PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE

PATOGÊNESE VIRAL PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE DPMI/ICB/UFJF aripuana.watanabe@ufjf.edu.br

PATOGÊNESE VIRAL O prefixo pato (do grego, pathos) significa sofrimento ou doença sendo atualmente utilizado para definir os processos envolvidos nas doenças.

PATOGÊNESE VIRAL Patógeno: agentes infecciosos capazes de causar doença Patologia: estudo da natureza e das modificações estruturais e/ou funcionais produzidas por doença no organismo

PATOGÊNESE VIRAL Patogenicidade: capacidade do agente de infectar o hospedeiro e causar doença Patogênese ou patogenia: os dois termos são sinônimos e são utilizados para definir as etapas ou mecanismos envolvidos no desenvolvimento de uma doença.

PATOGÊNESE VIRAL Virulência é uma palavra que vem do latim (virulentia) e pode ser usada de várias maneiras; em algumas situações, o termo virulento é usado como sinônimo de patogênico. - variantes virulentas (ou patogênicas), capazes de causar doença - variantes não virulentas (ou não patogênicas), não causam doença ou causam doença branda

PATOGÊNESE VIRAL Transmissão Entrada Disseminação Mecanismos de Doença Resposta imune Excreção

PATOGÊNESE VIRAL Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios. Portanto, são parasitas obrigatórios de tecidos dentro do organismo.

PATOGÊNESE VIRAL 24 famílias de vírus que infectam humanos Centenas de Espécies 1 cél. eucarionte : 7 partículas virais

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL A patogênese viral é o estudo da relação entre o vírus e o organismo infectado. O termo patogênese descreve a indução de doença pelo vírus e não apenas a infecção.

PATOGÊNESE VIRAL Infecção não é sinônimo de doença. Mecanismos importantes podem ser elucidados ao comparar indivíduos infectados assintomáticos e indivíduos com doença.

PATOGÊNESE VIRAL INFECÇÃO DOENÇA - Entrada do vírus - Pode ou não ocorrer sintomas - sintomas leves - Vírus atinge órgão alvo - Sinais e sintomas associados a doença

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL Kramer A., et al., 2006

PATOGÊNESE VIRAL Microorganismo Principais doenças infecciosas Período de incubação Adenovírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 18 dias. Média: 8 dias Coronavírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 5 dias Influenza vírus Gripe 1 a 3 dias Poliovírus Rinovírus Poliomielite Infecção das vias aéreas superiores 3 a 35 dias. Média: 7 a 14 dias 12 horas a 5 dias. Média: 48 horas Rotavírus Gastroenterocolite 24 a 72 horas Simplex vírus Herpes 2 a 12 dias Vírus da hepatite B Vírus da hepatite C Vírus da imunodeficiência humana Hepatite Hepatite AIDS 45 a 180 dias. Média: 2 a 3 meses 2 semanas a 6 meses. Média: 6 a 9 semanas Menos de 1 ano até acima de dez Vírus sincicial respiratório Infecção das vias aéreas superiores 2 a 8 dias. Média: 5 dias

PATOGÊNESE VIRAL A relação infecção doença vai depender: do tipo de vírus da espécie viral do hospedeiro infectado da via de infecção da imunidade do hospedeiro

Destruição de tecidos Patogênese viral Indução e secreção de citocinas inflamatórias cytokine storm Disfunção celular sincício Efeito parâcrino HHV 8 Indução de tumores HPV e HTLV

Definir em termos moleculares a diferença entre infecção e doença: infecção ocorre replicação celular, porém ainda não ocorreu nenhum dos mecanismos de patogênese, ao contrário da doença, em que o mecanismo está instalado.

PATOGÊNESE VIRAL Infecção - mecanismo pelo qual o vírus introduz seu material genético na célula. Produtiva Novos vírus infecciosos Infecção Abortiva X Novos vírus infecciosos Latente Reativação Novos vírus infecciosos Infecção doença

PATOGÊNESE VIRAL O estabelecimento de uma infecção viral produtiva depende de: Susceptibilidade: existência de receptores para o vírus Permissividade: presença de fatores celulares que permitam a replicação viral eficiente Acessibilidade à célula alvo Resposta imune: pode determinar o estabelecimento, eliminação ou persistência da infecção

Vias de transmissão

Vias de transmissão Conjunctiva

ENTRADA E DISSEMINAÇÃO VIRAL

Disseminação Viral - Entrada Portas de Entrada = Mucosa do sistema respiratório, digestório, urinário, conjuntiva/córnea Pele Sangue: agulhas, picadas, transfusão, DI, mordeduras animais sexual A via respiratória é a mais comum. From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Entrada via trato respiratório Área, superfície, do pulmão humano = 140 m 2 (8.500 L/dia) Mecanismos de defesa: Epitélio mucociliar, (células ciliadas, células que secretam muco, linfócitos, macrófagos) Secreção de IgA A transmissão respiratória ocorre por: Aerosóis - vírus influenza Contato direto rinovírus e RSV A infecção pode ser localizada rinovírus sistêmica vírus influenza

Goblet cells - liberação de muco - este pode ser digerido pela neuraminidase do vírus Influenza. Adenovírus se multiplicam em células da camada basal e rompem as ligações intercelulares para passar para o lúmen. From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Disseminação Viral - Entrada Células epiteliais e receptores virais Muitos receptores virais são moléculas de adesão: ICAM - 1 para Rhinovírus CAR- Coxsackie,Adenovirus- Receptor - componente das tight junctions Durante a infecção por adenovírus, um excesso de proteínas virais é liberado (fibras). Estas proteínas interagem com o receptor CAR e rompem as junções intercelulares, permitindo a liberação dos novos vírus e disseminação pelo epitélio. From Spear: Dev Cell 3:462-464 (2002) From Walters et al Cell 110:789-799 (2002)

Entrada via trato alimentar Virus que penetram e se multiplicam no trato alimentar precisam ser resistentes a variações de ph, ação de enzimas digestivas e a condições ambientais extremas. O epitelio intestinal é recoberto por células polarizadas, colunares, com microvilosidades. Parece uma excelente barreira, no entanto os rotavírus, adenovírus e poliovírus se multiplicam muito bem neste epitélio. Vírus entéricos Infecções localizadas: Rotavírus - diarréias Norovírus- diarréias Coronavírus- diarréias Infecções sistêmicas Enterovírus - pólio e hepatite A Reovírus - infecções respiratórias e entéricas Adenovírus - infecções respiratórios, entéricas, renais

A infecção pode ser localizada ou sistêmica. Disseminação viral Sítio primário de replicação - junto à porta de entrada Passagem para o sistema linfático, amplificação. Passagem para o sangue - viremia Sítio secundário de multiplicação - órgãos alvo ou sistêmica, vários órgãos envolvidos From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Disseminação viral hematogênica Após entrada na corrente sangüínea os vírus se disseminam por via hematogênica. Presença de vírus no sangue = viremia Vírus livres no soro ou dentro de linfócitos. Os vírus passam do epitélio para o sangue via sistema linfático. Viremia: Ativa - produzida pela replicação do vírus Passiva - causada pela injeção de vírus direto na corrente sangüínea.

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL Infecção não é sinônimo de doença.

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL Aguda Infecção de hospedeiro suscetível Infecção Crônica (persistente) A infecção continua por longos períodos. Replicação contínua Latência

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL INFECÇÃO LATENTE Latência representa um estado transcricional e traducional único do vírus. O ciclo produtivo não funciona mas pode ser ativado a qualquer momento.

INFECÇÃO LATENTE HSV Latência Reativação

INFECÇÃO LATENTE 800nm/s = 280 m/h Diâmetro médio cél. = 40 m 1 hora 7 células

INFECÇÃO LATENTE - EBV

INFECÇÃO LATENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Hepatite B (aguda) INFECÇÃO AGUDA

INFECÇÃO CRÔNICA Hepatite B (crônica) 15-20% cronificam

Hepatite C (aguda) INFECÇÃO AGUDA

INFECÇÃO CRÔNICA Hepatite C (crônica) 70-85% desenvolvem infecção persistente, destes 20-25% desenvolvem cirrose

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL INFECÇÃO PROGRESSIVA

INFECÇÃO PROGRESSIVA Set point

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL INFECÇÃO PERSISTENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL INFECÇÃO PERSISTENTE zur Hausen Nature Reviews Cancer 2, 342-350 (2002)

INFECÇÃO PERSISTENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL Resposta do hospedeiro: Infecção aguda vs. crônica Virulência Tropismo

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL Resposta do hospedeiro: Infecção aguda Infecção crônica Resposta inata Resposta adaptativa Mecanismos de Evasão

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL É a capacidade relativa de um vírus causar doença. VIRULÊNCIA Existem diferentes tipos: Morte rápida Falência de orgãos Indução de tumores Em geral, está associada à capacidade replicativa do vírus. No entanto, fatores como tropismo e a resposta do hospedeiro são importantes.

VIRULÊNCIA Estirpes virulentas causam doença gripe espanhola Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são capazes de infectar organismos - vacinas A virulência depende: do vírus (alguns variantes são mais virulentos que outros) da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro da via de inoculação da suscetibilidade do hospedeiro

Rotavírus VIRULÊNCIA Família : Reoviridae Vírus não envelopado de 60-80 nm Genoma de RNA (ds) segmentado Sete tipos: A-G O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças. A proteína viral não estrutural NSP4, tem ação semelhante às enterotoxinas. Desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que causa elevação do potencial de Ca 2+ que aumenta a secreção de Cálcio = diarréia

VIRULÊNCIA Rotavírus Numa segunda etapa: lise das células em escova, do epitelio intestinal, isto é, as células produtoras de lactase. Consequente, acúmulo de lactose no lúmem que é compensado pela liberação de água = diarréia osmótica

Vírus influenza Família : Orthomyxoviridae Vírus envelopado de 100 nm Genoma de RNA (-) segmentado Três tipos: A, B, C - 8 segmentos em influenza A e B - 7 segmentos em influenza C VIRULÊNCIA M2 Genoma Envelope Tipo A: Eqüinos, suínos, aves e humanos HA (H) Hemaglutinina NA (N) Neuraminidase

VIRULÊNCIA Caracterísiticas da Infecção Epidemias epidemias de influenza A e B acontecem por mudanças menores nos antígenos virais HA e NA. Pandemias As pandemias de influenza A se dão quando um vírus com um novo tipo de hemaglutinina surge como resultado de mudança de antígenos (antigenic shift). Como resultado, a população não possui imunidade contra a nova cepa viral.

VIRULÊNCIA Causas das epidemias HA (H) Hemaglutinina Vírus se liga ao receptor na célula alvo na mucosa respiratória (ác. siálico) Reconhecidos por anticorpos do hospedeiro Alta variabilidade Antigenic drift

Antigenic drift VIRULÊNCIA

VIRULÊNCIA Causas das Pandemias Pandemias As pandemias de influenza A são desencadeadas quando surge um novo vírus com um tipo de hemaglutinina distinta. Esta mudança resulta em antígenos de superfície diferentes (antigenic shift). Desta forma, a população não apresentará imunidade contra a nova cepa viral. Antigenic shift

VIRULÊNCIA Antigenic shift

VIRULÊNCIA Antigenic shift...entre diferentes espécies Aves Humanos Porcos Causas das Pandemias Cepa patogênica de aves ou porcos Cepa humana Triptase Clara e digestão de HA Importância Zoonótica Nova cepa humana patogênica

VIRULÊNCIA Antigenic shift...entre diferentes espécies Neumann G et al., 2009

Como isso pode acontecer?

McCullers, 2014

Maior produção de genomas virais defectivos Estimula mais resposta imune inata Doença mais branda Menor produção de genomas virais defectivos Estimula menos resposta imune inata Doença mais grave Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

Papilomavírus humano VIRULÊNCIA ~ 200 Tipos ~ 40 INFECTAM MUCOSA ANOGENITAL BAIXO RISCO (HPV 6, 11, 42, 43, 44) ALTO RISCO (HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66) LESÕES DE BAIXO GRAU E VERRUGAS GENITAIS LESÕES DE ALTO GRAU CARCINOMA INVASIVO

TROPISMO Epidermodisplasia verruciforme ~ 200 Tipos de HPV Tipos não genitais Tipos Genitais

TROPISMO Epidermodisplasia verruciforme ~ 200 Tipos de HPV HPV3, 4, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 36-38, 47 e 50

TROPISMO Dede Koswara Homem árvore

TROPISMO Tipos não genitais ~ 200 Tipos de HPV HPV1, 2, 3, 4, 10, 28, 41

TROPISMO Tipos genitais ~ 200 Tipos de HPV HPV 16, 18, 31 e 45 responsáveis por 65% câncer genital

TROPISMO Rota de infecção dos vírus respiratórios gotículas de saliva ou secreção nasal + vírus Fossas nasais Cavidade bucal Faringe Laringe Traquéia Superfícies contaminadas Pleura Brônquios Pulmões Lobo superior Alvéolos Bronquíolos Lobo médio Lobo inferior

Poliovírus TROPISMO Resistentes ao ácido.

DOSE OU CARGA VIRAL 5,62 31,6

DOSE OU CARGA VIRAL Alguns vírus - 1 ou 2 vírions HIV - 65.000 vírions

VIA DE INOCULAÇÃO

VIA DE INOCULAÇÃO Dengue HPV HIV Zika Rotavírus Norovírus

Susceptibilidade do hospedeiro Imunocompetente Imunocomprometido

Susceptibilidade do hospedeiro

OBRIGADO