ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

1. NOME DO MEDICAMENTO Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200 mg/245 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de emtricitabina e 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalente a 300,7 mg de tenofovir disoproxil succinato ou 136 mg de tenofovir). Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película (comprimido). Os comprimidos revestidos por película de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. são de cor azul, em forma oval, biconvexos e com as dimensões 20 mm x 10 mm. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. é indicado em terapêutica de associação de antirretrovirais para o tratamento de adultos infetados por VIH-1 (ver secção 5.1). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. também é indicado para o tratamento de adolescentes infetados por VIH-1 com idade compreendida entre os 12 e < 18 anos, com resistência aos NRTIs ou toxicidades que impossibilitem o uso de agentes de primeira linha (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da infeção por VIH. Posologia Adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos, que pesam, pelo menos, 35 kg: Um comprimido, uma vez por dia. Estão disponíveis as formulações em separado de emtricitabina e tenofovir disoproxil para o tratamento da infeção por VIH-1 se for necessário descontinuar ou modificar a dose de um dos componentes de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Por favor consulte o Resumo das Características do Medicamento destes mesmos medicamentos. Se ocorrer a omissão de uma dose de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. no período de 12 horas após a hora em que esta é habitualmente administrada, Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. deve ser administrado logo que for possível e o esquema de administração habitual deve ser retomado. Se ocorrer a omissão de uma dose de Emtricitabina/aenofovir disoproxil Krka e tiverem decorrido mais de 12 horas e estiver quase na hora de ser administrada a próxima dose, a dose omitida não deve ser administrada e o esquema de administração habitual deve ser retomado. Se ocorrer vómito no espaço de 1 hora após a administração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d., deve ser administrado outro comprimido. Se ocorrer vómito 1 hora após a administração de 2

Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d., não deve ser administrada uma segunda dose. Populações especiais Idosos: Não é necessário um ajuste posológico (ver secção 5.2). Compromisso renal: A emtricitabina e o tenofovir são eliminados por excreção renal e, nos indivíduos com disfunção renal, a exposição à emtricitabina e ao tenofovir está aumentada (ver secções 4.4 e 5.2). Adultos com compromisso renal: Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. só deve ser utilizado em indivíduos com depuração da creatinina (ClCr) <80 ml/min se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais. Ver Tabela 1. Tabela 1: Recomendações posológicas em adultos com compromisso renal Tratamento da infeção por VIH-1 Compromisso renal ligeiro Dados limitados de estudos clínicos apoiam a administração uma vez por (ClCr 50-80 ml/min) dia de emtricitabina/tenofovir disoproxil (ver secção 4.4). Compromisso renal moderado A administração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (ClCr 30-49 ml/min) em intervalos de 48 horas é recomendada, com base em dados de modelos farmacocinéticos de dose única para a emtricitabina e o tenofovir disoproxil em indivíduos não infetados por VIH com graus variáveis de Compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) e doentes sujeitos a hemodiálise compromisso renal (ver secção 4.4). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não está recomendado porque não podem ser obtidas as reduções de dose adequadas com o comprimido de associação de dose fixa. Doentes pediátricos com compromisso renal: A utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não é recomendada em doentes pediátricos infetados por VIH-1 com idade inferior a 18 anos e com compromisso renal (ver secção 4.4). Compromisso hepático: Não é necessário um ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2). População pediátrica: A segurança e eficácia de emtricitabina/tenofovir disoproxil em crianças com idade inferior a 12 anos de idade não foram estabelecidas (ver secção 5.2). Modo de administração Administração por via oral. Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. deve ser administrado preferencialmente com alimentos. Os comprimidos de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. podem ser desintegrados em, aproximadamente, 100 ml de água, sumo de laranja ou sumo de uva e administrados imediatamente. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Geral Transmissão do VIH: Embora uma supressão virológica efectiva com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Devem ser tomadas precauções para prevenir a transmissão de acordo com as orientações nacionais. 3

Doentes infetados por VIH-1 com mutações Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. deve ser evitado em doentes previamente tratados com antirretrovirais que apresentem estirpes do VIH-1 com a mutação K65R (ver secção 5.1). Doentes infetados pelo vírus da hepatite B ou C Os doentes infetados por VIH-1 com hepatite crónica B ou C em tratamento com terapêutica antirretroviral têm um risco acrescido de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Os médicos deverão consultar as normas orientadoras atuais para o tratamento do VIH para a gestão da infeção por VIH em doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B (VHB) ou pelo vírus da hepatite C (VHC). No caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, por favor consulte também o Resumo das Características do Medicamento destes mesmos medicamentos. Consulte também Utilização com ledispavir e sofosbuvir ou sofosbuvir e velpatasvir, em baixo. O tenofovir (disoproxil) está indicado para o tratamento da infeção por VHB e a emtricitabina demonstrou atividade contra o VHB em estudos farmacodinâmicos, mas a segurança e eficácia de emtricitabina/tenofovir disoproxil não foram especificamente estabelecidas em doentes com infeção crónica por VHB. A descontinuação do tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. em doentes infetados por VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os doentes infetados por VHB que descontinuarem o tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. devem ser cuidadosamente monitorizados, com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do tratamento. Se apropriado, pode justificar-se o recomeço do tratamento da hepatite B. Em doentes com doença hepática avançada ou cirrose, a descontinuação do tratamento não é recomendada, uma vez que a exacerbação da hepatite após o tratamento pode dar origem a descompensação hepática. Doença hepática A segurança e a eficácia de emtricitabina/tenofovir disoproxil não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas significativas subjacentes. A farmacocinética de tenofovir foi estudada em doentes com compromisso hepático, não sendo necessário ajuste posológico. A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em doentes com compromisso hepático. Uma vez que o metabolismo hepático da emtricitabina é mínimo e sendo esta eliminada por via renal, é improvável que seja necessário um ajuste da posologia de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nos doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 5.2). Os doentes infetados por VIH-1 com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica ativa, têm uma frequência aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada (TARC) e devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica. Se nestes doentes existir evidência de agravamento da doença hepática, tem que ser considerada a descontinuação ou interrupção do tratamento. Efeitos renais e ósseos em adultos Efeitos renais A emtricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Têm sido notificados casos de insuficiência renal, compromisso renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi) com a utilização de tenofovir disoproxil (ver secção 4.8). Monitorização renal Antes de iniciar Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. para o tratamento da infeção por VIH-1, 4

recomenda-se que a depuração da creatinina seja calculada em todos os indivíduos. Nos indivíduos sem fatores de risco para a doença renal, recomenda-se que a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) seja monitorizada após duas a quatro semanas de uso, após três meses de uso e depois, em intervalos de três a seis meses. Nos indivíduos em risco de doença renal, é necessária uma monitorização mais frequente da função renal. Consulte também Coadministração com outros medicamentos, em baixo. Controlo renal Se o fosfato sérico for < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou a depuração da creatinina diminuir para valores < 50 ml/min em qualquer doente tratado com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d., a função renal deve ser reavaliada dentro de uma semana, incluindo a determinação das concentrações de glucose e potássio no sangue e da glucose na urina (ver secção 4.8, tubulopatia proximal). Deve considerar-se a interrupção do tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. em doentes com diminuição da depuração da creatinina para valores < 50 ml/min ou uma diminuição do fosfato sérico para níveis < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). A interrupção do tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. também deve ser considerada em caso de declínio progressivo da função renal nos casos em que não foi identificada qualquer outra causa. A segurança renal com emtricitabina/tenofovir disoproxil foi apenas estudada de forma muito limitada em doentes infetados por VIH-1 com função renal comprometida (depuração da creatinina < 80 ml/min). São recomendados ajustes no intervalo posológico para doentes infetados por VIH-1 com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml/min (ver secção 4.2). Dados limitados de estudos clínicos sugerem que um intervalo posológico prolongado não é ideal e pode resultar em toxicidade aumentada e possível resposta inadequada. Além disso, num pequeno estudo clínico, um subgrupo de doentes com depuração da creatinina entre 50 e 60 ml/min tratado com tenofovir disoproxil em associação com emtricitabina a cada 24 horas apresentou uma exposição ao tenofovir 2 a 4 vezes superior e um agravamento da função renal (ver secção 5.2). Por conseguinte, é necessário fazer uma cuidadosa avaliação do risco-benefício quando se administra Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. em doentes com depuração da creatinina < 60 ml/min e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada. Adicionalmente, a resposta clínica ao tratamento deve ser cuidadosamente monitorizada nos doentes que estejam sob tratamento com um intervalo posológico prolongado de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. A utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não é aconselhada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) e em doentes sujeitos a hemodiálise, uma vez que não podem ser realizadas as reduções de dose adequadas com o comprimido de associação de dose fixa (ver secções 4.2 e 5.2). Efeitos ósseos As anomalias ósseas (contribuindo infrequentemente para fraturas) podem ser associadas a tubulopatia renal proximal (ver secção 4.8). Se se suspeitar de anomalias ósseas deve recorrer-se a consulta apropriada. Num estudo clínico controlado com a duração de 144 semanas que comparou o tenofovir disoproxil com estavudina em associação com a lamivudina e efavirenz em doentes sem terapêutica antirretroviral prévia, observaram-se pequenas diminuições na densidade mineral óssea (DMO) a nível da anca e da coluna em ambos os grupos de tratamento. Às 144 semanas, as diminuições na DMO a nível da coluna e as alterações nos biomarcadores ósseos desde o início foram significativamente maiores no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil. Neste grupo, as diminuições na DMO a nível da anca foram significativamente maiores até às 96 semanas. Contudo, durante as 144 semanas, não houve um risco aumentado de fraturas ou evidência de alterações ósseas clinicamente relevantes. Noutros estudos (prospetivo e transversal), as diminuições mais pronunciadas da DMO foram observadas em doentes tratados com tenofovir disoproxil como parte de um regime contendo um inibidor da protease potenciado. Devem considerar-se regimes de tratamento alternativos em doentes com osteoporose que estão em elevado risco de fraturas. 5

Efeitos renais e ósseos na população pediátrica Existem incertezas associadas aos efeitos a longo prazo da toxicidade óssea e renal do tenofovir disoproxil. Além disso, a reversibilidade da toxicidade renal não pode ser completamente verificada. Por conseguinte, recomenda-se uma abordagem multidisciplinar para ponderar adequadamente, caso a caso, o equilíbrio benefício/risco do tratamento, decidir acerca da monitorização apropriada durante o tratamento (incluindo a decisão de suspender o tratamento) e considerar a necessidade de suplementação. Efeitos renais: No estudo clínico GS--US-104-0352 foram notificadas reações adversas renais consistentes com tubulopatia renal proximal em doentes pediátricos infetados por VIH-1 com idade compreendida entre os 2 e < 12 anos (ver secções 4.8 e 5.1). Monitorização renal A função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) deve ser avaliada antes do tratamento e monitorizada durante o tratamento como nos adultos infetados por VIH-1 (ver acima). Controlo renal Se for confirmado que o fosfato sérico é < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) em qualquer doente pediátrico a receber Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d., a função renal deve ser reavaliada dentro de uma semana, incluindo os níveis sanguíneos de glucose e potássio e as concentrações de glucose na urina (ver secção 4.8, tubulopatia proximal). Se se suspeitar de anomalias renais, ou caso estas sejam detetadas, deve recorrer-se a consulta com um nefrologista para se considerar a interrupção do tratamento. A interrupção do tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krkad.d. também deve ser considerada em caso de declínio progressivo da função renal nos casos em que não foi identificada qualquer outra causa. Coadministração e risco de toxicidade renal Aplicam-se as mesmas recomendações que nos adultos (ver Coadministração com outros medicamentos, em baixo). Compromisso renal A utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não é recomendada em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secção 4.2). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser iniciado em doentes pediátricos com compromisso renal e deve ser descontinuado em doentes pediátricos que desenvolvam compromisso renal durante a terapêutica com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Efeitos ósseos O tenofovir disoproxil pode causar uma diminuição da DMO. Desconhecem-se presentemente os efeitos das alterações na DMO associadas ao tenofovir disoproxil sobre a saúde óssea a longo prazo e sobre o risco futuro de fraturas (ver secção 5.1). Se se detetar ou suspeitar de anomalias ósseas em doentes pediátricos, deve recorrer-se a consulta com um endocrinologista e/ou nefrologista. Peso e parâmetros metabólicos Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto que para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado. 6

Disfunção mitocondrial após exposição in utero Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se presentemente se estas afeções neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresentem sinais clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não afetam as recomendações nacionais atuais para utilizar a terapêutica antirretroviral em mulheres grávidas para prevenção da transmissão vertical do VIH. Síndrome de Reativação Imunológica Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Infeções oportunistas Os doentes infetados por VIH-1 em tratamento com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ou qualquer outra terapêutica antirretroviral podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção por VIH e, por conseguinte, devem permanecer sob observação clínica cuidadosa de médicos com experiência no tratamento de doentes com doenças associadas ao VIH. Osteonecrose Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a TARC, apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos. Coadministração com outros medicamentos A utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. deve ser evitada concomitantemente ou pouco tempo após a utilização de medicamentos nefrotóxicos (ver secção 4.5). Caso seja inevitável a utilização concomitante de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. e agentes nefrotóxicos, a função renal deve ser monitorizada semanalmente. Foram notificados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses altas ou múltiplos fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) em doentes infetados por VIH-1 tratados com tenofovir disoproxil e com fatores de risco para disfunção renal. Se Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. for coadministrado com um AINE, a função renal deve ser devidamente monitorizada. 7

Foi notificado um risco mais elevado de compromisso renal em doentes infetados por VIH-1 em tratamento com tenofovir disoproxil em associação com um inibidor da protease potenciado com ritonavir ou cobicistate. Nestes doentes, é necessária a monitorização cuidadosa da função renal (ver secção 4.5). Em doentes infetados por VIH-1 com fatores de risco renal, a coadministração de tenofovir disoproxil com um inibidor da protease potenciado deve ser cuidadosamente avaliada. Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contêm emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida ou outros análogos da citidina, como a lamivudina (ver secção 4.5). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser administrado concomitantemente com adefovir dipivoxil. Utilização com ledipasvir e sofosbuvir ou sofosbuvir e velpatasvir A coadministração de tenofovir disoproxil com ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir demonstrou aumentar as concentrações plasmáticas de tenofovir, especialmente quando utilizado em conjunto com um regime contra o VIH contendo tenofovir disoproxil e um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistate). A segurança de tenofovir disoproxil quando coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir e um potenciador farmacocinético não foi estabelecida. Os riscos e benefícios potenciais associados à coadministração devem ser considerados, especialmente em doentes com um maior risco de disfunção renal. Os doentes medicados com ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir concomitantemente com tenofovir disoproxil e um inibidor da protease do VIH potenciado devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir disoproxil. Coadministração de tenofovir disoproxil e didanosina: A coadministração não é recomendada porque resulta num aumento de 40 a 60% da exposição sistémica à didanosina, o que pode aumentar o risco de reações adversas relacionadas com a didanosina (ver secção 4.5). Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose láctica, ocasionalmente fatais. A coadministração de tenofovir disoproxil e didanosina numa dose diária de 400 mg tem sido associada a uma diminuição significativa na contagem de células CD4, possivelmente devido a um aumento da didanosina fosforilada (i.e. ativa) por interação intracelular. A coadministração de uma dose reduzida de 250 mg de didanosina com tenofovir disoproxil tem sido associada a notificações de taxas elevadas de falência virológica com as várias associações testadas. Terapêutica tripla com análogos nucleosídeos Tem havido notificações de uma elevada percentagem de falência virológica e de emergência de resistência, numa fase inicial, em doentes infetados por VIH-1, quando o tenofovir disoproxil foi administrado em associação com lamivudina e abacavir, assim como com lamivudina e didanosina, num regime uma vez por dia. Existe uma grande semelhança estrutural entre a lamivudina e a emtricitabina e semelhanças na farmacocinética e farmacodinâmica destes dois fármacos. Deste modo, podem observar-se os mesmos problemas caso Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. seja administrado com um terceiro análogo nucleosídeo. Idosos Emtricitabina/tenofovir disoproxil não foi estudado em indivíduos com idade superior a 65 anos. Os indivíduos com mais de 65 anos são mais suscetíveis de apresentar a função renal diminuída, portanto, a administração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nestes indivíduos deve ser efetuada com precaução. Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. contém lactose mono-hidratada. Portanto, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp, ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 8

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Uma vez que Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. contém emtricitabina e tenofovir disoproxil, as interações que foram identificadas com estes medicamentos individualmente podem ocorrer com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Os estudos de interação só foram realizados em adultos. A farmacocinética no estado estacionário da emtricitabina e tenofovir não foi afetada quando a emtricitabina e o tenofovir disoproxil foram administrados em associação comparativamente a cada medicamento administrado isoladamente. Os estudos de interação farmacocinética in vitro e clínica demonstraram que o potencial para interações mediadas pelo CYP450, envolvendo a emtricitabina e o tenofovir disoproxil com outros medicamentos, é baixo. Utilização concomitante não recomendada Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contenham emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida ou outros análogos da citidina, tais como a lamivudina (ver secção 4.4). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser administrado concomitantemente com adefovir dipivoxil. Didanosina: A coadministração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. e didanosina não é recomendada (ver secção 4.4 e a Tabela 2). Medicamentos eliminados por via renal: Uma vez que a emtricitabina e o tenofovir são excretados principalmente pelos rins, a coadministração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. com medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa (ex. cidofovir) poderá aumentar as concentrações séricas da emtricitabina e do tenofovir e/ou dos medicamentos administrados concomitantemente. A utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. deve ser evitada concomitantemente ou pouco tempo após a utilização de medicamentos nefrotóxicos. Alguns exemplos destes medicamentos incluem, mas não se limitam a, aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarneto, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou interleucina-2 (ver secção 4.4). Outras interações As interações entre emtricitabina/tenofovir disoproxil ou o(s) seu(s) componente(s) individual(ais) e outros medicamentos estão indicadas na Tabela 2 abaixo (um aumento é indicado como, uma diminuição como, sem alteração como, duas vezes por dia como b.i.d. e uma vez por dia como q.d. ). Se disponíveis, os intervalos de confiança de 90% são indicados entre parênteses. Tabela 2: Interações entre os componentes individuais de emtricitabina/tenofovir disoproxil e outros medicamentos Medicamento por áreas terapêuticas ANTI-INFECIOSOS Antirretrovirais Inibidores da protease Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) 9

Medicamento por áreas terapêuticas Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina NRTIs Didanosina/Tenofovir disoproxil Didanosina/Emtricitabina Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Atazanavir: AUC: 25% ( 42 a 3) C max: 28% ( 50 a 5) C min: 26% ( 46 a 10) Tenofovir: AUC: 37% C max: 34% C min: 29% Interação não estudada. Darunavir: Tenofovir: AUC: 22% C min: 37% Interação não estudada. Lopinavir/Ritonavir: Tenofovir: AUC: 32% ( 25 a 38) C min: 51% ( 37 a 66) Interação não estudada. A coadministração de tenofovir disoproxil e didanosina resulta num aumento de 40-60% da exposição sistémica à didanosina, o que poderá aumentar o risco para reações adversas relacionadas com a didanosina. Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose láctica, ocasionalmente fatais. A coadministração de tenofovir disoproxil e didanosina numa dose diária de 400 mg tem sido associada a uma diminuição significativa na contagem de células CD4, possivelmente devido a um aumento da didanosina fosforilada (i.e. ativa) por interação intracelular. A coadministração de uma dose reduzida de 250 mg de didanosina com tenofovir disoproxil tem sido associada a notificações de taxas elevadas de falência virológica com as várias associações testadas para o tratamento da infeção por VIH-1. Interação não estudada. Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir, incluindo doenças renais. A função renal deverá ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir, incluindo doenças renais. A função renal deverá ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir, incluindo doenças renais. A função renal deverá ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Não se recomenda a coadministração de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. e didanosina (ver secção 4.4). 10

Medicamento por áreas terapêuticas Lamivudina/Tenofovir disoproxil Efavirenz/Tenofovir disoproxil Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Lamivudina: AUC: 3% ( 8% a 15) C max: 24% ( 44 a 12) C min: NC Tenofovir: AUC: 4% ( 15 a 8) C max: 102% ( 96 a 108) C min: NC Efavirenz: AUC: 4% ( 7 a 1) C max: 4% ( 9 a 2) C min: NC Tenofovir: AUC: 1% ( 8 a 6) C max: 7% ( 6 a 22) C min: NC ANTI-INFECIOSOS Agentes antivirais contra o vírus da hepatite B (VHB) Adefovir dipivoxil/tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil: AUC: 11% ( 14 a 7) C max: 7% ( 13 a 0) C min: NC Tenofovir: AUC: 2% ( 5 a 0) C max: 1% ( 7 a 6) C min: NC Agentes antivirais contra o vírus da hepatite C (VHC) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Ledipasvir: AUC: 96% ( 74 a 121) C max: 68% ( 54 a 84) C min: 118% ( 91 a 150) Sofosbuvir: GS-331007 2 : C min: 42% ( 34 a 49) Atazanavir: C min: 63% ( 45 a 84) Ritonavir: C min: 45% ( 27 a 64) Emtricitabina: Tenofovir: C max: 47% ( 37 a 58) C min: 47% ( 38 a 57) Ledipasvir: Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Lamivudina e Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não devem ser administrados concomitantemente (ver secção 4.4). Não é necessário um ajuste posológico de efavirenz. Adefovir dipivoxil e Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não devem ser administrados concomitantemente (ver secção 4.4). O aumento das concentrações plasmáticas de tenofovir resultantes da coadministração de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir pode aumentar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A segurança do tenofovir disoproxil no contexto terapêutico de ledipasvir/sofosbuvir e de um potenciador farmacocinético (ex. ritonavir ou cobicistate) não foi estabelecida. A associação deve ser utilizada com precaução com monitorização renal frequente, se não estiverem disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4). O aumento das concentrações plasmáticas de tenofovir 11

Medicamento por áreas terapêuticas Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Sofosbuvir: AUC: 27% ( 35 a 18) C max: 37% ( 48 a 25) GS-331007 2 : Darunavir: Ritonavir: C min: 48% ( 34 a 63) Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 50% ( 42 a 59) C max: 64% ( 54 a 74) C min: 59% ( 49 a 70) Ledipasvir: AUC: 34% ( 41 a 25) C max: 34% ( 41 a 25) C min: 34% ( 43 a 24) Sofosbuvir: GS-331007 2 : Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 98% ( 77 a 123) C max: 79% ( 56 a 104) C min: 163% ( 137 a 197) Ledipasvir: Sofosbuvir: GS-331007 2 : Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) resultantes da coadministração de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir pode aumentar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A segurança do tenofovir disoproxil no contexto terapêutico de ledipasvir/sofosbuvir e de um potenciador farmacocinético (ex. ritonavir ou cobicistate) não foi estabelecida. A associação deve ser utilizada com precaução com monitorização renal frequente, se não estiverem disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4). Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A função renal deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A função renal deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). 12

Medicamento por áreas terapêuticas Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Emtricitabina: Rilpivirina: Tenofovir: AUC: 40% ( 31 a 50) C min: 91% ( 74 a 110) Sofosbuvir: GS-331007 2 Ledipasvir: Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A função renal deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Dolutegravir Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 65% ( 59 a 71) C max: 61% ( 51 a 72) C min: 115% ( 105 a 126) Sofosbuvir: GS-331007 2 : C min: 42% ( 37 a 49) Velpatasvir: AUC: 142% ( 123 a 164) C max: 55% ( 41 a 71) C min: 301% ( 257 a 350) Atazanavir: O aumento das concentrações plasmáticas de tenofovir resultantes da coadministração de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir pode aumentar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A segurança do tenofovir disoproxil no contexto terapêutico de sofosbuvir/velpatasvir e de um potenciador farmacocinético (ex. ritonavir ou cobicistate) não foi estabelecida. 13

Medicamento por áreas terapêuticas Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) C min: 39% ( 20 a 61) Ritonavir: C min: 29% ( 15 a 44) Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) A associação deve ser utilizada com precaução com monitorização renal frequente (ver secção 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Emtricitabina: Tenofovir: C max: 55% ( 43 a 68) C min: 39% ( 31 a 48) Sofosbuvir: AUC: 28% ( 34 a 20) C max: 38% ( 46 a 29) GS-331007 2 : Velpatasvir: C max: 24% ( 35 a 11) Darunavir: Ritonavir: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 39% ( 33 a 44) C max: 55% ( 45 a 66) C min: 52% ( 45 a 59) Sofosbuvir: AUC: 29% ( 36 a 22) C max: 41% ( 51 a 29) GS-331007 2 : O aumento das concentrações plasmáticas de tenofovir resultantes da coadministração de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir pode aumentar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A segurança do tenofovir disoproxil no contexto terapêutico de sofosbuvir/velpatasvir e de um potenciador farmacocinético (ex. ritonavir ou cobicistate) não foi estabelecida. A associação deve ser utilizada com precaução com monitorização renal frequente (ver secção 4.4). O aumento das concentrações plasmáticas de tenofovir resultantes da coadministração de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir pode aumentar 14

Medicamento por áreas terapêuticas Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Velpatasvir: C max: 30% ( 41 a 17) C min: 63% ( 43 a 85) Lopinavir: Ritonavir: Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A segurança do tenofovir disoproxil no contexto terapêutico de sofosbuvir/velpatasvir e de um potenciador farmacocinético (ex. ritonavir ou cobicistate) não foi estabelecida. A associação deve ser utilizada com precaução com monitorização renal frequente (ver secção 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina: Tenofovir: C max: 42% ( 27 a 57) Sofosbuvir: GS-331007 2 : Velpatasvir: Raltegravir: C min: 21% ( 58 a 48) Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 40% ( 34 a 45) C max: 46% ( 39 a 54) C min: 70% ( 61 a 79) Sofosbuvir: Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A função renal deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Espera-se que a administração concomitante de 15

Medicamento por áreas terapêuticas Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) C max: 38% ( 14 a 67) GS-331007 2 : Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) sofosbuvir/velpatasvir e efavirenz diminua as concentrações plasmáticas de velpatasvir. Não se recomenda a coadministração de sofosbuvir/velpatasvir com regimes contendo efavirenz. Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Velpatasvir: AUC: 53% ( 61 a 43) C max: 47% ( 57 a 36) C min: 57% ( 64 a 48) Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 81% ( 68 a 94) C max: 77% ( 53 a 104) C min: 121% ( 100 a 143) Sofosbuvir: GS-331007 2 : Velpatasvir: Emtricitabina: Rilpivirina: Tenofovir: AUC: 40% ( 34 a 46) C max: 44% ( 33 a 55) C min: 84% ( 76 a 92) Sofosbuvir: C max: 19% ( 40 a 10) Não é recomendado ajuste posológico. O aumento da exposição do tenofovir pode potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir disoproxil, incluindo doenças renais. A função renal deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção 4.4). Não é necessário ajuste posológico. 16

Medicamento por áreas terapêuticas disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ribavirina/Tenofovir disoproxil Agentes antivirais contra o vírus herpes Famciclovir/Emtricitabina Antimicobacterianos Rifampicina/Tenofovir disoproxil CONTRACETIVOS ORAIS Norgestimato/Etinilestradiol/ Tenofovir disoproxil IMUNOSSUPRESSORES Tacrolímus/Tenofovir disoproxil/emtricitabina ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) GS-331007 2 : C max: 23% ( 30 a 16) Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: C max: 25% ( 8 a 45) Ribavirina: AUC: 26% ( 20 a 32) C max: 5% ( 11 a 1) C min: NC Famciclovir: AUC: 9% ( 16 a 1) C max: 7% ( 22 a 11) C min: NC Emtricitabina: AUC: 7% ( 13 a 1) C max: 11% ( 20 a 1) C min: NC Tenofovir: AUC: 12% ( 16 a 8) C max: 16% ( 22 a 10) C min: 15% ( 12 a 9) Norgestimato: AUC: 4% ( 32 a 34) C max: 5% ( 27 a 24) C min: NC Etinilestradiol: AUC: 4% ( 9 a 0) C max: 6% ( 13 a 0) C min: 2% ( 9 a 6) Tacrolímus: AUC: 4% ( 3 a 11) C max: 3% ( 3 a 9) C min: NC Emtricitabina: AUC: 5% ( 9 a 1) C max: 11% ( 17 a 5) C min: NC Tenofovir: AUC: 6% ( 1 a 13) C max: 13% ( 1 a 27) C min: NC Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Não é necessário ajuste posológico da ribavirina. Não é necessário ajuste posológico de famciclovir. Não é necessário ajuste posológico. Não é necessário ajuste posológico de norgestimato/etinilestradiol. Não é necessário ajuste posológico de tacrolímus. 17

Medicamento por áreas terapêuticas Metadona/Tenofovir disoproxil Efeitos sobre os níveis dos fármacos Alteração média em percentagem da AUC, Cmax, Cmin com intervalos de confiança de 90% se disponíveis (mecanismo) Metadona: AUC: 5% ( 2 a 13) C max: 5% ( 3 a 14) C min: NC Recomendação respeitante à coadministração com Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Não é necessário ajuste posológico de metadona. NC = Não calculado. 1 Dados gerados a partir de uma administração simultânea com ledipasvir/sofosbuvir. A administração escalonada (intervalo de 12 horas) apresentou resultados semelhantes. 2 O metabolito circulante predominante do sofosbuvir. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Uma quantidade moderada de dados em mulheres grávidas (entre 300-1.000 gravidezes expostas) indicam ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal associadas à emtricitabina e tenofovir disoproxil. Os estudos da emtricitabina e do tenofovir disoproxil em animais não indicam toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Por este motivo, a utilização de Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. pode ser considerada durante a gravidez, se necessário. Amamentação A emtricitabina e o tenofovir são excretados no leite humano. Existe informação insuficiente sobre os efeitos da emtricitabina e do tenofovir em recém-nascidos/lactentes. Por este motivo, Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. não deve ser utilizado durante a amamentação. Como regra geral, recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem, em qualquer circunstância, para evitar a transmissão de VIH à criança. Fertilidade Não existem dados disponíveis sobre o efeito de emtricitabina/tenofovir disoproxil em humanos. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos de emtricitabina ou tenofovir disoproxil sobre a fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, os indivíduos devem ser informados que foram descritas tonturas durante o tratamento com emtricitabina e tenofovir disoproxil. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança As reações adversas notificadas mais frequentemente, consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a emtricitabina e/ou tenofovir disoproxil, foram náuseas (12%) e diarreia (7%) num estudo clínico aberto aleatorizado em adultos (GS-01-934, ver secção 5.1). O perfil de segurança de emtricitabina e tenofovir disoproxil neste estudo foi consistente com a experiência anterior com estes fármacos quando cada um foi administrado com outros fármacos antirretrovirais. Resumo tabulado das reações adversas As reações adversas consideradas no minímo, como possivelmente relacionadas com o tratamento com tenofovir disoproxil e emtricitabina, provenientes de estudos clínicos e experiência pós- 18

comercialização em doentes infetados por VIH-1, encontram-se descritas na Tabela 3, abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100) ou raros ( 1/10.000, < 1/1.000). Tabela 3: Resumo tabulado das reações adversas associadas a tenofovir disoproxil e emtricitabina baseado em estudo clínico e experiência pós-comercialização Frequência I Emtricitabina I Tenofovir disoproxil Doenças do sangue e do sistema linfático: Frequentes: neutropenia Pouco frequentes: anemia 2 Doenças do sistema imunitário: Frequentes: reação alérgica Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito frequentes: hipofosfatemia 1 Frequentes: hiperglicemia, hipertrigliceridemia Pouco frequentes: hipocaliemia 1 Raros: acidose láctica Perturbações do foro psiquiátrico: Frequentes: insónia, sonhos anormais Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: cefaleias tonturas Frequentes: tonturas cefaleias Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: diarreia, náuseas diarreia, vómitos, náuseas Frequentes: Pouco frequentes: Afeções hepatobiliares: Frequentes: Raros: Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Muito frequentes: Frequentes: elevação da amilase incluindo elevação da amilase pancreática, elevação da lipase sérica, vómitos, dor abdominal, dispepsia elevação da aspartato aminotransferase sérica (AST) e/ou da alanina aminotransferase (ALT), hiperbilirrubinemia erupção cutânea vesicular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea, prurido, urticária, alterações da pigmentação cutânea (hiperpigmentação) 2 dor abdominal, distensão abdominal, flatulência pancreatite elevação das transaminases esteatose hepática, hepatite erupção cutânea Pouco frequentes: angioedema 3 Raros: angioedema Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Muito frequentes: elevação da creatina cinase Pouco frequentes: rabdomiólise 1, fraqueza muscular 1 Raros: osteomalacia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para fracturas) 1,3, miopatia 1 Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: elevação da creatinina, proteinúria, tubulopatia renal proximal incluindo síndrome de Fanconi 19

Frequência Emtricitabina Tenofovir disoproxil Raros: insuficiência renal (aguda e crónica), necrose tubular aguda, nefrite (incluindo nefrite intersticial aguda) 3, diabetes insípida nefrogénica Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito frequentes: astenia Frequentes: dor, astenia 1 Esta reação adversa pode ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal. Não se considera associada de forma causal ao tenofovir disoproxil na ausência desta condição. 2 Quando a emtricitabina foi administrada a doentes pediátricos, a anemia foi frequente e a alteração da pigmentação cutânea (hiperpigmentação) foi muito frequente. 3 Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização mas não foi observada em estudos clínicos controlados aleatorizados em adultos ou em estudos clínicos em pediatria VIH com a emtricitabina ou em estudos clínicos controlados aleatorizados ou no programa de acesso alargado para o tenofovir disoproxil. As categorias de frequência foram estimadas a partir de um cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos à emtricitabina nos estudos clínicos controlados aleatorizados (n=1.563) ou ao tenofovir disoproxil nos estudos clínicos controlados aleatorizados e no programa de acesso alargado (n=7.319). Descrição de reações adversas selecionadas Compromisso renal: Como Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Krka d.d. pode causar lesão renal, é recomendada a monitorização da função renal (ver secção 4.4). Geralmente, a tubulopatia renal proximal resolveu-se ou melhorou após a interrupção de tenofovir disoproxil. Contudo, em alguns doentes infetados por VIH-1, as diminuições da depuração da creatinina não se resolveram completamente apesar da interrupção do tenofovir disoproxil. Os doentes em risco de compromisso renal (como por exemplo, os doentes com fatores iniciais de risco renal, doença por VIH avançada ou doentes a receberem medicamentos nefrotóxicos concomitantes) estão em maior risco de ter uma recuperação incompleta da função renal apesar da interrupção do tenofovir disoproxil (ver secção 4.4). Interação com didanosina: A administração concomitante de tenofovir disoproxil e didanosina não é recomendada pois resulta num aumento de 40-60% da exposição sistémica à didanosina o que poderá aumentar o risco para reações adversas relacionadas com a didanosina (ver secção 4.5). Raramente, foram notificadas pancreatite e acidose láctica, ocasionalmente fatais. Parâmetros metabólicos: O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4). Síndrome de Reativação Imunológica: Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4). Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4). População pediátrica A avaliação das reações adversas relacionadas com a emtricitabina baseia-se na experiência de três estudos pediátricos (n = 169), em que doentes pediátricos infetados por VIH, com idade compreendida entre os 4 meses e os 18 anos, sem terapêutica antirretroviral prévia (n = 123) e com exposição anterior ao tratamento (n = 46) foram tratados com emtricitabina em associação com outros agentes antirretrovirais. Em adição às reações adversas notificadas nos adultos, a anemia (9,5%) e as alterações da pigmentação cutânea (31,8%) ocorreram mais frequentemente nos ensaios clínicos em doentes pediátricos do que em adultos (ver secção 4.8, Resumo tabulado das reações adversas). A avaliação das reações adversas relacionadas com o tenofovir disoproxil baseia-se em dois ensaios 20