancro está em grande expansão e pensa-se que permita obter biomarcadores com valor preditivo de resposta ou resistência ao tratamento, permitindo uma terapêutica individualizada. As vacinas no cancro são alvo de intensa investigação e há dados pré-clínicos e clínicos no cancro da mama que permitem pensar que as vacinas possam vir a ser uma alternativa terapêutica. 7. EFEITOS SECUNDÁRIOS A realização da QT implica o controlo analítico antes de cada ciclo e por vezes no NADIR (valor mais baixo das células sanguíneas antes da recuperação medular). A dose a administrar é mais frequentemente em função da superfície corporal mas, por exemplo, com os derivados da platina, é também aferida pela função renal. A toxicidade é variável de citostático para citostático e devem ser utilizadas medidas profilácticas no sentido de melhorar a tolerância ao tratamento. As toxicidades são descritas por grau de intensidade (0, I, II, III, e IV) e as toxicidades superiores ou iguais ao grau III podem implicar adiamento de ciclo e/ou redução de dose. As alterações hematológicas (leucopenia e trombocitopenia) são as mais frequentes e preocupantes. Há valores mínimos hematológicos para que a QT seja possível: neutrófilos > 1.000/ l e plaquetas > 75.000/ l. Por outro lado, são necessárias adequadas funções hepática, renal e cardíaca. Se são utilizados esquemas terapêuticos nos quais a probabilidade de neutropenia febril é superior ou igual a 20%, recomenda-se a profilaxia primária com granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), e se esta probabilidade for de 10-20%, devem ser tidas em conta as ca- 300 Capítulo 38

racterísticas individuais da doente 78. O G-CSF é também utilizado em profilaxia secundária após neutropenia febril ou necessidade de adiamento de ciclo. No caso de trombocitopenia é obrigatório o espaçamento dos ciclos e/ou redução de dose. No caso de anemia, pode também recorrer-se ao uso de factores de crescimento eritrocitário, mas estes devem ser usados na dose mínima eficaz e durante curto espaço de tempo por estarem descritos acidentes tromboembólicos e por se pensar poder haver risco de indução do crescimento tumoral 79. Pode ser necessária transfusão de glóbulos vermelhos em função do valor da hemoglobina e da clínica. Os fármacos com toxicidade cardíaca conhecida, por exemplo as antraciclinas e trastuzumab, requerem monitorização da fracção de ejecção ventricular. A terapêutica com citostáticos pode ser classificada em três classes em função do seu potencial emetogénico: de alto, intermédio e baixo grau (Quadro 5). A emese pode ser precoce, se acontece nas 24-48 h após QT, e/ou tardia, se acontece depois. Por vezes as doentes têm emese antecipatória por ansiedade associada ao tratamento e ida ao hospital. Nos tratamentos de intermédio e alto grau de emese, deve ser feita terapêutica antiemética profiláctica recorrendo a dois ou mais grupos de antieméticos. São utilizados com a QT os inibidores dos receptores da serotonina (5-HT3), corticóides, agentes pró-cinéticos como metoclopramida e ansiolíticos. Os 5-HT3 têm eficácia sobretudo na emese precoce. Os corticóides são eficazes na emese precoce e tardia; os restantes Quadro 5. Grau de emese por citostático podem ser usados como adjuvantes destes dois grupos principais na emese tardia. Mais recentemente surgiu um novo antiemético, o aprepitant, com eficácia na emese precoce e tardia. Tem acção a nível central e gastrointestinal, nos receptores NK1. Há vários protocolos de actuação na terapêutica antiemética adoptados por sociedades internacionais, nomeadamente da ASCO 2006 80. A estomatite surge com frequência e é dose dependente para fármacos como o 5-FU e o metotrexato. Apenas a crioterapia (gelo na boca, iniciando 5 min antes do início da perfusão e mantendo durante 30 min) parece ser útil na sua profilaxia 81. No tratamento pode ser recomendado o uso de colutórios de clorhexidina, bicarbonato, anestésicos locais e antimicóticos tópicos na sobreinfecção fúngica. A toxicidade da pele e anexos pode acontecer em particular com os taxanos, a capecitabina e as antraciclinas. Com os taxanos pode surgir rash cutâneo maculopapular pruriginoso e secura da pele, mais frequente nos antebraços e palmas das mãos e coloração castanha das unhas. O síndrome palmoplantar (SPP), que é uma eritrodisestesia com vários graus de manifestação, é mais frequente com a capecitabina, acontecendo em 15-20% das doentes, mas pode acontecer com as doxorrubicinas peguiladas e taxanos 82. A dose da capecitabina deve ser ajustada pela clearance da creatinina. Recomenda-se o uso da piridoxina oral, cremes hidratantes, utilização de água tépida na higiene e de calçado folgado. Grau: Alto Intermédio Baixo Adaptado de ASCO 2006. Cisplatina Carboplatina Doxorrubicina Epirrubicina Ciclofosfamida Paclitaxel Docetaxel Capecitabina Gemcitabina Vinorelbina Metotrexato 5-FU Tratamento médico no cancro da mama 301

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