Patogenia e resposta imune nas infecções virais. Prof. Claudia Vitral

Transcrição

1 Patogenia e resposta imune nas infecções virais Prof. Claudia Vitral

2 Como os vírus causam doença?

3 Infecção X Doença vírus hospedeiro VIRULÊNCIA RESISTÊNCIA

4 CÉLULAS: Locais de multiplicação viral e por isso os locais de origem dos eventos ligados a infecção viral Possibilidades a partir de uma infecção viral Maioria das infecções virais não causa dano às celulas e são assintomáticas

5 Patogenia das viroses Para causar doença o vírus deve: 1. Invadir o hospedeiro 2. Estabelecer um primeiro contato, pela replicação em células suscetíveis no local da inoculação 3. Superar as defesas locais (resposta inata), p.ex. linfócitos, macrófagos, interferon 4. Disseminar-se a partir do sítio de inoculação para o tecido alvo, onde a replicação pode levar a doença 5. Respostas do hospedeiro (limitam ou contribuem para a doença) 6. Sair do hospedeiro em quantidade suficiente para infectar outros hospedeiros suscetíveis (contágio) 7. Resolução ou infecção persistente

6 Invadindo o hospedeiro: Portas de entrada das infecções virais

7 Estabelecendo um primeiro contato: Replicação primária na porta de entrada (amplificação do agente infeccioso) 1. Adsorção 6. Liberação 2. Passsagem pela MC 5. Montagem e Maturação 3. Desnudamento 4. Expressão do ácido nucleico

8 Pré-requisitos celulares da infecção viral Suscetibilidade: presença de receptores celulares apropriados Permissividade: aspectos relacionados ao metabolismo celular

9 Receptores celulares para os vírus Vírus Receptor Adenovírus Coronavírus humano Influenza A e B Parainfluenza Sarampo Parvovírus B19 HIV Raiva Integrinas Aminopeptidase N Ácido siálico Ácido siálico CD-46 Ag P CD-4 Receptor de acetilcolina

10 Tipos de infecções virais em nível celular (citopatogênese) As interações entre os vírus e as células nas quais eles se replicam são decisivas em determinar o sucesso ou não da infecção, o tipo de infecção que se estabelece e o resultado disso para o hospedeiro Possíveis interações que os vírus podem estabelecer com as células: Tipos de infecção: Abortiva: infecção viral não se estabelece Citolítica: acarreta a morte celular Persistente: infecção sem morte celular

11 Infecções líticas Mecanismos de dano celular: parada da síntese proteica celular parada na síntese de ácido nucleico celular efeitos citopáticos de proteínas virais Arredondamento celular (adenovírus) Picnose nuclear (poliovirus) Corpúsculos de inclusão (vírus da raiva)

12 Infecções persistentes Crônica: replicação viral continuada sem dano a célula (p.ex HBV) Latente: genoma viral se mantém na célula mas não é expresso (p.ex. Herpesvírus) Transformante (vírus oncogênicos): infecção viral promove o crescimento celular descontrolado provocando imortalização da célula (p.ex. HTLV-1, HPV, HBV, HCV, HHV-8, EBV).

13 Disseminando a partir do sítio de inoculação: rumo ao órgão alvo Infecção do hospedeiro Replicação primária na porta de entrada Infecção viral sistêmica Infecção viral localizada

14 Infecções localizadas Vírus infectam as células na porta de entrada onde a infecção permanece restrita Não ocorre viremia Gripe Verruga Gastroenterite

15 Infecções sistêmicas Replicação na porta de entrada é seguida de disseminação pelo organismo: sangue nervos Hepatite Cachumba Herpes

16 Infecções localizadas X sistêmicas

17 Por que algumas infecções virais ficam localizadas na porta de entrada e outras não?

18 Disseminação pelo sangue Trajeto percorrido após penetração pela pele/mucosa até chegar na corrente sanguínea Liberação apical: infecção localizada Liberação basolateral: infecção sistêmica Flores, E.F. Virologia Veterinária, 2007 Após liberadas no líquido extracelular, PVs são drenadas para os linfonodos pelo sistema linfático de onde ganham a circulação sanguínea

19 Transporte no sangue (viremia): vírus livre ou associado à célula

20 herpesvírus Disseminação neural vírus da raiva O transporte neural permite a propagação do vírus ao órgão alvo sem exposição ao sistema imunológico Infecção do sistema nervoso central: A partir de nervos A partir do sangue (barreira hematoencefálica como grande obstáculo): infecção de células endoteliais ou transporte no interior de células sanguíneas

21 Fases da infecção viral Período de incubação: período inicial da infecção, antes que os sintomas sejam detectados.

22 Fase de Manifestação de Sintomas Período prodômico: período em que o paciente apresenta sintomas inespecíficos

23 Fase de Manifestação de Sintomas Fase aguda: período em que o paciente apresenta sintomas específicos relacionados ao órgão acometido pela infecção.

24 Fase de remissão da doença Fase convalescente: período em que os sintomas regridem e paciente encaminha para a cura da infecção

25 Tipos de infecções virais em nível do hospedeiro

26 Principais padrões de infecção viral Aguda Infecções auto-limitadas Resposta imune capaz de erradicar o agente Persistente O vírus se mantem no organismo Incapacidade do sistema imune de erradicar a infecção

27 Aguda Latente Crônica Crônica (doença tardia) "O azul representa a presença do vírus; o verde indica o episódio de doença

28 Defesa do hospedeiro: como o organismo se defende das infecções Sistema imune inato Tenta limitar e controlar a replicação viral local e a disseminação do vírus. Ação rápida e inespecífica Sistema imune adaptativo Produção de anticorpos, imunidade celular Ação lenta, específica, gera memória imunológica

29 Resposta imune inata: primeira linha de defesa (pele e mucosas) Barreiras físicas e químicas: Pele Muco, epitélio ciliado, lágrimas, ácido gástrico e bile do trato gastrointestinal,

30 Segunda linha de defesa: mecanismos de defesa inespecíficos Mecanismo de fagocitose: fagócitos profissionais (neutrófilos, macrófagos) Células apresentadoras de antígenos (macrófagos*, células dendríticas) Citocinas Células NK Resposta febril Interferon tipo 1 (IFN-I)* Resposta imune inata A resposta imune inata evita que a maioria das infecções virais resulte em doença

31 O sistema fagocítico mononuclear. Estão particularmente concentrados nos pulmões (macrófagos alveolares), fígado (cels de kupffer), linfonodos e baço, onde estão estrategicamente localizados para filtrar e eliminar materal estranho carreado pelo sangue e/ou linfa

32 Flores, E.F. Virologia Veterinária, 2007

33 Interferons (IFN) Características: alfa ( ) beta ( ) gama ( ) Estrutura Proteína Glicoproteína Glicoproteína Produzido por Células infectadas Células infectadas Linfócitos T Células NK Agente indutor Vírus RNA fita dupla Vírus RNA fita dupla Vírus e outros antigenos Principal função Estabelecer o estado antiviral Modular o sistema imune Imunidade inata Imunidade adquirida

34 Mecanismo de ação dos Interferons e Célula: receptores de reconhecimento de patógenos (ex: toll-like) Ativação cascata JAK- STAT Reconhecimento do patógeno: componentes chamados de padrões moleculares associados ao patógeno - PAMPs (p.ex. RNA fita dupla)

35 Como atuam os IFNs alfa e beta? (Interferon) IFN IFN receptor Cascata JAK-STAT 2 5 Oligo A sintetase Proteína quinase 2 5 Oligo A Sintetase ativada Ativação Proteína quinase ativada RNase ativada Degradação mrna Parada síntese proteica Parada replicação viral Fosforilação eif-2α Inibição da formação do complexo de iniciação da síntese proteica

36 Resposta imune Ag-específica (humoral e celular)

37 INDEPENDENTE da porta de entrada utilizada pelo vírus... ele será CAPTURADO por uma célula apresentadora de antígeno...

38 Quem são e o que fazem as células dendríticas (DC)? Células mononucleares que estão nos tecidos periféricos (pele, TGI e Trato respiratorio) onde capturam, fagocitam antigenos e dirigem-se a órgãos linfoides secundários (linfonodos, placas de Peyer, tonsilas, baço) onde apresentam para linfócitos B e T.

39 Linfócitos T auxiliares Papel central no estímulo da resposta imune humoral e celular em infecções virais

40 Reconhecimento do antígeno pelo linfócito T helper Linfócitos T helper reconhecem antígenos apresentados em associação com MHC-II pelas APCs, o que resulta na sua ATIVAÇÃO infócito Th APC

41 Proliferação de Linfócitos Th Th1 IFN gama IL-2 Resposta imune celular Ativação de CD8 e macrófagos Tho Th2 IL-4 Resposta imune humoral IL-5 Ativação e diferenciação de cels B em plasmócitos

42 Como a ativação da resposta imune humoral e celular leva a eliminação da infecção viral?

43 Partículas virais livres precisam ser NEUTRALIZADAS

44 Neutralização viral: ligação de anticorpos específicos a proteínas de superfície No interior dos vasos sanguíneos os vírus são neutralizados pelos anticorpos circulantes

45 Células infectadas por vírus precisam ser DESTRUÍDAS

46 Mecanismos de destruição de células infectadas por vírus Ação de linfócitos T citotóxicos Citotoxidade celular mediada por anticorpo (ADCC): ação de macrófagos e células NK

47 Reconhecimento da célula infectada pelo linfócito T citotóxico Destruição da célula infectada Linfócitos T citotóxicos reconhecem as proteínas virais apresentadas na superfície de células infectadas por vírus em associação com MHC-I, o que resulta na sua ATIVAÇÂO e na destruição da célula infectada

48 Citotoxidade celular mediada por anticorpo (ADCC) NK

49 Memória imunológica Durante a diferenciação e expansão das células T e B ativadas, uma determinada população se transforma em células de memória de vida longa Serão ativadas e rapidamente proliferadas em caso de um novo estímulo pelo mesmo agente

50 E como os vírus conseguem escapar da ação do sistema imune?

51 Alterando suas proteínas de superfície por mutações e rearranjos genéticos (HIV, HCV, influenza, rinovírus) Interferindo na expressão de ptns virais, p.ex. MHC I, MHC II (herpesvírus, HBV) Se escondendo do sistema imune: latência ou infectando locais imunologicamente privilegiados, como o cérebro (herpesvírus) Integrando seu genoma ao genoma da célula (HPV) Infectando células do sistema imune (HIV)

52 Patogenia e resposta imune nas infecções virais. Importante saber que: A maioria das infecções virais não causam danos às células e são assintomáticas No corpo, a infecção viral progride por meio de etapas definidas a partir da invasão do hospedeiro por uma das superfícies epiteliais Em nível celular, as infecções virais podem ser do tipo: abortiva, citolítica ou persistente. A suscetibilidade e a permissividade são importantes pré-requisitos da infecção celular. O período de incubação e o mecanismo de recuperação são importantes fatores diferenciais das infecções virais localizadas e disseminadas

53 Patogenia e resposta imune nas infecções virais Importante saber que: Em nível do hospedeiro, as infecções virais podem ser do tipo aguda ou persistente (latente, crônica ou crônica com doença tardia) A resposta imune inata evita que a maioria das infecções virais resulte em doença. A indução de um estado antiviral pelos interferons alfa e beta representa um importante mecanismo inespecífico de defesa em uma infecção viral A eliminação da infecção viral pela resposta imune humoral e celular envolve a neutralização de PVs livres e a eliminação de células infectadas por vírus Diferentes mecanismos foram desenvolvidos pelos vírus para escapar da ação do sistema imune.