ONDE ESTAMOS NO TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL Dr. Paulo Roberto Abrão Ferreira Infectologia UNIFESP CRT DST Aids de São Paulo
Conflitos de interesses Atividades de pesquisa clínica: Roche, BMS, Janssen, Boehringer, ABBVIE. Palestrante: Roche, Janssen, ABBVIE, GSK, Gilead. Apoio para atividades de educação médica: Roche, Janssen, Boehringer, ABBVIE, GSK, MSD. Realização de elastografia hepática pelo FIBROSCAN, comercialmente. Funcionário público federal e estadual. Membro do comitê técnico assessor para hepatites virais do Ministério da Saúde (até dezembro de 2013). Membro do comitê técnico assessor do Programa estadual de hepatites virais de São Paulo.
Visão histórica de onde viemos?
Evolução do tratamento do HCV RBV Suppressão do HCV com combinação DAA (PI + NI) Cura de diversos perfis de pacientes sem IFN IFN Prova de conceito DAAs (IP) Telaprevir e Boceprevir Combinacao de outros DAAs com IFN Combinações de DAA sem IFN (GT 1) 1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015 PEG-IFNs Potencial de cura do HCV sem IFN demonstrado Aprovação de simeprevir e sofosbuvir (EUA) + RBV + PEG-IFN (GT 1) Primeiro esquema sem IFN: SOF + RBV for GT 2, 3 NI: inibidor nucleo(t)sídeo; PI: inibidor de protease
Por que a RVS é importante?
Razões para tratar precocemente Morbidade e mortalidade reduzidos em quem atinge RVS Taxas de resposta mais elevadas em pacientes com doença mais discreta, em comparação com a mais avançada RVS melhora a qualidade de vida
RVS reduz mortalidade por todas as causas Estudo com acompanhamento prolongado em 5 hospitais terciários na Europa e Canadá Pacientes com HCV e fibrose avançada/cirrose (n=230) tratados com esquema a base de IFN entre 1990 e 2003 Mortalidade por todas as causas (%) Sem RVS RVS Tempo (anos) P<0.001 van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308:2584 93.
Razões para tratar precocemente Morbidade e mortalidade reduzidos em quem atinge RVS Taxas de resposta mais elevadas em pacientes com doença mais discreta, em comparação com a mais avançada RVS melhora a qualidade de vida
Estadiamento de fibrose e RVS com TVR em virgens de tratamento* SVR (%) 100 80 60 40 20 80 78,8 68,4 53,5 0 n=630 n=580 n=247 n=185 F0 1 F2 F3 F4 *Pooled analysis of TVR phase 3 trials in treatment-naïve patients: ADVANCE, ILLUMINATE and OPTIMIZE P<0.0001, comparing F0 2 vs F3 4; P<0.0001, chi-square for trend Zeuzem S, et al. AASLD 2013: Abstract 1908
Razões para tratar precocemente Morbidade e mortalidade reduzidos em quem atinge RVS Taxas de resposta mais elevadas em pacientes com doença mais discreta, em comparação com a mais avançada RVS melhora a qualidade de vida
RVS está associada com melhora da HRQoL Pacientes com RVS tem melhora nos escores físicos e mentais estatisticamente significante comparado com o basal Variação média em relação ao basal 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0 P=0.003 SF-36 Physical Summary Scale RVS (n=178) P=NS P=0.01 SF-36 Mental Summary Sexual Summary Scale Scale Recidivantes (n=76) Bonkovsky HL, et al. J Hepatol 2007;46:420 31. HRQoL: health-related quality of life; NS: não significante; SF-36: short form 36
A importância da doença hepatica está aumentando Carcinoma hepatocelular, atualmente, é a segunda causa mais comum de morte por câncer no mundo Representam 6% e 9% da incidência global de cancer e mortalidade, respectivamente 746.000 mortes estimadas em 2012 World Cancer Report 2014. Eds Stewart BW, Wild CP:500.
Estamos sentados em uma bomba relógio chamada Hepatite C! A epidemia de HCV tem idade estimada de 30 anos A incidência de cirrose induzida pelo HCV e suas complicações aumentarão, substancialmente, nos próximos anos 2035 Os custos em saúde relacionados ao HCV são diretamente relacionados com a gravidade da doença http://www.cdc.gov/hepatitis/pdfs/disease_burden.pdf. Accessado em abril de 2014.
Os custos em saúde estão em escalada devido à progressão dos pacientes para doença hepática mais avançada Prevalência nos EUA (milhões) Prevalence Healthcare costs Custos em saúde ($ bilhões) 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 Pacientes portadores do HCV estão envelhecendo Doença hepática grave associada ao HCV terá uma grande influência nos sistemas de saúde a medida que estes pacientes envelhecerem Razavi H, et al. Hepatology 2013;57:2164 70.
Comparação da importância da hepatite C entre 1950 e 2030, no Brasil Razavi, et al..journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34 59
A revolução e as limitações dos DAA de primeira onda?
O advento dos DAAs primeira onda BILN-2061, um inibidor de protease (IP) NS3, demonstrou que um tratamento oral poderia reduzir os níveis de HCV RNA 1,2 Toxicidade cardíaca Primeira onda de IP aprovada para HCV genótipo 1 3 6 Telaprevir e boceprevir: aumentaram a RVS em combinação com PEG-IFN + RBV 1. Lamarre D. Nature 2003;426:186 9; 2. Reiser M, et al. Hepatology 2005;41:832 5; 3. Janssen-Cilag Ltd. Incivo (telaprevir) Summary of Product Characteristics. 2013; 4. Merck, Sharp & Dohme. Victrelis (boceprevir) Summary of Product Characteristics. 2013; 5. Poordad F, et al. N Eng J Med 2011;364:1195 206; 6. Jacobson IM, et al. N Eng J Med 2011;364:2405 16. DAA: direct-acting antiviral agent; SVR: sustained virological response
Avanços com os IP de primeira onda Praticamente, o dobro de chance de RVS, em relação a P+R. Maior chance de encurtamento do tratamento. Disponível no SUS (Brasil)
Barreira genética para a resistência dependente da resposta ao IFN? McHutchison JG. N Engl J Med. 2009; 360; 18 1827-1838 Hezode C. N Engl J Med. 2009; 360; 18 1839-1850 Kwo PY. Hepatology 2008;48:1027A NS3 Inhibitor Peg-IFN/RBV ~15% Discontinuações ~15% Falha virológica ~5% Escape ~10% Recidiva ~ 70% RVS No basal há cepas selvagens + cepas resistentes em pacientes virgens
Tempo de tratamento e interações medicamentosas: implicações na prática clínica Telaprevir: CYP 3A4 substrato e inibidor, P-gp substrato e inhibidor TVR + PR PR PR 0 12 24 48 12 semanas 24 44 semanas PR BOC + PR Boceprevir: CYP 3A4/5 substrato e inhibidor, P-gp substrato, substrato da aldo-ceto redutase Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Esquema complexo de tratamento Boceprevir Excesso de pílulas Telaprevir 3 x 4 píluas/dia Com alimento 1 2 x 3 pílulas/dia (C8H 2 /BID 3 ) Com alimento gorduroso am pm + + <75 kg PegIFN (semanalmente) RBV (diariamente) 75 kg ESQUEMA DE TRATAMENTO COMPLEXO Influência negativa na adesão, a qual varia inversamente com a frequência de doses ao dia 4 Baixa adesão tem uma importante influência no sucesso terapêutico em pacientes HCV GT-1 5 C8H, cada 8 horas; BID, duas vezes ao dia 1. Victrelis EU SmPC 2011; 2. Incivo EU SmPC 2011; 3. Incivek US prescribing information 2011; 4. Claxton A, et al. Clin Ther 2001;23:1296 1310; 5. McHutchison JG et al, Gastroenterology 2002;123:1061 1069
CUPIC: RVS12 e o risco de ocorrência de complicações graves em cirróticos Estudo CUPIC: terapia tripla (BOC + PEG-IFN + RBV or TVR + PEG-IFN + RBV) na vida-real em pacientes F4 Plaquetas Plaquetas 100,000/mm 3 >100,000/mm 3 Albumina N 37 31 <35 g/l Complicações, n (%) 19 (51.4%) 5 (16.1%) SVR12, n (%) 10 (27.0%) 9 (29.0%) Albumina N 74 306 35 g/l Complicações, n (%) 9 (12.2%) 19 (6.2%) SVR12, n (%) 27 (36.5%) 168 (54.9%) Fontaine H, et al. AFEF 2013. Abstract #C026: Hézode C, et al. Gastroenterology 2014. in press. BOC: boceprevir; PEG-IFN: interferon peguilado; RBV: ribavirina; RVS: resposta virológica sustentada; TVR: telaprevir
Quem tem sido tratado até o momento? Doença discreta (Hepatite crônica F0 F1) Doença significante (Hepatite cônica F2 F3; cirrose F4, Child Pugh A) Pacientes desafiadores: Doença avançada (cirrose, Child Pugh B C, HCC, TxH, HIV/HCV) GT 1 GT 2-3 GT 4, 5, 6 Esquemas com P/R +/- boceprevir - Cirróticos experimentados a ou telaprevir P/R ± TVR ou BOC - Pré e pós-transplante - Coinfectados Esquemas HIV/HCV com P/R - Inelegíveis-intolerantes ao IFN Esquemas com P/R GT: genótipe; HCC: carcinoma hepatocelular; TxH: pré e pós transplante hepático ; P/R: interferon peguilado/ribavirina
Os pacientes tratados representam apenas a ponta do iceberg ~40%-60% apenas dos pacientes são elegíveis para receber esquemas com IFN ~20% dos pacientes iniciam tratamento Tratados Não tratados North CS, et al. Gen Hosp Psych 2013;35:122 8.
E para o futuro? Onde vamos chegar?
Evolução das taxas de RVS em pacientes com hepatite C crônica (estudos não comparativos) 100 80 1986 1998 2001 2002 2011 2013 1998 2001 2002 2011 2013 91* * 81 63 79 RVS (%) 60 40 34 42 39 54 56 20 0 6 16 IFN IFN IFN/RBV IFN/RBV PEG-IFN PEG-IFN/ 6 m 1 12 m 1 6 m 1 12 m 1 12 m 1 RBV 12 m 1 PI/RBV/ PEG-IFN 6-12 m 2,3 SMV/RBV/ PEG-IFN 6-12 m 4 SOF/RBV/ PEG-IFN 3 m 5,6 * Taxa de RVS12 de 90% dentre pacientes com GT1 no estudo NEUTRINO de fase III (12 semanas de SOF+PEG-IFN+RBV). Adaptado de 1. Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71; 2. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals, 2013; 3. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, 2014; 4. Manns M, et al. EASL 2013. Oral #1413; 5. Lawitz E, et al. APASL 2013. Oral #LB-02; 6. Lawitz E, et al. N Engl J Med SMV: simeprevir; 2013;368:1878 87.
Então, onde vamos chegar, a partir de agora...? E possivel atingir altas taxas de RVS com tratamentos mais curtos 1 Podemos vislumbrar uma potencial transformação 2 Imagem retirada de Drenth JP. N Engl J Med 2013;368:1931 2 Com mais esquemas sem interferon a caminho 1. Gilead Sciences Europe. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014; 2. Drenth JP. N Engl J Med 2013;368:1931 2.
Múltiplos alvos terapêuticos válidos Hospedeiro Inibidores Mir122 -Miravirsen None 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B p7 Helicase None 4A Membraneous web (Preclin) NS5A NS5B 3 UTR Adaptado de Dr John Link, com permissão BIT225 Hospedeiro Polimerase Inibidores Inibidores de Inibidores NS5B NS5B de protease ciclofilina NS5A Alisporivir Nucs Non-nucs Sítio ativo de Complexo de SCY-635 Sítio Sítio enzimático enzima viral replicação não e enzimático alostérico Telaprevir enzimático Inibidores Ativo Dasabuvir Boceprevir Daclatasvir de Sofosbuvir (ABT-333) Simeprevir Ledipasvir entratada Meracitabine Deleobuvir Faldaprevir Ombitasvir (ABT-267) VX-135 BMS-791325 Asunaprevir GS-5816 IDX20963 PPI-383 Danoprevir ACH-3102 ACH-3422 G-9669 ABT-450 PPI-668 TMC647055 MK-5172 GSK2336805 Sovaprevir Samatasvir (IDX-719) NOTA: Lista não completa ACH-2684 MK-8742 Nuc: inibidor nucleotídeo; Non-nuc: inibidor não-nucleotídeo; UTR: região sem tradução
Reduzindo a duração do tratamento do HCV com os novos esquemas terapêuticos INÍCIO FT RVS24 48 semanas 24 semanas ANTES Tratmento Seguimento AGORA Tratamento Seguimento FT RVS12 1 Esquemas menos complexos, sem TGR, menos pílulas e com menos interações medicamentosas ou necessidades alimentares 1. Chen J, et al. Gastroenterology 2013;114:1450 5. FT: Fim de tratamento; RVS12/24: resposta virológica sustentada 12/24 semanas pós FT
Esquemas orais com RVS 90% para o GT 1 Sem análogos nucleotídeos Com análogos nucleotídeos NS5A RBV IP IP Não- nuc Nãonuc NS5A RBV RBV IP* NS5A* Nuc RBV RBV * segunda geração
Novos candidatos a cura Discreta AvançadaDescompensada Espectro de doença hepática Tratada atualmente Possibilidade de expandir os candidatos a cura* em todos os sentidos e em ambos os extremos 1. Tratamento sem IFN para pacientes IFN-inelegíveisintolerantes 2. Tratamento de pacientes com doença avançada, prétransplante e para prevenir a recorrência pós-transplante 3. Tratamento precoce (doença discreta) para prevenir a progressão de doença * Cura definida como RVS IFN: interferon
Novos medicamentos estão transformando nossa habilidade para tratar o HCV mas alguns poucos desafios permanecem A maré do HCV está indo embora Altas taxas de resposta em todos os genótipos GT 2 PEG-IFN não mais necessário deixando algumas piscinas de pacientes desafiadores que precisam ser avaliados Cirróticos GT3 experimentados Esquemas sem IFN para todos GT 33
Somos privilegiados por vivermos parte de uma verdadeira transformação no manejo do HCV F0 a F4 IFN-intolerantesinelegíveis GT 1 6 Transplante Descompensados Falha a tratamento prévio Co-infecção HIV/HCV IFN: interferon
É hora de inverter o iceberg Tratados
MUITO OBRIGADO! MUITO OBRIGADO!
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Visão histórica de onde viemos?
Uma entidade desconhecida Hepatite não A, não B Na década de 70 a causa infecciosa era desconhecida It seems likely that at least a proportion of such antigen-negative transfusion-associated hepatitis is caused by other infectious agents, not yet identified 1 1. Feinstone SM, et al. N Engl J Med 1975;292:767 70.
O agente não-a, não-b, transmitido com sucesso de pacientes para chimpazés Transmitida de pacientes para chimpanzés 1 4 pacientes e 1 doador de sangue implicado Controle Evidência bioquímica e histológica em 3/5 Não no controle X Principal suspeita may be a small, enveloped RNA virus 2 1. Alter HJ, et al. Lancet 1978;1:459 63; 2. Bradley DW, et al. Gastroenterology 1985;88:773 9.
Início da terapia com interferon Mesmo antes do virus ser identificado Estudo piloto de 10 pacientes com hepatite não-a, não- B receberam interferon- (IFN ) por até 12 meses Normalização de ALT e AST em pacientes tratados por 1 ano com injeções diárias IFN humano recombinante Image taken from Hoofnagle JH, et al. N Engl J Med 1986;315:1575 8 Hoofnagle JH, et al. N Engl J Med 1986;315:1575 8. ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate transaminase; MU: milhões de unidades
Um virus evasivo identificado através de pesquisa inovadora usando abordagem de clonagem Amostras de cdna derivadas de plasma de chimpanzés infectados Identificação de um clone cdna positivo Imagens retiradas de Choo QL, et al. Science 1989;244:359 62 Choo QL, et al. Science 1989;244:359 62.
A descoberta do HCV propiciou a base para muitos avanços Testes para proteger o suprimento de hemoderivados Testes diagnósticos HCV Formas de monitoração de resposta terapêutica Sistema de Replicon/ cultura de células Identificação de novos alvos terapêuticos
Evolução dos testes diagnósticos e de monitoração ELISA de primeira geração RIBA de segunda geração Positivo Negativo Positivo Negativo 76 24 96 4 RIBA foi mais sensível que a primeira geração de ELISA para o diagnóstico de hepatite não-a, não-b HCV foi responsável por quase todos os casos de hepatite não-a, não-b na França Marcellin P, et al. Lancet 1991;337:551 2. ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay; RIBA: recombinant immunoblot assay
Interferon: um desenvolvimento histórico (1991) INTERFERON Centenas de ISGs ativados Efeitos antivirais Efeitos imunomoduladores Efeitos antiproliferativos ISG: interferon stimulated gene
Ribavirina: a misteriosa parceira do (1998) Supostos mecanismos: o debate continua Antiviral Inibidor IMPDH Mutagênico RBV Imuno modulador Aumento da expressão de Genes IFN IFN: interferon; IMPDH: inosina 5 -monophosphato dehidrogenase; RBV: ribavirina
Esquemas terapêuticos iniciais Monoterapia com IFN 3 MU 3 x por semana A adição de ribavirin (RBV) ao IFN aumentou as taxas de resposta 1,2 Mecanismo de ação desconhecido 3 Interferon peguilado aumentou a exposição farmacológica, permitindo dose semanal 1. Brillanti S. Gastroenterology 1994;107:812 7; 2. Cornberg M. In: Hepatology A Clinical Textbook 2013, Flying Publisher:201 37; 3. Roche Products Limited. Copegus (ribavirin) Summary of Product Characteristics, September 2012. PEG-IFN: pegylated interferon
Demonstração da erradicação viral Após tratamento com IFN, alguns pacientes eliminaram o vírus e houve evidência de melhora histológical 1 Persistência de ALT normal e ausência de HCV RNA detectável 6 meses após IFN foi associado com ausência de HCV RNA intrahepático detectável e melhora histológica 2 N=344 pacientes com resposta virológica sustentada prolongada 3 HCV RNA Soro Fígado PBMC Indetectável 100% 98.3% 100% Histologia hepática 3 Melhor Estável Deteriorada 58% 32% 12% 1. Marcellin P, et al. Liver 1994;4:302 7; 2. Marcellin P, et al. Ann Intern Med 1997;127:875 81; 3. Maylin S, et al. Gastroenterology 2008;35:821 9. PBMC: peripheral blood mononuclear cells
Revelando os segredos da biologia do HCV: a chave para o desenvolvimento do tratamento com DAA Cortesia de Dr Charles Rice DAA: direct-acting antiviral agent
Manejo de paciente com tratamento prévio Challenging population where PEG-IFN could still be needed with currently-approved agents Prior null responders to PEG-IFN and RBV potentially benefit from extending to 24 weeks therapy 1 Investigational combinations being studied in this population include: Asunaprevir + daclatasvir SOF + simeprevir or daclatasvir SOF/ledipasvir ABT-450/r/ABT-267 + ABT-333 ± RBV MK-5172/MK-8742 ± RBV 1. Gilead Sciences Europe. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014. Ledipasvir, simeprevir, ABT-450/r, ABT-267, ABT-333, MK-5172 and MK-8742 are investigational agents and not approved for use in HCV by the EMA
Coinfecção HIV/HCV Tratamentos com PEG-IFN Esquemas exlusivamente orais
Coinfecção HIV/HCV Tratamentos com PEG-IFN Esquemas exclusivamente orais
HIV/HCV co-infection conclusions HIV/HCV co-infection SVR rates and tolerability similar to mono-infection With or without the use of PEG-IFN HIV/HCV co-infection no longer a special population EMA license for SOF includes patients co-infected HIV/HCV 1 Investigational DAAs being studied in this patient population include: SOF/ledipasvir ABT-450/r/ABT-267 + ABT-333 ± RBV MK-5172/MK-8742 ± RBV 1. Gilead Sciences Europe. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014.
Tratamento de doença avançada: cirrose
What else is on the horizon for HCV patients as we head towards IFN-free therapy? A number of IFN-free regimens are at an advanced stage of development, including: Asunaprevir + daclatasvir SOF + simeprevir or daclatasvir SOF/ledipasvir ABT-450/r/ABT-267 + ABT-333 ± RBV MK-5172/MK-8742 ± RBV Other combinations in development Asunaprevir, daclatasvir, simeprevir, ledipasvir, ABT-450/r, ABT-267, ABT-333, MK-5172 and MK-8742 are investigational agents and not approved for use in HCV by the EMA
Tratamento relacionado ao transplante Pré-transplante Pós-transplante
Tratamento pré-transplante para previnir recorrência pós-transplante
Tratamento pós-transplante para recorrência estabelecida da infecção pelo HCV
Summary There are promising data on the use of SOF + RBV in patients undergoing LT Being presented at this congress: Data on the compassionate use of SOF + RBV ( PEG-IFN) in patients with severe HCV recurrence following LT Data on the use of other investigational DAAs in patients undergoing LT SOF + simeprevir or daclatasvir ABT-450/r/ABT-267 + ABT-333 ± RBV Simeprevir, daclatasvir, ABT-450/r, ABT-267 and ABT-333 are investigational agents and not approved for use in HCV by the EMA
The future is here now 12 weeks SOF + RBV + PEG-IFN 12 weeks SOF + RBV + PEG-IFN GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 12 weeks SOF + RBV 12 weeks SOF + RBV + PEG-IFN EMA indication also allows for 24 weeks of therapy Gilead Sciences Europe. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014. GT: genotype; PEG-IFN: pegylated interferon; RBV: ribavirin; SOF: sofosbuvir