Eficácia acaricida de uma nova combinação de fipronil e permetrina contra carrapatos Ixodes ricinus e Rhipicephalus sanguineus

Dumont et al. Parasites & Vectors (2015) 8:51 DOI 10,1186/s13071-015-0681-0 PESQUISA Acesso Aberto Eficácia acaricida de uma nova combinação de fipronil e permetrina contra carrapatos Ixodes ricinus e Rhipicephalus sanguineus Pascal Dumont 1, Theodore Chester 2, Boyd Gale 3, Mark de Soll 2, Josephus J Fourie 4 and Frederic Beugnet 1 Resumo Informações gerais: Foram conduzidos dois estudos cegos, controlados, para avaliar a eficácia acaricida de uma nova combinação de fipronil e permetrina (Frontline Tri-Act /Frontect ) contra duas espécies de carrapatos. O Estudo A avaliou a eficácia do produto tanto contra Ixodes ricinus como contra Rhipicephalus sanguineus e o Estudo B avaliou apenas a eficácia contra R. sanguineus. Métodos: 16 (Estudo A) e 12 (Estudo B) cães adultos, saudáveis, foram alocados em dois grupos em cada estudo. Os cães do Grupo 1 serviram como controles não tratados. Os cães no Grupo 2 foram tratados uma vez no dia 0 com uma nova formulação spot-on tópica, contendo 6,76% (p/v) de fipronil + 50,48% (p/v) de permetrina. Cada um dos cães do Estudo A foi infestado com 50 carrapatos adultos não alimentados de cada espécie, e cada um dos cães do Estudo B foi infestado com 50 carrapatos Rhipicephalus sanguineus adultos antes do tratamento (dia -2 no Estudo A, dia -1 no Estudo B) e após o tratamento nos dias 7, 14, 21 e 28. Os carrapatos foram removidos e contados 48h depois do tratamento (dia 2) ou infestações subsequentes (dias 9, 16, 23 e 30). A eficácia carrapaticida foi definida como a redução percentual do número de carrapatos vivos no grupo tratado em comparação como o grupo controle não tratado. Resultados: No grupo tratado, a eficácia percentual contra R. sanguineus foi 100%, 100%, 100%, 100% e 96,7% no Estudo A, e 94,4%, 100%, 100%, 98,7% e 98,0% no Estudo B para as contagens realizadas nos dias 2, 9, 16, 23 e 30, respectivamente. No Estudo A, para I. ricinus a eficácia percentual foi 100%, 100%, 100%, 100% e 99,2% para as contagens realizadas nos dias 2, 9, 16, 23 e 30, respectivamente. Em cada um dos estudos, houve uma diferença significativa nos números da média geométrica de carrapatos vivos entre o grupo tratado e o controle em cada leitura realizada (p = 0,005 para cada um dos dias no Estudo A e p < 0,005 para cada um dos dias no Estudo B). Conclusões: Uma única administração tópica de uma combinação de fipronil e permetrina proporciona excelente efeito acaricida tanto contra I. ricinus como contra R. sanguineus durante pelo menos 4 semanas. Palavras chave: Carrapatos, Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus, Permetrina, Fipronil, Cão, Acaricida, Frontline Tri-Act /Frontect. 1Merial S.A.S., 29 Av. Tony Garnier, 69007 Lyon, França. 2Merial Limited, 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096, EUA. 3Charles River Laboratories Preclinical Services Ireland Ltd., Carrentrila, Ballina, Co. Mayo, Irlanda. 4ClinVet International (Pty) Ltd, PO Box 11186, 9321 Universitas, Bloemfontein, África do Sul PET_018_17_AF_ESTUDOS_TECNICOS_FOLHETO2.indd 1 28/04/17 11:05

INFORMAÇÕES GERAIS As infestações por carrapatos representam um importante problema para os cães e seus proprietários. Ixodes ricinus e Rhipicephalus sanguineus são duas das espécies de carrapatos mais comuns que infestam cães na Europa. São conhecidos por infestarem também o homem e são vetores para agentes de várias doenças importantes tanto caninas como humanas [1,2]. Medidas de controle adequadas contra essas espécies para prevenir e tratar infestações são, portanto, muito importantes para a saúde e o bem-estar dos cães. Ixodes ricinus está amplamente distribuído por toda o continente europeu [3] e é a espécie de carrapato mais comum no noroeste da Europa [4]. A distribuição dessa espécie de carrapato está se expandindo tanto em área como em período de atividade, possivelmente devido às mudanças climáticas [5-7]. Nos cães, I. ricinus é o vetor de Anaplasma phagocytophilum, Borrelia burgdorferi sensu lato e do vírus da encefalite transmitida por carrapatos (TBE) [3]. No homem, pode servir como vetor para B. burgdorferi sensu lato, Babesia divergens, Babesia microti e também para o vírus da TBE [1]. Rhipicephalus sanguineus tem uma distribuição mundial e é a espécie de carrapato (ou complexo de espécies) mais comumente encontrada infestando cães [8]. É o vetor dos patógenos mais comuns veiculados por carrapatos nos cães, o que inclui Ehrlichia spp., Rickettsia spp., Babesia spp. e Hepatozoon canis [3,8-10], bem como os patógenos da febre maculosa e erliquiose humana. O controle adequado das infestações por carrapatos é importante tanto para a saúde do cão como para prevenir que estes carreiem e sirvam como uma fonte de manutenção de carrapatos no ambiente doméstico de seus proprietários. Várias formulações de tratamentos tópicos e com coleiras foram utilizadas como estratégia para combater as infestações em cães [8,11-13]. Fipronil é um dos inseticidas/acaricidas mais amplamente utilizados para controlar pulgas e carrapatos tanto em cães como em gatos [14-18], animais de produção [19] e no homem [20,21]. Frontline Tri-Act /Frontect é uma nova combinação de 6,76%p/v de fipronil e 50,48% p/v de permetrina, desenvolvida como solução tópica mensal para cães para proporcionar controle de um amplo espectro de ectoparasitas. Foram conduzidos estudos para confirmar a eficácia acaricida dessa combinação contra carrapatos I. ricinus e R. sanguineus. MÉTODOS Os estudos foram delineados de acordo com as diretrizes da World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP - Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária) para a avaliação da eficácia de parasiticidas no tratamento, prevenção e controle da infestação por pulgas e carrapatos em cães e gatos [22], e foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas (BPC) descritas na Cooperação Internacional para a Harmonização de Requisitos Técnicos para o Registro de Produtos Veterinários (VICH diretriz 9). Animais Nenhum dos cães tinha sido exposto a ectoparasiticidas nos três meses anteriores ao estudo. Antes da alocação para cada estudo, 20 cães Beagle sadios (no Estudo A) e 14 cães sem raça definida (no Estudo B) foram infestados com aproximadamente 50 ± 5 R. sanguineus adultos, não alimentados (relação entre os sexos aproximadamente igual) e depois de 48h os carrapatos foram removidos de cada um dos cães e contados. Dois cães machos e duas fêmeas com as menores contagens de carrapatos foram excluídos do Estudo A e os dois cães (independente do sexo) com as menores contagens de carrapatos foram excluídos do Estudo B. Os cães remanescentes foram classificados dentro de cada sexo por contagem decrescente de carrapatos e distribuídos em blocos com dois cães cada um. Dentro dos blocos, cada cão foi aleatoriamente alocado para os grupos tratado e não tratado. O manejo dos cães atendeu os requisitos para seu bem-estar de acordo com as exigências da Merial, África do Sul, e da Comissão Institucional Irlandesa para Cuidados e Uso de Animais. Os cães foram alojados individualmente. Antes do início de cada estudo, um exame clínico assegurou que todos os cães eram saudáveis e adequados para a inclusão. Durante todo o estudo, os cães foram observados diariamente para verificar a presença de alguma alteração na saúde. Tratamentos Os cães do Grupo 1 dos Estudos A e B serviram como controles não tratados. Os cães do Grupo 2 dos dois estudos foram tratados uma vez no dia 0 com uma formulação tópica contendo 6,76% (p/v) de fipronil e 50,48% (p/v) de permetrina, com o volume total correspondendo a uma pipeta de tamanho apropriado, com base no peso corporal, de tal forma que os cães com peso menor ou igual a 10 kg receberam 1,0 ml, cães com peso superior a 10 e inferior a 20 kg receberam 2,0 ml e cães com peso superior a 20 e inferior a 40 kg receberam 4,0 ml. O volume total do produto foi dividido em duas frações aproximadamente iguais e colocadas na pele da linha média do pescoço. Uma fração foi aplicada entre a base do crânio e as escápulas e a outra foi aplicada na frente das escápulas. Durante 4h após o tratamento do último animal, todos os animais foram observados de hora em hora para verificar se havia qualquer reação adversa. Carrapatos Os carrapatos usados no estudo foram I. ricinus adultos, não alimentados (50 fêmeas com 4-5 machos adicionais para cada desafio) e R. sanguineus adultos, não alimentados (proporção aproximadamente igual entre os dois sexos), que não eram conhecidos como sendo resistentes a qualquer ectoparasiticida. Os carrapatos eram originários de populações europeias de carrapatos, agora criados sob condições experimentais. Os carrapatos I. ricinus eram originários de populações naturais do Reino Unido, Eslováquia e Irlanda, e os carrapatos R. sanguineus usados no Estudo A eram originários de populações naturais de Oxford, Reino Unido, e os usados no Estudo B eram originários de coletas de campo na França. Infestação e contagem de carrapatos Nos dois estudos, os cães foram infestados antes do tratamento (dia - 2 no Estudo A, dia -1 no Estudo B) e depois do tratamento nos dias 7, 14, 21 e 28 com 50 R. sanguineus adultos, não alimentados (proporção aproximadamente igual entre os dois sexos). No Estudo A cada cão foi infestado também com 50 carrapatos I. ricinus fêmeas adultas (com pelo menos 10 machos I. ricinus para estimular a aderência das fêmeas) ao mesmo tempo. Os carrapatos vivos aderidos aos cães foram removidos e contados nos dias 2, 9, 16, 23 e 30 (48h após o tratamento ou infestação). Os carrapatos Ixodes ricinus e R. sanguineus foram contados e registrados separadamente. Somente as fêmeas I. ricinus foram contadas enquanto que no caso de R. sanguineus foram contados fêmeas e machos. Para as infestações por carrapatos e contagens no Estudo A, os cães foram anestesiados com injeções intramusculares de quetamina (Narketan, Vetoquinol, aproximadamente 10,0 mg/kg) e xilazina (Chanazine, Chanelle, aproximadamente 2,0 mg/kg). No Estudo B, os cães foram sedados com medetomidina (Domitor, Pfizer, 0,06 mg/kg) apenas para as infestações por carrapatos. ANÁLISE DOS DADOS Para cada espécie de carrapato, as contagens totais de carrapatos vivos foram transformadas no logaritmo natural de (contagens + 1) para o cálculo das médias geométricas (MG) por grupo de tratamento em cada avaliação. Como descrito nas diretrizes da WAAVP, o uso de médias geométricas permite descrever uma tendência central, enquanto que a média aritmética mantém o mesmo peso para dados extremos. A eficácia percentual do grupo tratado em comparação com o grupo controle foi calculada em cada leitura realizada após o tratamento, usando a fórmula 100 [(C-T)/C], onde C é a MG do grupo controle e T é a MG do grupo tratado. No Estudo A, o grupo tratado foi comparado com o grupo controle em cada leitura realizada após o tratamento usando o teste de ranqueamento de Friedman, com os blocos definidos como os blocos de alocação. O teste era bicaudado usando um nível de significância de 5%. Todas as análises foram realizadas usando SAS Versão 9.1.3. No Estudo B, os grupos foram comparados por uma análise não paramétrica usando o teste Mann-Whitney. Para a análise estatística, foi usado SAS Versão 9.3 TS Nível 1 M2. RESULTADOS Não foi observada nenhuma reação adversa ao tratamento em nenhum dos cães dos dois estudos, incluindo o período de 4h após o tratamento. Um resumo das contagens de carrapatos e resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1 (Estudo A) e Tabela 2 (Estudo B). A eficácia percentual do grupo tratado contra R. sanguineus foi 100%, 100%, 100%, 100% e 96,7% no Estudo A, e 94,4%, 100%, 100%, 98,7% e 98,0% no Estudo B para as contagens realizadas nos dias 2, 9, 16, 23 e 30, respectivamente. Nos dois estudos e em cada avaliação, houve uma diferença significativa na média geométrica de carrapatos vivos entre o grupo tratado e o controle (p = 0,005 para todos os dias no Estudo A e p < 0,005 para todos os dias no Estudo B). Para I. ricinus, a eficácia percentual do grupo tratado foi 100%, 100%, 100%, 100% e 99,2% para as contagens realizadas nos dias 2, 9, 16, 23 e 30, respectivamente. Houve uma diferença significativa na média geométrica do número de carrapatos vivos entre o grupo tratado e o controle em cada avaliação (p = 0,005 para cada dia). Além disso, a maioria dos cães permaneceu livre de carrapatos vivos nos grupos tratados. Todos os cães tratados com o spot-on testado não foram infestados por carrapatos nas contagens realizadas para I. ricinus nos dias 2, 9, 16 e 23. No dia 30, 6 dos 8 cães tratados não abrigavam nenhum carrapato (dados não apresentados). No Estudo A, nenhum carrapato foi encontrado nos cães tratados nas contagens realizadas para R. sanguineus nos dias 2, 9, 16 e 23. No dia 30, apenas 2 dos 8 cães estavam infestados por carrapatos. No Estudo B todos os cães do grupo tratado não estavam infestados por carrapatos nos dias 9 e 16. Nos dias 23 e 30, 4 dos 6 cães tratados estavam sem carrapatos (dados não apresentados). PET_018_17_AF_ESTUDOS_TECNICOS_FOLHETO2.indd 2-3 28/04/17 11:05

Tabela 1. Eficácia de uma nova combinação de fipronil e permetrina contra Rhipicephalus sanguineus e Ixodes ricinus (Estudo A). Espécie de carrapato Discussão Os resultados dos estudos aqui apresentados demonstram que um único tratamento tópico com a combinação de fipronil e permetrina proporciona excelente eficácia tanto contra I. ricinus como contra R. sanguineus. Nos dois estudos, em cada contagem nas leituras realizadas, a taxa média de infestação no grupo controle tanto para I. ricinus como para R. sanguineus, foi muito boa. No grupo controle, o número médio de I. ricinus por cão variou de 30,7 a 36,7 carrapatos por cão, enquanto que para R. sanguineus o número médio de carrapatos por cão variou de 22,8 a 31,8 no Estudo A e de 27,0 a 38,7 no Estudo B. Comparando, não foram encontrados carrapatos vivos nos cães tratados com a combinação de fipronil e permetrina em nenhum dos estudos nas contagens no dia 9 e no dia 16, e apenas um número muito baixo de carrapatos encontrados nos dias 2, 23 e 30 (Tabelas 1 e 2). Esses resultados Dia do estudo Dia do estudo estão dentro dos limites do que já foi publicado com outras formulações acaricidas spot-on como Frontline Combo ou Advantix [8,12,13,16-18], e ultrapassa o limiar regulatório europeu de mais de 90% de eficácia avaliada com 48h para poder ter a indicação. Média geométrica de carrapatos vivos Cães controle não tratados (n=8) Cães tratados (n=8) Eficácia (%) R. sanguineus 2 31,8 0,0 100,0* R. sanguineus 9 24,8 0,0 100,0* R. sanguineus 16 27,8 0,0 100,0* R. sanguineus 23 22,8 0,0 100,0* R. sanguineus 30 24,7 0,7 96,7* I. ricinus 2 36,7 0,0 100,0* I. ricinus 9 32,5 0,0 100,0* I. ricinus 16 30,7 0,0 100,0* I. ricinus 23 31,6 0,0 100,0* I. ricinus 30 33,3 0,3 99,2* * Diferença significativa entre as médias da população de carrapatos dos grupos tratado e controle (p = 0,005) Frontline Tri-Act /Frontect também mostrou ter eficácia repelente e parasiticida contra carrapatos Dermacentor [23], pulgas [24,25], mosquitos e flebotomíneos [26,27], indicando que a combinação de fipronil e permetrina pode ser um importante componente na redução do risco de transmissão da maioria das doenças caninas transmitidas por vetores. Tabela 2. Eficácia de uma nova combinação de fipronil e permetrina contra Rhipicephalus sanguineus (Estudo B). Média geométrica de carrapatos vivos Conclusões Concluindo, uma única administração tópica de uma combinação de fipronil e permetrina proporciona excelente eficácia acaricida tanto contra I. ricinus como contra R. sanguineus durante 4 semanas, pelo menos. O produto é seguro e também pode ser usado para reduzir o risco dos carrapatos transmitirem patógenos aos cães. Cães controle não tratados (n=8) Cães tratados (n=8) Eficácia (%) 2 35,9 2,0 97,4* 9 27,0 0,0 100,0* 16 33,1 0,0 100,0* 23 38,7 0,5 98,7* 30 32,0 0,6 98,0* * Diferença significativa entre as médias da população de carrapatos dos grupos tratado e controle (p < 0,005) Conflito de interesses O trabalho aqui relatado foi financiado por Merial Limited. Todos os autores eram funcionários ou terceirizados da Merial. Contribuições dos autores PD, STC, BG, MS e FB participaram do delineamento dos estudos e protocolos, e PD, BG, JF e FB realizaram os estudos. STC compilou e analizou os dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final. Agradecimentos Os autores são muito gratos a todos os monitores, pesquisadores e quadro de funcionários dos locais em que o estudo foi realizado (Irlanda e África do Sul), e que estão ligados aos autores ou atuaram como CROs (Organização de Pesquisa Contratada) independentes que participaram dos estudos, e asseguraram que elevados padrões de BPC fossem seguidos. Frontline Tri-Act e Frontect são marcas registradas da Merial na França e com registro pendente em outros países. Todas as outras marcas são de propriedade de seus respectivos donos. Este documento é apresentado apenas com finalidades científicas. Qualquer referência feita aqui a uma marca ou marca registrada tem apenas finalidade informativa e não tem objetivo comercial ou para diluir os direitos do(s) respectivo(s) proprietário(s) da(s) marca(s) ou marca(s) registrada(s). Recebido: 20 de Janeiro de 2015 Aceito: 21 de Janeiro de 2015. Publicado online: 27 de Janeiro de 2015. Referências bibliográficas 1. Dantas-Torres F, Chomel BB, Otranto D. Ticks and tickborne diseases: a One Health perspective. Trends Parasitol. 2012;28:437 46. 2. Wilhelmsson P, Lindblom P, Fryland L, Nyman D, Jaenson TG, Forsberg P, et al. Ixodes ricinus ticks removed from humans in Northern Europe: seasonal pattern of infestation, attachment sites and duration of feeding. Parasit Vectors. 2013;6:362. 3. Chomel B. Tick-borne infections in dogs-an emerging infectious threat. Vet Parasitol. 2011;179:294 301. 4. Claerebout E, Losson B, Cochez C, Casaert S, Dalemans AC, De Cat A, et al. Ticks and associated pathogens collected from dogs and cats in Belgium. Parasit Vectors. 2013;6:183. 5. Beugnet F, Chalvet-Monfray K. Impact of climate change in the epidemiology of vector-borne diseases in domestic carnivores. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2013;36:559 66. 6. Gray JS, Dautel H, Estrada-Pena A, Kahl O, Lindgren E. 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